专利名称：可植入的治疗装置的制作方法
可植入的治疗装置与相关申请的交叉参考该PCT专利申请要求于2010年8月5日提出的、标题为“可植入的治疗装置”的美国专利申请系列号61/371，169 ;于2010年8月5日提出的、标题为“可张开和可收缩的治疗递送器械和方法”的美国专利申请系列号61/371，136;于2010年8月5日提出的、标题为“用于药物递送的注入器设备和方法”的美国专利申请系列号61/371，154 ;于2010年10月26提出的、标题为“可植入的治疗装置”的美国专利申请系列号61/406，934 ;和于2010年10月27日提出的、标题为“可植入的治疗装置”的美国专利申请系列号61/407，361的优先权；这些美国专利申请系列号的全部公开通过参考并入本文。
背景技术：
本发明涉及治疗剂向眼后段的递送。虽然特别涉及到包含抗体或抗体片段的大分子向眼后段的递送，但是本发明的实施方案可以用于将许多种治疗剂向身体的许多种组织递送。例如，本发明的实施方案可以用于将治疗剂向下列一种或更多种组织递送:血管内、关节内、鞘内、心包、管腔内和肠。眼睛是视觉的关键。眼睛具有在视网膜上形成图像的角膜和晶状体。在视网膜上形成的图像由视网膜上的视杆和视锥检测。由视网膜检测到的光通过视神经传递到脑枕叶皮质，使得个体可以看到在视网膜上形成的图像。视敏度与视网膜视杆和视锥密度有关。视网膜包括一个具有高密度视锥的斑，使得可以以高视敏度感知彩色图像。不幸的是，疾病 会影响视觉。在一些情况中，影响视觉的疾病会引起视网膜损伤，在至少一些情况中甚至引起失明。影响视觉的一个疾病实例是年龄相关黄斑变性(下文称作AMD)。虽然已知治疗药物会使视网膜退化降到最低，但是在至少一些情况中，这些药物的递送不理想。在一些情况中，通过巩膜将药物注射到眼睛内。用于治疗AMD的一类有希望的药物是血管内皮生长因子VEGF抑制剂。不幸的是，在至少一些情况中，药物注射会使患者疼痛，涉及到至少一些感染和出血和视网膜脱落的危险，并且对医生和患者而言是耗时的。因此，在至少一些情况中，药物会比理想情况中较少频率递送，使得在至少一些情况中至少一些患者接受的药物比理想情况少。与本发明的实施方案有关的工作还表明，用针头注射药物导致药物的推注递送，这在至少一些情况中不理想。例如，将药物进行推注射，患者玻璃体液内药物浓度会数次达到必需治疗量高峰，然后在下一次注射之前降低至低于治疗量。虽然已经推荐了一些植入装置，但是许多已知装置在至少某些情况中在至少一些方面具有缺陷。至少一些已知的植入装置没能在延长的阶段内提供治疗药物的持续释放。例如，至少一些已知的植入装置会依赖于聚合物膜或者聚合物基质来控制药物释放速度，并且在至少一些情况中，许多已知的膜和基质与至少一些治疗剂，例如离子药物和大分子量蛋白质药物不相容。至少一些已知的半渗透性聚合物膜的渗透性比理想用于大分子量蛋白质例如抗体或抗体片段持续释放的渗透性差。同样，与本发明的实施方案有关的工做还表明，至少一些已知的半渗透性膜具有大分子渗透性，这会随着时间而变，并且至少一些已知的半渗透性膜多少有点易碎，使得在一些情况中在延长阶段内的药物释放比理想中要差。虽然已经建议将毛细管用于药物释放，但是与本发明的实施方案有关的工组表明，流经毛细管在至少一些情况中会比理想中差，例如可能是因为气泡的形成和部分堵塞。当为治疗眼病而递送足够量的药物时，至少一些已知的可植入装置在至少一些情况中在患者中引起副作用。例如，至少一些商业上可得到的小分子药物递送装置会在至少一些情况中在患者中引起副作用，例如白内障，眼压升高，眩晕或者视觉模糊。虽然皮质类固醇和它们的类似物可用植入装置递送以治疗炎症，但是药物递送特性比理想中差，使得在至少一些情况中患者会发生白内障。虽然至少一些建议的植入装置允许向装置内注射，一个潜在的问题就是向植入装置内注射会在至少一些情况中引起至少一些患者感染危险。同样，在至少一些情况中，植入装置的药物释放速度可随时间而变，使得在至少一些情况中在注射后药物的释放速度会比理想中差。为了降低患者感染的危险，至少一些建议的植入装置不会被植入。例如，至少一些建议的依赖于孔和毛细管的装置允许微生物例如细菌通过毛细管和/或孔，使得在至少一些情况中会传播感染。同样，与本发明的实施方案有关的工作表明，至少一些建议的植入装置不能提供抗患者免疫系统例如巨噬细胞和抗体的足够保护，因此在至少一些情况中限制了治疗效果。在至少一些情况中，至少一些先前的注射装置不能很好地适合将预期量的治疗剂注射到已植入到眼内的治疗装置内。例如，在至少一些情况中，注入器与已植入到眼内的治疗装置的相配不理想。同样，治疗装置会抵抗流动，使得难以注射并且比预想的要费时，或者向治疗装置内流动在至少一些情况中多少是规则的。注入器会脱离治疗装置，使得在至少一些情况中所递送治疗剂的量比理想的少。在至少一些情况中，注射的治疗剂可与先前装在治疗装置内的溶液混合，使得在至少一些情况中当完成注射时留在装置内的治疗剂的量比理想中的差。鉴于上述情况，将希望提供克服已知治疗法的至少一些上述缺陷的，改进的治疗装置和方法，例如在植入后 在延长的时间内保持改进的药物释放。
发明内容
本发明的实施方案提供将制剂治疗剂注射入身体内的方法和设备，例如将治疗剂注射入已植入的治疗装置内，使得治疗剂在可以至少约I个月的延长时间内，以治疗量从治疗装置递送。注入器设备可以精确地注射预期量的治疗剂到治疗装置内，使得装置的腔储器内治疗剂的量和释放进入眼睛内的量相当于基本上靶向的量。注入器设备可包括当注入器设备与治疗装置连接时给出指示的连接指示器，并且注入器设备延伸至足够深度到装置内用于一次或更多次注射治疗剂或者治疗剂与治疗装置内物质互换。治疗装置的储器室可以植入到眼睛内，使得储器室可位于巩膜下，位于结膜与巩膜之间，或者位于玻璃体液内巩膜下，或者它们的组合。在许多实施方案中，治疗装置被构造成提供连续释放治疗量的至少一种治疗剂达到至少3个月，例如6个月的延长时间，使得相当大地降低了向治疗装置内注射的频率和感染危险。在另外的实施方案中，治疗装置被构造成提供连续释放治疗量的至少一种治疗剂达到至少12个月或者至少2年或者至少3年的延长时间。治疗装置可以在很多方面被构造成释放治疗剂达到延长的时间并且可包括至少一个开口、长形结构、大小适合释放治疗剂达到延长时间的多孔结构或者多孔表面。例如，治疗装置可包括多孔结构以通过多孔结构释放治疗剂达延长阶段。多孔结构可包括具有许多通道的烧结材料，例如互连通道，许多彼此附着的颗粒在周围伸展。多孔结构包括包含与储器连接的第一多孔的第一侧面和包含与玻璃体液连接的第二多孔的第二侧面。在第一侧面的第一多孔的每一个与第二侧面的第二多孔的每一个之间延伸有互联通道，以致于保持治疗剂通过多孔结构释放，例如当至少一些孔被封闭时。多孔结构可以是刚性的并且在组织或者细胞覆盖至少部分孔时维持治疗剂经互联通道释放，例如当多孔结构被长期植入和药物储器再充时。治疗装置可包括被构造成与巩膜连接并定位容器用于将治疗剂递送至眼睛玻璃体液内的保留结构，使得当装置植入后结膜会延伸覆盖在保留结构上以抑制患者感染的危险并且以降低的干扰危险使用装置。例如，保留结构可包括向外延伸的凸缘用于放置在结膜和巩膜之间，并且窄部与巩膜切口相吻合。与切开相吻合的窄部包括在大小上与切开相吻合的长形横截面外形。大小与切开吻合的长形横截面外形可改善所植入装置与巩膜切口的吻合，并且会沿着切口将植入物紧靠巩膜密封。窄部的长形横截面外形在大小上做成在多方面与切口吻合。例如，长形横截面可包括比第二维度更长的第一维度并且可以包括一种或者更多种的诸多形状，例如膨胀缝，膨胀槽，透镜状的，卵形的，卵圆形的，或椭圆形的。膨胀缝形状和膨胀槽形状相当于假定的切开和膨胀的巩膜组织形状。透镜状的形状相当于双凸透镜形状。窄部的长形横截面包括沿着第一轴的第一曲线和沿着与第一曲线不同的第二轴的第二曲线。在许多实施方案中，治疗装置的储器是可冲洗的和/或可重新灌注的。这提供额外的好处，即医生可以通过将治疗剂从治疗装置储器冲洗出而从患者中移除治疗剂，而不是等待治疗剂从患者内消除。这种移除在患者具有不良药物反应的情况下具有益处或者受益于被称作休药器的治疗间歇。储器的容积和多孔结构的释放速度可以调节以容纳商业的得到的体积的制剂，使得治疗剂可以释放达延长时间。例如，商业的得到的体积的治疗剂可以相当于治疗持续期间，例 如I个月的推注射，并且储器容积和释放速度被调节成容纳从I个月至两个月或者更多个月的延长治疗期间注射体积至少约2倍制剂体积。在第一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。至少约3.5mg兰尼单抗注射入已经植入到眼睛内的治疗装置中，并且剂量可以在从约3.5至约5.5mg范围内，例如约4.5mg。治疗装置具有在大小上储存不多于约1.5mg兰尼单抗，例如不多于约2.5mg的腔容积，使得至少约2mg兰尼单抗从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中，如同推注射。在许多个实施方案中，至少约4mg兰尼单抗注射进入到已植入眼睛内的治疗装置中，使得至少约2mg兰尼单抗从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中，如同第二次推注射。在另一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。第一数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。第二数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。当第二数量注射时，基于治疗装置内包含的治疗剂数量的一部分，第二数量少于第一数量。
在许多实施方案中，基于第二数量与部分的混合比率，第二数量少于第一数量。在许多实施方案中，第二次数量在第一次数量注射后至少约一个月后注射。在另一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。第一数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置内。第一数量相当于大于治疗装置腔容积的第一注射体积，使得第一数量的第一部分经过腔进入玻璃体液内，作为第一推注射，并且包含的第二部分留在腔内并在延长时间内释放。第二数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置内，并且第二数量相当于大于治疗装置腔容积的第二注射体积，使得第二数量的第一部分内经过腔进入玻璃体液内作为第二推注射并且包含的第二部分留在腔内并在延长时间内释放。第二数量可以少于第一数量，使得第二推注射的治疗剂不多于第一推注射。在另一方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛的方法。一定量治疗剂注射入治疗装置的储器内。储器具有与多孔结构连接的基本上固定的容积。数量可大于基本上固定的容积，使得数量的第一部分作为推注射释放进入眼睛的玻璃体液中，并且数量的第二部分留在储器中。第二部分可以以低于第一部分的数量从多孔结构释放出，使得推注射相当于眼睛内治疗剂浓度最大化。在许多个实施方 案中，最大浓度包括至多是一定量推注射的峰浓度。在另一个方面中，实施方案提供治疗具有玻璃体液的眼睛和确定安全的治疗剂推注射剂量的方法。第一数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。第二数量的治疗剂注射入已植入到眼睛内的治疗装置中。当注射第二数量时第一数量治疗剂的一部分包含在治疗装置中，使得第二推注从治疗装置释放到玻璃体液中，第二推注包含大于所确定的安全推注数量的第二数量治疗剂。在许多实施方案中，第二数量包括与治疗剂接触逐渐增加。在许多实施方案中，还包括注射高于第二数量的额外推注数量以确定安全的推注数量。在许多实施方案中，还包括基于对第二数量治疗剂的负反应从治疗装置移除治疗齐U，其中治疗剂换成基本上缺乏治疗剂的溶液。在另一个方面中，实施方案提供用具有所确定安全数量的治疗剂治疗眼睛的设备。注入器具有包含一定量治疗剂的一定体积的液体。治疗装置具有大小比注入器容积更小的腔容积以释放一推注剂量的治疗剂。在另一个方面中，实施方案提供包含治疗剂的制剂的持续药物递送，其中治疗剂包含于如上所述装置的储器中，并且治疗剂当植入时在储器内具有半寿期。储器内的半寿期基本上大于直接注射到眼睛玻璃体内时至少一种治疗剂的相应半寿期。在许多实施方案中，通过选择储器容积和具有适宜速率释放指数的多孔结构构建装以实现预期的有效半寿期。在许多实施方案中，多孔结构的速率释放指数从约0.001至约5，例如从约0.002至约5，并且可以从约0.01至约5。在许多实施方案中，第一治疗剂是VEGF-抑制剂并且第二治疗剂是炎症反应抑制剂。在另一个方面中，实施方案提供制剂的持续药物递送以治疗患者人群。制剂包含治疗剂，并且治疗剂在眼睛内的半寿期相当于注射到已植入眼睛内的装置中的治疗剂半寿期。在另一个方面中，实施方案提供治疗眼睛的方法。一定数量的治疗剂注射到治疗装置内，并且数量范围从约0.0lmg至约50mg,并且范围可以从约0.1mg至约30mg。在另一个方面中，实施方案提供治疗眼睛的设备。设备包含相当于一定量治疗剂的一定量制剂，其中数量范围从约0.0lmg至约50mg，并且范围从约0.1至约30mg。治疗装置具有储器室并且多孔结构调节至容纳相当于一定数量治疗剂的一定数量制剂。在许多实施方案中，数量在从约0.1mg至约30mg范围内。在另一个方面中，实施方案提供用治疗剂治疗眼睛的设备。设备包括注入器，所述注入器具有一定容积的包含一定量治疗剂的流体。治疗装置包括储器室，并且储器室具有大小上容纳一定量治疗剂的容积。一定数量的治疗剂置于储器室内。在许多实施方案中，流体包含从约40mg/mL至约200mg/mL范围内，例如从约40mg/ml至约100mg/mL范围内的一定浓度的兰尼单抗。在许多实施方案中，注入器构造成放置基本上非推注的数量。在许多实施方案中，注入器构造成放置具有至少约80%交换效率的数量。在许多实施方案中，注入器包括注入治疗剂的注射室和接受腔流体的排出口，治疗装置包括储器室以释放治 疗剂。排出口对流动的阻力基本上低于治疗装置的多孔结构对流动的阻力，以致于阻止推注的治疗剂经过多孔结构。在另一个方面中，实施方案提供用治疗剂治疗眼睛的设备。包含一定量治疗剂的一定容积的流体注射到包含储器室的治疗装置中。储器室具有大小上容纳一定数量治疗剂的容积，并且一定数量的治疗剂置于储器室中。在许多实施方案中，注入器构造成放置具有至少约80%交换效率的数量。在许多实施方案中，一定数量置于储器室中，基本上没有推注的包含治疗剂的流体经过多孔结构。在另一个方面中，实施方案提供具有基本上固定容积的可扩大和可收缩的治疗装置。治疗装置包括用于放置的第一窄形构造，和用于在置入眼睛内时递送储器内药物的第二扩大的宽形构造。具有一个或更多个支持结构的扩大的装置可以收缩，例如压缩或者伸长以降低横截面大小，使得装置可与切口吻合。例如，治疗装置可包括与支持结构连接的柔韧性的屏障材料，使得屏障材料和支持物可以从第一窄形构造延伸至第二扩大的外形构造，并且基本上收缩至第一窄形构造以移除。支持物可提供基本上恒定的扩大构造内的储器容积，使得装置可以与多孔结构和可扩大的储器协调容纳一定体积的治疗剂制剂并且能释放延长时间的治疗数量。治疗装置可包括绕容器周围的延伸的多孔屏障，其中通道的大小设计成来自容器的治疗剂能通过并且抑制至少一个细菌细胞迁移出容器或者抑制巨噬细胞或其他免疫细胞进入容器。为了移除具有与支持物连接的柔韧性屏障的治疗装置，支持物可以至少部分地收缩以致于移除，例如沿着治疗装置的轴伸长，使得支持物的横截面大小缩小以致于经过切口移除。在许多实施方案中，治疗装置的近端被连接以致于移除设备，并且长性结构与治疗装置远端部连接并且沿着一直延长使得远端部极度远，并且支持物的横截面大小降低以致于经过切口移除。长形结构包括一个或更多个针、轴、芯或线，并且远端部包括与支持物，例如多孔结构或者支持物的一部分连接的限位件，使得支持物沿着轴伸长以致于在长形结构向远端推送时移除。
在许多实施方案中，移除设备包括长形结构和与保留结构连接的口部并且其中长形结构包括一个或者更多个针、轴、芯或线。在许多实施方案中，多孔结构包括附着在支持物远端的刚性多孔结构以致于在延长的时间内将治疗剂释放进入眼睛玻璃体液内。柔韧性的支持物和柔韧性的屏障可具有足够的柔韧性以致于当长形结构接触刚性多孔结构时使长度从第二长度增加至第一长度。在许多实施方案中，支持物包括数个柔韧性的撑杆，撑杆同轴延伸从保留结构延伸到环形凸缘，环形凸缘大小与装置远端支持物多孔结构一致，并且其中当装置包括第二扩大形状的构造时柔韧性的撑杆空间上分隔开，以限定腔具有基本上恒定的容积。
图1显示适宜植入本发明实施方案的治疗装置的眼睛；图1A-1显示至少部分地植入到如图1中眼睛的巩膜内的治疗装置；图1A-1-1和1A-1-2显示根据本发明的实施方案植入到结膜下并延伸穿过巩膜的治疗装置，以致于释放治疗剂进入眼睛玻璃体液内从而治疗视网膜；图1A-2显示根据本发明的实施方案构造用于放置在图1A-1和1A_1_1的眼睛内的治疗装置结构；图1A-2-1显示装到插入套管内的治疗装置，其中装置包括长窄形用于插入到巩膜内，并且其中装置被构造成延伸至第二长形宽部用于至少部分地保留在巩膜内；图1A-2-2显示包括适宜装到套管内的储器的治疗装置；图1B显示根据本发明的实施方案构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置；图1C显示根据本发明的实施方案构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置；图1C-A显示根据本发明的实施方案的至少一个出口 ；图1C-1显示根据本发明的实施方案用于移除结合材料的方法；图1C-2显示使用其上结合TA的第二插入物将治疗剂插入；图1C-3显示充有商业可得到的治疗剂制剂的注射器，用于注射到根据实施方案的治疗装置中；图1D显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括多个腔和连接腔的通道，以致于使治疗剂的释放线性化；图1E显示显示构造成用 于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置底部的针刺限位件；图1E-1显示构造成用于置入到图1A-1和1A_1_1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置底部的针刺限位件并且装置的形状促进治疗装置腔内的治疗剂移动；图1E-2显示构造成用于置入到图1A-1和1A_1_1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置中间的针刺限位件；图1E-3显示构造成用于置入到图1A-1和1A_1_1的眼睛内的治疗装置，其中装置包括位于治疗装置中间的针刺限位件并且装置的形状促进治疗装置腔内治疗剂的移动；图1E-3-1显示如图1E-3中的被构造成置于眼睛内的治疗装置顶视图2显示根据本发明实施方案适宜与治疗装置整合的接入口 ；图3A显示根据本发明的实施方案适宜与治疗装置整合的圈；图3B显示治疗装置上用抗菌剂浸溃的生物相容性材料，以抑制细菌沿着装置从巩膜向玻璃体液生长；图4A显示释放的抗体片段，并且图4B显示根据本发明的实施方案抗体片段可逆地结合至基质；图5A显示与注入器连接的治疗装置，注入器将治疗剂插入到装置中；图5A-1显示与注入器连接的治疗装置，注入器同时注射物质进入装置和从装置移除物质；图5B显示包括微环形通道的治疗装置；图5C-1显示包括弯曲通道的治疗装置；图5C-2显示包括卷曲通道的治疗装置；图显示保留治疗剂的可扩大和可收缩的结构和与巩膜连接的外部刚性外壳；图5E显示覆盖治疗装置出口的膜；
图5F显示包括夹在治疗装置上的管状膜的治疗装置；图6A-1显示具有容器和保留结构的治疗装置，所述容器在第一端覆有渗透性屏障在另一端覆有多孔结构以在延长阶段内释放治疗剂，并且所述保留结构包括从容器向外突出的延长部分以与巩膜和结膜连接；图6A-2显示包括圆形远端的图6A中的治疗装置；图6B显示图6A装置中构造成用与持续释放的刚性多孔结构；图6B-1显示从如图6B中多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道；图6B-2显示沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径；图6B-3显示用盖子封闭开口和沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径；图6B-4显示用颗粒封闭开口和沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径；图6B-5显示对应于沿着从如图6B和6B1的多孔结构第一侧延伸到第二侧的互连通道的多个治疗剂路径的有效横截面大小和面积；图6C显示整合到巩膜钉内的如图6B中的刚性多孔结构；图6D，显示用于持续释放的与储器连接的如图6B中的刚性多孔结构；图6E显示用于持续释放的包括中空体或管的如图6B中的刚性多孔结构；图6F显示用于持续释放的包括非线性螺旋结构的如图6B中的刚性多孔结构；图6G显示根据实施方案的多孔纳米结构；图7显示根据实施方案与注入器连接的治疗装置，所述注入器将物质从装置中移除和注射治疗剂进入装置中；图7A显示根据实施方案的包括如图6E中的多孔结构和渗透性屏障的治疗装置，其中渗透性屏障与注入器连接以向装置内注射物质和从装置中移除物质；图7A-1显示根据实施方案的与注入器针连接的治疗装置，包括位于装置远端附近的针远端的限位件，以通过注射液体制剂经过多孔巩膜钉冲洗储器；图7A-2显示根据实施方案的治疗装置，包括与注入器连接的渗透性屏障，注入器用于将物质注射入装置和从装置移除物质使得储器中的液体换成所注射的制剂；图7A-3显示可变形的视觉指示器；图7A-4显示与软组织例如眼睛的组织，例如置于治疗装置渗透性屏障上的结膜连接的视觉指示器；图7A-5显示与注入器701连接的治疗装置100，其中一个或更多个注射前潜在施力不够或者潜在深度不够；图7A-6显示与注入器701连接的治疗装置100，其中一个或更多个注射前潜在施力不够或者潜在深度不够；图7A-7A至图7A-9B显示阀与活塞杆的滑动连接，活塞杆与活塞连接，以将储器内的第一预期容积液体换成一定体积的治疗剂制剂，并且关闭阀以注射第二体积的液体经过多孔轴料结构；图7A-10A和图7A-10B显示第一构造的注射器，所述的注入器保持了约+/-50%内，例如约+/-25%内的流速进入装置，使得在装置和注射当中，注射治疗剂进入装置100的时间基本上保持恒定；图7B-1显示根据实施方案的治疗装置的侧截面视图，所述治疗装置包括具有与长形切口吻合的横截面 大小的保留结构；图7B-2显示如图7B-1中治疗装置的等轴测视图；图7B-3显示如图7B-1中治疗装置的顶视图；图7B-4显示如图7B-1中治疗装置沿着保留结构短侧的侧横截面视图；图7B-5显示已植入到巩膜内的如图7B-1中治疗装置的底视图；图7B-5A显示刀具，包括具有对应于屏障周长和窄保留结构部分周长的宽度的刀片;图7B-6A和7B-6B分别显示根据实施方案的包括长形和非环形横截面大小的治疗装置的远横截面视图和近横截面视图；图7B-6C显示根据实施方案的具有保留结构的治疗装置的等轴测视图，所述保留结构具有长形横截面大小；图7B-6D显示如图7B-6C中治疗装置的远视图；图7B-6E1显示如图7B-6C中治疗装置窄颈部分短轴侧视图；图7B-6E2显示如图7B-6C中治疗装置窄颈部分长轴侧视图；图7B-6F显示如图7B-6C中治疗装置的近视图；图7B-6G至图7B-6I显示如图7B-6C至7B-6F的治疗装置的装配分解图；图7C-1显示根据实施方案的可扩大的治疗装置，包括以可扩大构造的可扩大屏障材料和支持物用于持续释放治疗剂；图7C-1A显示如图7C-1的支持物160S的远端部分；图7C-1B显示根据实施方案的屏障160内部设置的支持物160S ；图7C-1C显示根据实施方案沿着屏障160内表面设置的支持物160S ；图7C-1D显示插入到可扩大和可缩小横截面装置内的长形结构移除设备，以降低装置的横截面宽度；图7C-1E显示第一长形构造支持物160S，包括第一长度LI和第一宽度Wl ；图7C-1F显示第二宽形构造支持物160S，包括第二长度L2和第二宽度W2 ；图7C-2显示如图7C1中的窄形构造的可扩大治疗装置；图7C-3显示如图7C1中的扩大形状构造的可扩大治疗装置；图7C-4A和7C-4B显示根据实施方案的可扩大保留结构；图7D显示根据实施方案的位于眼睛内的包括多孔结构的治疗装置，以递送治疗剂至视网膜上的靶位置； 图7E显示根据实施方案的治疗装置，治疗装置包括位于装置上的多孔结构，以致于当放在眼睛内时递送治疗剂至一个或更多个睫状体或者小梁网；图7F显示包括根据实施方案的多孔结构150的治疗装置100，多孔结构150被定向放置以将治疗剂远离晶状体而面向视网膜释放；图7G显示根据实施方案的包括放置仪器、容器和具有容器的治疗装置的箱；图8显示根据实施方案的具有确定直径的出口的储器，储器由ImL注射器与Luer-Lok 头制造而成，并且针直径可变；图8-1显示如图8中与注射器相连的针；图8-2显示置于小瓶内的储器；图9显示经过直径可变针的累积释放；图10显示作为面积函数的释放速率；图11显示具有多孔膜的储器，通过剪掉ImL注射器Luer-Lok头造成；图11-1显示来自图11中储器的两次重复的递送速率；图12显示荧光素通过截断针的累积释放；图13显示BSA蛋白通过烧结多孔钛筒的累积释放；图13-1显示图13中测量至180天的所测量的BSA累积释放；图14显示根据实验性实施方案的在条件I下经过掩蔽的烧结多孔钛筒的BSA蛋白质累积释放；图15显示根据实验性实施方案的在条件2下经过掩蔽的烧结多孔钛筒的BSA蛋白质累积释放；图16显示根据实验性实施方案的在条件3下经过掩蔽的烧结多孔钛筒的BSA蛋白质累积释放；图17显示经过0.1介质等级烧结多孔不锈钢筒的BSA累积释放；图18A显示经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒的BSA累积释放；图18B显示经0.2介质等级烧结多孔不锈钢筒180天的BSA累积释放；图19A比较计算的雷珠单抗 药物代谢动力学谱与对于实施例8中装置预测的药物代谢动力学谱；图19B显示根据实施方案，对于向25uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗"和在第90天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19C显示根据实施方案，对于向32uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗TM和在第90天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；
图19D显示根据实施方案，对于向50uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗 和在第90天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19E显示根据实施方案，对于向50uL装置储器第一次注射50uL雷珠单抗 和在第130天第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19F显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的50uL装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19G显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的75uL装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19H显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的IOOuL装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图191显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的125uL装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19J显示根据实施方案，对于向具有0.05释放速度指数的150此装置注射50此雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19K显示根据实施方案，对于向具有0.1释放速度指数的IOOuL装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19L显示根据实施方案，对于向具有0.105释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19M显示根据 实施方案，对于向具有0.095释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19N显示根据实施方案，对于向具有0.085释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图190显示根据实施方案，对于向具有0.075释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19P显示根据实施方案，对于向具有0.065释放速度指数的125uL储器装置注射50uL雷珠单抗 所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度；图19Q显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的IOuL装置注射IOuL浓缩雷珠单抗 (40mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约9天；图19R显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的IOuL装置注射IOuL浓缩雷珠单抗 (40mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约5天；图19S显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的IOuL装置注射IOuL标准雷珠单抗TM(10mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约9天；图19T显示根据实施方案，对于向具有0.01释放速度指数的IOuL装置注射IOuL标准雷珠单抗TM(10mg/mL)所确定的玻璃体液中兰尼单抗浓度并且其中兰尼单抗在玻璃体液中的半寿期约5天；图20显示根据实施方案的储器中治疗剂悬液的计算定时释放谱；
图21显示治疗装置对阿瓦斯丁 的累积释放，治疗装置包括基本上相似的多孔釉料结构和16uL储器和33uL储器；图22A显示具有0.049”厚度的多孔釉料结构对于阿瓦斯丁 的累积释放；图22B-1显示具有0.029”厚度的多孔釉料结构对于阿瓦斯丁 的累积释放；图22B-2显示如图22B-1中具有0.029”厚度的多孔釉料结构对阿瓦斯丁 的释放速度；图23A显示具有20uL容积的储器对阿瓦斯丁 的累积释放；图23A-1显示如图23A中20uL容积的储器在约90天对阿瓦斯丁 的累积释放；图23B显示如图23A中的释放速度；图23B-1显示如图23A-1中的释放速度；图24A显示0.1介质等级多孔釉料结构对于阿瓦斯丁 的累积释放；图24A-1显示如图24A中的0.1介质等级多孔釉料结构在约90天的对于阿瓦斯丁 的累积释放；图24B显示图24A中装置的释放速度；图24B-1显示如图24A-1中的装置的释放速度；图25A显示荧光素经0.2介质等级多孔釉料结构的累积释放；图25A-1显示如图25A中荧光素经0.2介质等级多孔釉料结构约90天的累积释放；图25B显示如图25A中装置的释放速度；图25B-1显示如图25A-1中装置的释放速度；图25C显示经具有0.038英寸直径和0.029英寸长度(厚度)的0.2介质等级多孔釉料结构约30天对雷珠单抗TM的累积释放；图2 显示如图25C中的装置的释放速度；图25E显示具有从约0.015至约0.090RRI的30uL装置约30天对雷珠单抗TM的累积释放；图25F显示如图25E中的装置的释放速度；图25E1和25F1显示分别在图25E和25F中的雷珠单抗药物释放研究最新资料，测量达6个月；图26A和26B显示根据实施方案的多孔釉料结构破碎边缘的扫描电子显微镜照片，显示释放治疗剂的多孔结构的结构；图27A和27B显示根据实施方案的多孔釉料结构表面的扫描电子显微镜图像；图28显示压力衰减测试和使用多孔结构的测试设备，以鉴定适于根据本文所述实施方案的治疗装置的多孔釉料结构；图29显示压力流测试和适宜使用多孔结构的测试设备，以鉴定适宜于根据本文所述实施方案的治疗装置的多孔釉料结构；图30A-1显示用于鉴定感兴趣区域(黑色箭头)和鉴定对治疗反应的OCT斑点立方体的OCT图像实例 ；图30B-1，30B_2和30B-3分别显示注射前、注射后I天和注射后I周时感兴趣区域部分的一系列OCT扫描图像实例；
图31A和31B显示实验性植入治疗装置进入兔眼的睫状体平坦部区域25，可见封闭凸缘下长性切开的装置并且暗视野可见植入的治疗装置；图32A显示每月向玻璃体液内直接推注2mg兰尼单抗的浓度谱与注射4.5mg兰尼单抗进入装置100的浓度谱的比较，如此注射到装置内使得2.5mg兰尼单抗储存在装置中并且2mg兰尼单抗经多孔结构150注射到眼睛内；图32B显示每月向玻璃体液内直接推注2mg兰尼单抗的浓度谱与将4.5mg兰尼单抗多次注射进入装置100的浓度谱的比较，如此注射到装置内使得2.5mg兰尼单抗储存在装置中并且2mg兰尼单抗经多孔结构150注射到眼睛内；图32C显示如图32B中4.5mg的多次兰尼单抗注射和2mg的每月推注与每月推注0.5mg商业可得到的和经批准的雷珠单抗TM的比较；图32D和32E显示与图32A至32C相似注射一定数量至装置100内和推注，其中开展注射6个月；图33A和33A1分别显示基本上置于结膜和巩膜之间的治疗装置100的侧横截面视图和顶视图；图33A2显示植入在结膜与巩膜之间的具有储器的治疗装置100，使得长形结构172延长穿过巩膜将储器室与玻璃体液连接；图33B显示位于容器130腔开口附近的通道174内的治疗装置100的多孔结构150 ；图33C显示位于 容器150腔内的并且与长形结构172第一开口连接的多孔结构150，以提供释放速度谱；图33D显示分隔开的多个注射口，以致于注射和交换容器130腔的液体和注射治疗剂进入容器130的储器室；图34显示与容器130连接的、远离容器130中心和位于容器一端附近的长形结构172 ；图35显示根据实施方案可以用于鉴定多孔釉料材料的材料的雷珠单抗制剂的稳定性数据；图36A显示对于100mg/mL兰尼单抗制剂和从约IOuL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约90天时释放的兰尼单抗数量；图36B显示对于100mg/mL兰尼单抗制剂和从约IOuL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约180天时释放的兰尼单抗数量；图36C显示对于10mg/mL兰尼单抗制剂和从约IOuL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约90天时释放的兰尼单抗数量；图36D显示对于10mg/mL兰尼单抗制剂和从约IOuL至约50uL的相应储器室容积和从约0.01至约0.08的相应RRI在约180天时释放的兰尼单抗数量；图37显示根据实施方案注射入治疗装置中相应于40mg/mL和100mg/mL兰尼单抗制剂的玻璃体液浓度谱；图37A显示显示兰尼单抗制剂从治疗装置的180天释放，所述治疗装置具有0.02的RRI和25uL的容积，相应于治疗剂在装置中的有效半寿期为100天；图37B显示根据实施方案兰尼单抗从治疗装置的180释放，所述治疗装置具有0.008的RRI和25uL的容积，相应于治疗剂在装置中的有效半寿期为250天；图37C显示根据实施方案兰尼单抗从接受40mg/mL制剂和100mg/mL制剂注射的
一组装置中的释放。
具体实施例方式虽然特别提到了包含抗体或者抗体片段的大分子向眼睛后段的递送，本发明的实施方案可以用于递送许多治疗剂至身体的许多种组织中。例如，本发明的实施方案可以用于在延长时间阶段内递送治疗剂至下列一种或更多种组织:血管内、关节内、鞘内、心包内、管腔内和肠内。本发明的实施方案提供治疗剂向眼睛后段或者眼睛前段或者其组合的缓慢释放。治疗数量的治疗剂可以释放入眼睛玻璃体液内，使得治疗剂可以至少通过扩散或者对流之一运至视网膜或者其他眼睛组织，例如脉络膜或睫状体，以起到治疗效果。如本文所使用释放速度指数包括(PA/FL)，其中P是多孔性，A是有效面积，F是对应于有效长度的曲线拟合参数并且L是多孔结构的长度或厚度。释放速度指数单位(RRI)以_为单位，除非另外指出，并且可以由本领域普通技术人员根据本文所述教导确定。如本文所使用，持续释放包括在延长的时间阶段内释放治疗数量的治疗剂中的活性成分。持续释放可包括一级活性成分释放，零级活性成分释放，或者其它动力学释放，例如零级与一级之间，或者其组合。 如本文所使用，与商品名称一起提到的治疗剂包括一种或更多种的以商标名商业可得的治疗剂制剂、商业可得的制剂的活性成分、活性成分的通用名称、或者包含活性成分的分子。如本文所使用，相似数字指相似结构和/或相似步骤。治疗剂可包含于容器腔内，例如包括容器和腔的储器内。治疗剂可包括制剂例如治疗剂溶液，治疗剂混悬液或者治疗剂分散液。在本文中描述适宜于根据治疗装置实施方案使用的治疗剂实例，例如下表IA和别处提到的那些。治疗剂可包括大分子，例如抗体或者抗体片段。治疗大分子可包括VEGF抑制剂，例如商业可得的雷珠单抗 。当将VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂释放到眼睛玻璃体液内时可引起异常血管退化和改善视觉。VEGF抑制剂实例包括雷珠单抗 ，阿瓦斯丁 ，Macugen ,和 VEGF Trap。治疗剂可包括小分子，例如皮质类固醇及其类似物。例如,治疗皮质类固醇可包括曲安西龙(trimacinalone)、曲安萘德(trimacinalone丙酮化合物)、地塞米松、醋酸地塞米松、氟轻松、醋酸氟轻松、或者其类似物中的一种或更多种。备选地或者组合地，小分子治疗剂可包括例如包含阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、舒尼替尼、托西尼布、凡德他尼、或者伐他拉尼中一种或者更多种的酪氨酸激酶抑制剂。治疗剂可包括抗VEGF治疗剂。抗VEGF治疗剂和试剂可以用于治疗某些癌症和年龄相关黄斑变性。适宜根据本文所述实施方案使用的抗VEGF治疗剂实例包括一种或更多种单克隆抗体例如贝伐单抗(阿瓦斯丁 )或抗体衍生物例如兰尼单抗(雷珠单抗 )，或者抑制被VEGF刺激的酪氨酸激酶的小分子，例如拉帕替尼(Tykerb )、舒尼替尼(Sutent )、索拉非尼(Nexavar )、阿西替尼、或者帕唑帕尼。
治疗剂可包括适宜治疗干性AMD的治疗剂，例如西罗莫司 (雷帕霉素)、Copaxone (醋酸格拉替雷)、0thera 、补体C5aR阻断剂、睫状神经营养因子、Fenretinide或者Rheopheresis中的一种或者更多种。治疗剂可包括适宜治疗湿性AMD的治疗剂，例如REDD14NP (Quark)、西罗莫司 (雷帕霉素)、ATG003 ；Regeneron (VEGF Trap)或者补体抑制剂(P0T-4)中的一种或者更多种。治疗剂可包括激酶抑制剂，例如贝伐单抗(单克隆抗体)、BIBW2992 (靶向EGFR/Erb2的小分子)、西妥昔单抗(单克隆抗体)、伊马替尼(小分子)、曲妥珠单抗(单克隆抗体)、吉非替尼(小分子)、兰尼单抗(单克隆抗体)、哌加他尼(小分子)、索拉非尼(小分子)、达沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、埃罗替尼(小分子)、尼罗替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼单抗(单克隆抗体)、凡德他尼(小分子)或者E7080(靶向VEGFR2/VEGFR2，可从Esai，C0.商业性获得的小分子)中的一种或者更多种。治疗装置内治疗剂数量可包括从从约0.0lmg至约50mg，例如雷珠单抗TM，以致于在延长时间内，例如至少30天提供治疗数量的治疗剂。延长的时间可以包括至少90天或者更长，例如至少180天或者例如至少I年，至少2年或者至少3年或更长。玻璃体中治疗剂例如雷珠单抗 的治疗的靶标阈值浓度可包括至少0.lug/mL的治疗浓度。例如对于延长阶段的靶标阈值浓度可包括从约0.lug/mL至约5ug/mL，其中上限基于在实施例9中所示的使用公布数据的计算。靶标阈值浓度是药物依赖性的并且因此对于其它治疗剂会有所不同。可以多种方式构建递送谱，以致于从持续释放装置得到治疗益处。例如，可以以每月的间隔将一定量治疗剂插入到容器内，以致于保证治疗装置浓度高于治疗剂的安全方案浓度或者有效方案浓度，例如每月或者更少频率地向容器内注射。持续释放会产生改善的递送谱并且会产生改善的结果。例如，治疗剂浓度始终保持高于阈值数量，例如0.lug/mL,达延长时间。插入方法可包括插入一定剂量到治疗装置的容器中。例如，可将雷珠单抗TM单次注射入治疗装置中。当装置插入到患者眼睛内时治疗剂的持续递送时间可延长达12周或更长，例如距离将治疗剂单次插入到装置内4至6个月。治疗剂可以多种方式递送，使得在延长时间内提供持续释放。例如，治疗装置可包括治疗剂和结合剂。结合剂可包括被构造成与治疗剂可释放性或者可逆性连接的小颗粒，因此在治疗剂注射入玻璃体液中后释放达延长时间。颗粒大小可以是这样的，使得颗粒保留在眼睛玻璃体液内达延长时间。治疗剂可以使用植入到眼睛内的装置递送。例如，药物递送装置可以至少部分地植入到眼睛巩膜内，以致于将药物递送装置与眼睛巩膜连接达延长时间阶段。治疗装置可包含药物和结合剂。药物和结合剂可以被构造成能提供持续释放达延长时间。膜或者其它扩散屏障或者机构可以是治疗装置的成分以释放药物达延长时间。治疗装置的使用寿命和注射次数可对于患者治疗而优化。例如，装置可保留在其位置达30年的寿命，例如在AMD患者中从约10年至15年。例如，装置可以被构造成至少2年的植入期间，其中8次注射(每3个月一次)用于在2年期间持续释放治疗剂。装置可以被构造成植入至少10年，其中40次注射(每3个月一次)用于持续释放治疗剂。治疗装置可以以多种方式再填充。例如，治疗剂可以在医生办公室内再填充到装置内。治疗装置可包括许多构型和物理属性，例如治疗装置的物理特性可包括至少一种具有缝合的药物递送装置，如此定位和大小设计使得视觉不受损，并且是生物相容性材料。装置可包含从约0.005cc至约0.2cc，例如从约0.0lcc至约0.1cc的储器容量，并且装置体积至多约2cc。对于大于0.1cc的装置体积可开展玻璃体切割术。装置的长度不干扰患者视觉并且会依赖于装置的形状，以及植入的装置在眼睛内的位置。装置长度还依赖于装置插入的角度。例如，装置长度可包括从约4至6_。因为眼睛直径约24_，装置从巩膜延伸至玻璃体内至多约6mm对患者视觉的影响最小。实施方案可包括许多植入药物递送装置的组合。治疗装置可包括药物和结合剂。装置还可包括至少一个膜、开口、扩散屏障、扩散机构以致于释放治疗数量的治疗剂达延长的时间。图1显示适于植入治疗装置的眼睛10。眼睛具有角膜12和晶状体22，如此构造以在视网膜26上形成图像。角膜可延伸至眼睛的角巩缘14，并且角巩缘连接眼睛的巩膜24。眼睛的结膜16覆盖在巩膜上。晶状体调节焦距在患者所看到物体上。眼睛具有对光相应扩大和缩小的虹膜18。眼睛还包括位于巩膜24与视网膜26之间的脉络膜28。视网膜包括视斑32。眼睛包括睫状体平坦部25，其是适宜放置和保留，例如锚定本文所述装置100的眼睛的区域实例。睫状体平坦部区域包括位于视网膜与角膜之间的巩膜和结膜。治疗装置放置在此以致于从睫状体平坦部区域延伸进入玻璃体液30内以释放治疗剂。治疗剂被释放到玻璃体液30中，因此治疗剂到达视网膜和脉络膜以在视斑上具有治疗效果。眼睛的玻璃体液包括位于晶状体与视网膜之间的液体。玻璃体液通过对流将治疗剂递送至视斑。 图1A-1显示至少部分地植入到如图1中的眼睛10的巩膜24内的治疗装置100。治疗装置包括保留结构，例如突出物，将装置与巩膜连接。治疗装置延伸穿过巩膜进入玻璃体液30内，因此治疗装置可释放治疗剂进入玻璃体液内。图1A-1-1和1A-1-2显示植入在结膜16下并延伸穿过巩膜24的治疗装置100，以释放治疗剂Iio进入眼睛10的玻璃体液30中，以致于治疗眼睛的视网膜。治疗装置100包括保留结构120例如构造成用于在结膜下沿巩膜放置的光滑突出物，使得结膜可覆盖治疗装置并且保护治疗装置100。当治疗剂110插入到装置100内时，会提起结膜，切开或者用针刺过以接近治疗装置。眼睛包括上直肌的腱27的插入以连接眼睛巩膜与上直肌。装置100可位于睫状体平坦部区域的许多个位置,例如远离腱27和腱后的一个或更多个位置，腱后，腱下，或者治疗装置nasal or temporal放置。虽然植入物可以以多种方式放置到眼睛内，但是与实施方案有关的工作表明，放置在睫状体平坦部区域内可将治疗剂释放进入玻璃体内以治疗视网膜，例如包含由大分子构成的活性成分的治疗剂。适宜于与装置100 —起使用的治疗剂110包括许多治疗剂，例如下表IA中所列的那些。装置100的治疗剂110可包括治疗剂活性成分、治疗剂制剂、商业可得的治疗剂制齐U、医生配制的治疗剂制剂、药剂师制备的治疗剂制剂、或者具有赋形剂的商业可得的治疗剂制剂中的一种或更多种。治疗剂可以以通用名称或者商标名称提到，例如表IA中所示。只要对患者有帮助和有益，治疗装置100就可以植入到眼睛内以治疗眼睛。例如装置可以植入达至少约5年，例如患者终生永久性地植入。备选地或者组合地，当装置对于患者治疗不再有帮助或者有益，则可以去除装置。图1A-2显示被构造成用于放置在如图1A-1，1A_1_1和1A_1_2的眼睛内的治疗装置100的结构。装置包括保留结构120以连接装置100与巩膜，例如设置在装置近端的突出物。装置100包括附着于保留结构120的容器130。活性成分，例如治疗剂110包含于储器140内，例如由装置的容器130所限定的腔132。容器130包括含有多孔材料152的多孔结构150，例如多孔玻璃釉料154，和抑制治疗剂释放的屏障160，例如非透性膜162。非透性膜162包括基本上不透性的材料164。非透性膜162包括开口 166，开口大小设计成释放治疗数量的治疗剂110达延长的时间。多孔结构150包括150T的厚度并且孔大小被构造成与孔166相连以致于释放治疗数量的治疗剂达延长时间。容器130包括具有一定容积的腔142的储器140，腔的容积大小被设计成包含治疗量的治疗剂110用于在延长时间内释放。装置包括针刺限位件170。玻璃体液中的蛋白质可以进入到装置中并且竞争多孔结构上的吸附位点并且因此促进治疗剂的释放。储器中包含的治疗剂110与玻璃体液内的蛋白质保持平衡，使得系统趋向于平衡并且治疗剂HO以治疗数量释放。非透性膜162，多孔材料152，储器140，和保留结构120可包括许多构型以递送治疗剂110。非透性膜162可包括由盘连在一起的环形管，在其上具有至少一个开口以释放治疗剂。多孔材料152可包括环形多孔玻璃釉料154和设置在其上的环形端。储器140形状可变以方便插入，即假定在插入穿过巩膜过程中它是细长形的，然后一旦填充有治疗剂则假定它是展开的球形。多孔结构150可以多种方式构造以根据预期的释放谱释放治疗剂。例如，多孔结构可以包括这样的多孔结构，即在面向储器的第一侧上有多个开口并且在面向玻璃体液的第二侧具有多个开口，在它们之间具有多个互连通道，以致于将第一侧的开口与第二侧的开口连接，例如烧结刚性 的材料。多孔结构150包括渗透膜、半渗透膜、其中具有至少一个孔的材料、纳米通道、在刚性材料上蚀刻的纳米通道、激光蚀刻的纳米通道、毛细管通道、多个毛细管通道、一个或更多个弯曲通道、弯曲的微通道、烧结的纳米颗粒、开孔泡沫或者水凝胶例如开孔水凝胶中的一种或者更多种。图1A-2-1显示装在插入设备200的插入套管210内的治疗装置100，其中装置100是窄长形用于插入到巩膜内，并且其中装置被如此构造以扩展到第二宽长形用于将装置至少部分地保留在巩膜内；图1A-2-2显示适宜装在套管内的包含储器140的治疗装置100，其中储器140包括扩大的构型。图1B显示被构造成置入如图1A-1和1A_1_1中的眼睛内的治疗装置100。装置包括保留结构120以与巩膜连接，例如与巩膜齐平，和包括管168的屏障160。包含活性成分112的治疗剂110包含于管168内，管168包含不渗透材料164。多孔材料152置于管168的远端以提供治疗浓度的治疗剂在延长阶段内持续释放。不渗透材料164环绕着多孔材料152向远端延伸，以致于限定当装置插入到眼睛内时将多孔材料152与玻璃体液连接的开□。
管168和保留结构120可被构造成接受表面经处理的玻璃棒，并且玻璃棒可注射有治疗剂。当治疗剂在延长时间内实现冲洗，则换一新棒。装置100可包含治疗剂和载体，例如包含结合剂的结合介质，以递送治疗剂。治疗剂可置于包含被蚀刻掉固体支持物的柱内。图1C显示构造成用于置入到图1A-1和1A-1-1的眼睛内的治疗装置。在经接入口 180注射入装置内之前，将包含结合剂190例如玻璃棉的结合介质192加载在治疗剂110内。装置100可包括结合功能、渗漏功能和屏障功能以递送治疗剂达延长的时间。结合介质192和治疗剂110可吸出以替换结合介质和治疗剂。当至少大多数治疗剂已经释放时，至少将结合介质冲洗一次或者替换一次，使得可以从第二次注射的包含治疗剂的结合介质递送额外的治疗剂。膜195可以覆盖在治疗装置100周围。膜195可包含甲基纤维素、再生纤维素、醋酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯砜、和聚偏氟乙烯(PVDF)。治疗装置可包括屏障160，屏障的形状如此设计使得开口 166包括出口。治疗剂可经至少一种扩散机构或者对流机构释放。出口的数量、大小和构型会确定治疗剂的释放。出口包括对流口，例如至少一个渗透压驱动的对流口或者弹簧驱动的对流口。出口还包括治疗剂可临时附着的管状通道，然后在一定物理或化学条件下释放。图1C-A显示至少一个出口 167，出口可以置于装置100上以允许液体从装置的内部向外流出，例如当流体被注射进入到装置的注射口 182时或者当插入物例如玻璃釉料被插入到装置内时。治疗装置可包括用于注射和/或去除的接入口 180，例如隔片。另外地或者备选地，当再充填治疗装置时，装置内容物可以被冲洗到眼睛的玻璃体内。图1C-1显示移除结合剂194的方法。与注入187的注射器188连接的针189可以插入到治疗装置100的接入口 180。结合剂194可用针抽吸。图1C-2显示插入治疗剂110的方法，治疗剂110具有在治疗剂110上结合的第二结合剂190。治疗剂可注射入装置的容器130内用于在延长时间内持续释放。图1C-3显示充有治疗剂制剂的注射器用于注射到治疗装置内。与注入器187的注射器188连接的针189可以用于从容器IlOC抽出治疗剂110。容器IlOC可包括商业可得的容器，例如具有隔的瓶，单次剂量容器，或者适宜混合制剂的容器。IlOV数量的治疗剂110可注入到注入器187内用于注射到位于眼睛内的治疗装置100内。数量IIOV可包括预定的数量，例如基于治疗装置110的容器的容积和向玻璃体液内的预期注入量。数量IlOV的实例可超过容器容积，使得注射数量IlOV的第一部分经过治疗装置进入到玻璃体液内，并且在治疗装置110的容器内包含数量IlOV的第二部分。容器IlOC包括治疗剂110的制剂110F。制剂IlOF可包括商业可得的治疗剂制剂，例如本文所述的治疗剂和表IA中提到的治疗剂。适宜根据本文所述实施方案使用的商业可得制剂的非限定性实例包括例如雷珠单抗 和曲安西龙。制剂IlOF可以是商业可得的治疗剂，例如阿瓦斯丁 "的浓缩或者稀释制剂。玻璃体液内渗透性和张力可在从约290至约320范围内。例如，商业可得的制剂阿瓦斯丁 可以稀释使 得包含具有与玻璃体液的渗透性和张力基本上相似的渗透性和张力的制剂，例如在从约280至约340范围内，例如约300m0sm。虽然治疗剂110具有与玻璃体液基本上相似的渗透性和张力，但是治疗剂110可具有与玻璃体液相比高渗透性溶液或者与玻璃体液相比低渗透性溶液。本领域普通技术人员可以基于本文所述教导开展实验以经验性确定提供治疗剂在延长时间内释放的治疗剂的制剂和渗透性。
例如，在美国，雷珠单抗 (兰尼单抗活性成分)以单次使用玻璃管内的无防腐剂的无菌溶液提供，所述的玻璃管被设计成递送0.05mL的含IOmM组氨酸HCl，10% a , a -海藻糖二水合物，0.01%聚山梨醇20，pH5.5的10mg/mL雷珠单抗 水溶液。在欧洲，雷珠单抗 制剂与美国的制剂基本上相似。例如，由Genentech和/或Novartis开发的雷珠单抗 持续释放制剂可包含可注射入装置100内的治疗剂。持续释放制剂可包括包含活性成分的颗粒。例如，在美国，阿瓦斯丁 (贝伐单抗)被批准用作抗癌药物并且对于AMD的临床试验正在进行中。对于癌症，商业性的溶液是用于静脉内灌注的PH6.2溶液。阿瓦斯丁 以单次使用管内IOOmg和400mg无防腐剂制剂提供以递送4mL或者16mL阿瓦斯丁 (25mg/mL)。IOOmg产品配制在240mg α，α -海藻糖二水合物,23.2mg磷酸钠(单碱的,一水合物),4.8mg磷酸钠(二碱的,无水的)，1.6mg聚山梨醇20,和注射用水中,USP。400mg产品配制在960mg α，α -海藻糖二水合物，92.8mg磷酸钠(单碱的，一水合物)，19.2mg磷酸钠(二碱的，无水的)，6.4mg聚山梨醇20，和注射用水，USP。在施用之前将商业制剂稀释在IOOmL的0.9%氯化钠中，并且所使用的商业制剂的数量根据患者和适应症而变化。Ba基于本文所述的教导，本领域普通技术人员可以确定向治疗装置100内注射的阿瓦斯丁 制剂。在欧洲，阿瓦斯丁 制剂与美国的制剂基本上相似。例如，在美国，有2种形式的曲安西龙可注射溶液，即曲安奈德和己曲安西龙。乙酰胺在美国被批准用于玻璃体内注射。乙酰胺是TRIVARIS (Allergan)，0.1mL(8%悬液)中8mg曲安奈德种的活性成分，赋形剂包含w/w百分比的2.3%透明质酸钠；0.63%氯化钠；0.3%磷酸钠，二碱的；0.04%磷酸钠，单碱的；和水，pH7.0至7.4，用于注射。乙酰胺也是TriesenceTM(Alcon),40mg/ml 悬液的活性成分。本领域普通技术人员可以确定这些制剂的渗透性。溶液中活性成分解离程度可以确定并用于确定这些制剂渗透性与摩尔浓度的不同。例如，考虑了至少一些制剂可以是浓缩的(或者悬液)，摩尔浓度与渗透性不同。注射入治疗装置100内的治疗剂制剂可包括许多已知的治疗剂制剂，并且治疗剂制剂具有适宜于在延长时间内从装置100释放的渗透性。表IB显示盐水和表IA的一些商业制剂的渗透性(Osm)实例。表1B.
计算总结
权利要求
1.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括: 注射至少约3.5mg兰尼单抗到植入到眼睛内的治疗装置中，治疗装置具有大小设计成储存至多约1.5mg兰尼单抗的室，以致于至少约2mg兰尼单抗作为推注从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中。
2.权利要求1的方法，还包括: 注射至少约4mg兰尼单抗到植入到眼睛内的治疗装置中，以致于至少约2mg兰尼单抗作为第二推注从治疗装置释放到眼睛玻璃体液中。
3.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括: 注射第一数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中；和 注射第二数量的所述治疗剂到植入到眼睛内的所述治疗装置中； 其中，注射第二数量时基于治疗装置内包含的治疗剂数量的部分，第二数量小于第一数量。
4.权利要求3的方法，其中基于第二数量与部分的混合比率，第二数量小于第一数量。
5.权利要求3的方法，其中第二数量在第一数量注射后至少约I个月注射。
6.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括: 注射第一数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中，第一数量对应于大于治疗装置室容积的第一注射体积，以便第一数量的第一部分作为第一推注经过室到玻璃体液中并且第二部分包含于室内并释放一段延长的时间；和 注射第二数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中，第二数量对应于大于治疗装置室容积的第二注射体积，以致于第二数量的第一部分作为第二推注经过室到玻璃体液中并且第二部分包含于室中并且释放一段延长的时间； 其中第二数量小于第一数量，以致于第二推注具有不多于第一推注的治疗剂。
7.治疗具有玻璃体液的眼睛的方法，方法包括: 注射一定量治疗剂到治疗装置的储器中，具有基本上固定容积的储器与多孔结构相连，其中所述量大于所述基本上固定的容积以致于所述量的第一部分内作为推注释放到眼睛的玻璃体液中并且所述量的第二部分保留在储器内，其中第二部分以低于第一部分从眼睛移出数量的数量从多孔结构释放，以致于推注对应于眼睛内的治疗剂最大浓度。
8.权利要求7的方法，其中最大浓度包括至多对应于一定量推注的峰浓度。
9.治疗具有玻璃体液的眼睛和建立安全推注治疗剂数量的方法，方法包括: 注射第一数量的治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中；和 注射第二数量的所述治疗剂到植入到眼睛内的治疗装置中； 其中，治疗剂的第一数量的一部分包含于治疗装置中，而第二数量被注射以致于第二推注从治疗装置释放到玻璃体液内，包含第二数量治疗剂的第二推注大于建立的安全推注数量。
10.权利要求9的方法，其中第二数量包括暴露于治疗剂渐增地增加。
11.权利要求9的方法， 还包括注射高于第二数量的另外的推注数量以建立第二安全推注数量。
12.权利要求9的方法，还包括基于对第二数量治疗剂的负反应从治疗装置移出治疗齐U，其中治疗剂与基本上缺乏治疗剂的溶液交换。
13.使用具有确立的安全数量的治疗剂治疗眼睛的设备，设备包括: 具有一定体积的包含一定量治疗剂的流体的注入器；和 具有室容积的治疗装置，所述室容积大小小于注入器容积以释放推注量的治疗剂。
14.包含治疗剂的持续药物递送制剂，其中治疗剂包含于权利要求13的装置的储器内，并且其中当植入时治疗剂具有储器内的半寿期，储器内的半寿期基本上大于当直接注射到眼睛玻璃体内时至少一种治疗剂的相应半寿期。
15.权利要求14的制剂，其中装置可通过选择储器容积和具有合适速度释放指数的多孔结构来构造，以实现预期的有效半寿期。
16.权利要求15的制剂，其中速率释放指数在从约0.0Ol至约5范围内。
17.权利要求15的制剂，其中速率释放指数在从约0.002至约5范围内。
18.权利要求15的制剂，其中速率释放指数为从约0.01至约5。
19.权利要求14的制剂，其中第一治疗剂是VEGF-抑制剂并且第二治疗剂是炎症反应抑制剂。
20.治疗患者群体的持续药物递送制剂，制剂包含: 治疗剂，其中治疗剂在眼睛内的半寿期相当于注射到已植入到眼睛内的装置内的治疗剂的半寿期。
21.治疗眼睛的方法，方法包括: 注射一定数量的治疗剂到治疗装置中，数量在从约0.0lmg至约50mg范围内。
22.权利要求21的方法，其中数量在从约0.1mg至约30mg范围内。
23.治疗眼睛的设备，设备包括 对应于一定数量治疗剂的一定量制剂,所述数量在从约0.0lmg至约50mg范围内；具有储器室和多孔机构的治疗装置，治疗装置可调节以接受相当于所述一定数量治疗剂的一定量制剂。
24.权利要求23的方法，其中所述数量在从约0.1mg至约30mg范围内。
25.用治疗剂治疗眼睛的设备，设备包括: 具有一定容积的包含一定量治疗剂的流体的注入器；和 包括储器室的治疗装置，储器室具有的接受一定数量的治疗剂的容积大小； 其中一定数量的治疗剂置于储器室内。
26.权利要求25的设备，其中流体包含从约40mg/mL至约200mg/mL范围内浓度的兰尼单抗。
27.权利要求25的设备，其中流体包含从约40mg/ml至约100mg/mL范围内浓度的兰尼单抗。
28.权利要求25的设备，其中注入器被构造成放置基本上非推注剂量的数量。
29.权利要求25的设备，其中注入器被构造成以至少约80%的交换效率放置一定数量。
30.权利要求25的设备，其中注入器包括注射治疗剂的管腔和接收室内流体的口，治疗装置包括储器室以释放治疗剂，并且其中口包括的流动阻力基本上低于治疗装置多孔结构的流动阻力，以致于阻止推注量的治疗剂经过多孔结构。
31.用治疗剂治疗眼睛的设备，设备包括: 注射包含一定数量治疗剂的一定体积的流体到包括储器室的治疗装置中，储器室具有如此大小的容积以致于容纳一定数量的治疗剂，其中一定数量的治疗剂置于储器室内。
32.权利要求31的方法，其中注入器被构造成以至少约80%的交换效率放置一定数量。
33.权利要求31的方法，其中一定数量治疗剂置于储器室内，其中推注量的包含治疗剂的的流体基本上没有通过多孔结构。
34.治疗具有巩膜的眼睛的方法，方法包括: 将移除工具与连至巩膜的可扩大治疗装置的保留结构相连，可扩大治疗装置包括与柔韧性屏障相连的支持物； 推进长形结构通过巩膜切口并沿着支持物，以降低与柔韧性屏障相连的支持物的横截面大小；和 通过巩膜切口移出具有降低横截面大小的支持物。
35.权利要求34的方法，其中长形结构包括针、轴、芯或者线中的一个或多个。
36.权利要求34的方法,其中支持物长度增加以降低横截面大小。
37.权利要求36的方法，其中可扩大的治疗装置包括具有与支持物相连的限位件的远端部并且其中长形结构接触限位件并推进限位件以增加支持物长度和降低支持物的横截面大小。
38.权利要求37的方法，其中限位件包括一部分的支持物或者多孔结构以释放治疗剂。
39.权利要求34的方法，其中与柔韧性屏障相连的支持物包括长形窄外形构型用于插入通过切口，和扩大的宽外形构型，与柔韧性屏障相连的扩大的宽外形构型支持物限定了室具有基本恒定的容积以释放治疗剂通过多孔结构进入到眼睛玻璃体液内。
40.权利要求39的方法，其中可扩大的治疗装置包括与室相连的近端部分上的渗透屏障和与室相连的远端部上的多孔结构，并且其中长形结构前进通过渗透性屏障以降低横截面大小。
41.权利要求39的方法，其中具有套管的可扩大的治疗装置前行进入到切口内，以致于与柔韧性屏障相连的支持物包括在套管内的窄长形外形，并且当穿过切口时扩大至宽外形构型。
42.治疗具有巩膜和玻璃体液的眼睛的设备，设备包括: 可扩大治疗装置，包括与巩膜相连的保留结构，渗透性屏障和与柔韧性屏障相连的柔韧性支持物，其中柔韧性支持物可从具有第一长度和第一横截面大小的第一窄长形外形扩大至具有第二长度和第二横截面大小的第二宽外形构型，第二宽外形构型限定室当置入眼睛内时具有基本上恒定的容积，第一长度大于第二长度，第一横截面大小小于第二横截面大小，其中柔韧性支持物和柔韧性屏障具有足够的柔韧性，以便于当长形结构前进通过渗透性屏障时长度从第二长度增加至第一长度并且横截面大小从第二大小降低至第一大小。
43.权利要求42的设备，还包括移除设备，移除设备包括长形结构和狭口以与保留结构相连，并且其中长形结构包括一个或更多个针、轴、芯或线。
44.权利要求42的设备，其中多孔结构包括附着于支持物远端的刚性多孔结构以释放治疗剂进入到眼睛玻璃体液内一段延长时间并且其中柔韧性支持物和柔韧性屏障包括足够的柔韧性以当长形结构与 刚性多孔结构接触时长度从第二长度增加至第一长度。
45.权利要求42的设备，其中支持物包括多个柔韧性撑杆，所述撑杆从保留结构同轴延伸至环形凸缘，大小如此设计以支持装置远端上的多孔结构，并且其中当装置包括第二扩大外形构型以限定室具有基本恒`定容积时柔韧性撑杆空间上分隔开。
全文摘要
释放治疗剂的治疗装置包括与具有储器的容器相连的多孔结构。储器包括如此大小的容积，以致于当与多孔结构相连并植入到患者内时释放治疗量的治疗剂达延长时间。多孔结构包括与储器相连的第一侧和与患者相连以释放治疗剂的第二侧。从第一面延伸至第二面的通道的长度可包括大于多孔结构从第一面至第二面的对边距离的有效长度。治疗装置包括渗透性屏障以便当植入到患者内时注射治疗剂到装置内。
文档编号A61F9/00GK103209664SQ201180048627
公开日2013年7月17日 申请日期2011年8月5日 优先权日2010年8月5日
发明者小E·德胡安, Y·阿尔斯特, K·C·法利纳斯, K·A·麦克法兰, C·J·赖克, R·E·坎贝尔 申请人:弗赛特影像4股份有限公司