用于可植入药物递送装置的压力控制的制作方法

本申请要求享有于2014年1月7日提交的美国临时专利申请US61/9 24,521的优先权及其权益，其全文通过援引加入本文。

背景技术：

大多数可植入药物递送装置利用致动机构驱动药剂从储器经由套管进入目标区域。大体上，在药物递送装置内或者在装置与其周围环境之间的界面处会发生增压。这些区域中的压力大小和梯度能够造成难以准确地控制少量药物的递送，尤其是在装置能够再充或用于在相对长的时间段内重复给药的情况下。例如，如果不对药物储器中的压力进行适当调节，压力或真空的聚积会影响到对液体药剂的平顺连续的给药。该问题在其中的驱动机构涉及到生成加压气体的装置中尤其突出；在这种装置中，能够产生过剩气体并且会泄漏到装置的各种区域。另外，当装置被植入患者时，受限的物理空间和接近装置的困难以及在活体内植入和操作的总体的复杂性，这使得在装置中的压力调节具有挑战。

过剩气体也可以对再充造成不利影响。由于气体聚积在“顶部空间”—即密封的药物递送装置的未填充的容积，会使得再充过程复杂并且产生相当大的死区(即不可用的)内部体积。更重要地，各种药物递送装置具有顺应性储器壁，以使死区体积最小化，并且便于在再充过程中进行处理。通过这些装置，聚积在周围区域中的过剩气体产生压差，这会最终阻止再充操作的最终实现。

对过剩气体的聚积进行控制通常涉及沿加压路径的气体密封性。这会要求较高的设计、制造和质量控制的努力。例如，在电解的药物递送装置，氢气和氧气在给药的过程中作为致动介质产生。已知的是，氢气能够随着时间穿透薄壁和周围的边界，并且会泄漏至储器腔并且通过其周界逸出。随着操作时间的延长(例如几年)，这些气体可以聚积在泵的顶部空间区域中并且如果缺乏正确的措施会影响给药和再充操作。

技术实现要素：

在各实施例中，本发明涉及对由电解药泵装置产生并在其中形成的过剩气体的控制。特别地，在气体最可能聚积的中空的区域中策略性地促成过剩的电解气体的通过催化剂的再结合。

因此，在第一方面，本发明涉及可植入泵，该可植入泵包括药物储器、套管、用于迫使流体从所述储器通过所述套管的电解泵机构、以空间间隔开的方式至少部分地包围所述药物储器和所述泵机构以形成顶部空间体积的壳和被布置在所述顶部空间体积内以使其中的电解气体再结合的再结合催化剂。在一些实施例中，所述泵机构包括电解腔室以及位于所述电解腔室内的多个电解电极，该电解腔室由底板和位于所述底板之上的可膨胀膜形成，该可膨胀膜沿着其外周边缘紧固于所述底板；所述药物储器由所述可膨胀膜和位于所述可膨胀膜之上的柔性顶形成，该柔性顶沿着其外周边缘紧固于所述底板和所述可膨胀膜的至少其中一者，其中，所述膜提供所述电解腔室和所述药物储器之间的流体隔层，并且所述膜的膨胀减小所述药物储器的体积。在上述实施例中，所述壳具有面向刚性顶的外表面的内表面，所述再结合催化剂与所述壳的内表面或所述顶的外表面的至少其中一者的至少一部分物理地相关联。“物理地相关联”指的是附接于内壁或者被放置在内壁上，或者于物理地集成至壁或者物理地集成在壁的内部，从而形成顶部空间体积的表面。替代地或补充地，所述再结合催化剂与位于所述顶部空间内的所述顶的外周边缘物理地相关联，并且/或者所述再结合催化剂与位于所述顶部空间内的所述壳的外周边缘物理地相关联。

在各实施例中，泵还包括壳中的可再密封的流体端口，该端口处于常密封并且便于流体进入所述顶部空间。在一些中，所述催化剂基本上由铂组成。泵还可以包含位于顶部空间内的至少一个液体吸收剂和/或至少一个气体吸收剂。

在另一方面，本发明涉及一种操作可植入泵的方法，其中，该可植入泵包括药物储器、套管、用于迫使流体从所述储器通过所述套管的电解泵机构、以空间间隔开的方式至少部分地包围所述药物储器和所述泵机构以形成顶部空间体积的壳、和被布置在所述顶部空间体积内以使其中的电解气体再结合的再结合催化剂。在一些实施例中，该方法包括以下步骤：操作所述泵机构，从而使电解气体组份进入所述顶部空间并且通过其中的再结合催化剂再结合成液体；对所述顶部空间中的聚积的液体周期性排空。

在一些实施例中的排空步骤过程中，所述顶部空间通过所述壳中的可再密封的流体端口接近。在各种实施例中，(i)所述泵机构包括电解腔室以及位于所述电解腔室内的多个电解电极，该电解腔室由底板和位于所述底板之上的可膨胀膜形成，该可膨胀膜沿着其外周边缘紧固于所述底板，和(ii)所述储器由所述可膨胀膜和位于所述可膨胀膜之上的柔性顶形成，该柔性顶沿着其外周边缘紧固于所述底板和所述可膨胀膜的至少其中一者，其中，所述膜提供所述电解腔室和所述储器之间的流体隔层，并且所述膜的膨胀减小所述储器的体积。所述壳具有面向刚性顶的外表面的内表面，所述再结合催化剂与所述壳的内表面或所述顶的外表面的至少其中一者的至少一部分物理地相关联。替代地或作为补充，所述再结合催化剂与位于所述顶部空间内的所述顶的外周边缘物理地相关联，和/或所述再结合催化剂与位于所述顶部空间内的所述壳的外周边缘物理地相关联。所述催化剂可以基本上由铂组成。在一些实施例中，所述电解泵机构与周期性排空步骤相结合地被致动从而对所述顶部空间施加压力。

在另一方面，本发明涉及一种可植入泵，其包括：药物储器、套管、用于迫使流体从所述储器通过所述套管的电解泵机构、以空间间隔开的方式至少部分地包围所述药物储器和所述泵机构以形成内部的顶部空间体积的壳和被布置在所述顶部空间体积内以对其中的电解气体进行分离的气体吸收剂或液体吸收剂的至少其中一者。

在另一方面，本方面涉及一种操作可植入泵的方法，该可植入泵包括药物储器、套管、用于迫使流体从所述储器通过所述套管的电解泵机构，以空间间隔开的方式至少部分地包围所述药物储器和所述泵机构以形成顶部空间体积的壳，和被布置在所述顶部空间体积内的气体吸收剂或液体吸收剂的至少其中一者。在各实施例中，该方法包括以下步骤：操作所述泵机构，从而使电解气体组份进入所述顶部空间并且通过其中的再结合催化剂再结合成液体；和对所述顶部空间中的已使用的吸收剂(例如已达到其使用限度的分离剂)周期性排空。

词语“基本上”或“大约”指±10％(例如按照重量或体积)，在一些实施例中为±5％。词语“基本由…组成”是指不包括有助于实现功能的其他材料，除非做出限定。尽管如此，这些其他材料也可以共同或单独地以痕量存在。本说明书所提及的“一个例子”、“一个示例”、“一个实施例”或“一个实施方案”意指结合该示例所述的特定特征、结构或特性被包含在本发明技术的至少一个示例中。因此，在本说明书多处不同位置出现的用语“一个例子”、“一个示例”、“一个实施例”或“一个实施方案”并不必定指同一个示例。另外，这些特定特征、结构、程序、步骤或特性可以按照任何合适方式结合在本发明技术的一个或多个示例中。本文方位仅为便于理解，而不打算限定或解释本发明所要求保护的技术的范围或含义。

附图说明

上述内容通过下文对本发明的说明将变得容易理解，尤其在结合附图的情况下更是如此，在附图中：

图1是示出了操作组件的电解药泵的剖视图；

图2是没有示出操作组件的包括刚性壳的药泵的局部剖视图。

具体实施方式

图1示出了示例的植入患者的眼睛内的药物递送泵。然而应理解的是，与眼泵相关的许多特征也适用于其他药泵装置，例如可植入的止痛泵和胰岛素泵。因此，下文或附图中仅参考眼睛进行说明，这些参考仅是说明性的，而不限制本发明的范围。

装置100包括通过第一封套108界定的套管102和一对腔室104、106。顶部腔室104限定包含给送成液体形式的药物的药腔，并且底部腔室106包含液体，当受到电解电极110的电解作用时，上述液体转变成气态产物。在一实施例中，电解电极110是铂。或者可以使用其他适合的导电材料(例如聚对二甲苯、陶瓷或生物相容绝缘体上的铜、金或银)。另外的催化元件(例如由铂制成)可以位于电解腔室106内从而作为复合催化剂以在关闭电解电极110时激发电解质从其气态向液态的相变。包含在电解腔室104内的电解流体可以是盐溶液(即NaCl和H₂O)，或者包含硫酸镁或硫酸钠的溶液，或者可以是纯水或任何无毒溶液。两个腔室104、106通过可膨胀的(例如波纹状)隔膜112分开。封套108和隔膜可以由生物相容的聚合材料、例如聚对二甲苯制成。

套管102通过止回阀114连接顶部药物腔室104，止回阀114在给药的位置处插入或者沿着储器与给药位置之间的流体路径的任何位置插入。封套108位于成形的保护壳116内，该保护壳116由柔性材料(例如囊或可塌瘪腔室)或者相对刚性的生物相容性材料(例如医疗级别的聚丙烯)制成。用于充电和数据传输的控制电路118、电池120和感应线圈122被嵌于电解腔室106的底壁和壳122的底板之间。根据所提供的控制功能的复杂程度，控制电路118可以例如以模拟电路、数字集成电路(例如微控制器)或可编程逻辑装置的形式实施。在一些实施例中，控制电路118包括用于执行复杂的药物递送协议的微处理器和相关的存储器。感应线圈122可以位于用于提高的数据和电力通讯的其他位置并被连接至控制电路118。药泵装置100还可以包括用于监测不同的装置部件的状态和操作的各种传感器(例如压力和流量传感器)，并且这些数据可以被记录在存储器中用于后续的检索和查核。

对于药泵装置100在植入后的延长使用重要的是，该装置100包括至少与药物储器104流体连通的一个或多个端口124，该一个或多个端口124允许使再充针(未示出)插入其中。端口可以是聚合物管、通过圆片的金属通孔、可刺穿的隔膜、或者包括止回阀或具有相当的功能的其他流体连接件。

在各种实施方式中，外壳116与封套108并未贴合匹配。而是如图2所示，硬质外壳210大体上包围泵的操作部件但是例如在植入的位置具有不同的形状匹配。壳210可以由例如钛形成。由于封套108和外壳219之间的形状的不同，被包封的顶部空间区域215在封套108和外壳219之间形成。尽管出于简明的目的而在图2中没有示出，端口124可以穿过壳210接近并且延伸至储器104中。例如，端口124可以具有允许再充针通过但是在针抽出后形成再密封的隔壁；隔壁可以具有缝隙，该缝隙由于隔壁的弹性特性或者可选的约束径向力从而通常是关闭的。如下文所说明的，壳210可以具有一个或多个附加的端口，以便于进入顶部空间区域215。

壳210提供大体气密性的密封，以防止电子器件、药物和其他装置部件与身体流体形成接触。在通常的实施方式中，封套108是聚合物并且至少具备相当程度的柔性。因此，由于气密性的密封而聚积在顶部空间215中的压力作用于封套108并且有效地降低药物储器104的体积。同时，聚积的气体减小了抽吸药物储器所需要的真空。特别地，从药物储器抽出给定量的液体所需的真空通过以下公式给出：

其中，P_vac是必要的真空度，P_atm是海平面处的大气压(即14.7psia)，P_head是初始的顶部空间体积，V_asp是要抽出的液体的体积。

因此，尽管聚积在顶部空间中气体有利地降低抽吸药物储器104所需的压力和排出药物所需的压力，而同时又会不利地降低储器104包含的材料量。这又改变了储器104和任何下游的止回阀之间的相互作用，这会造成不期望的药物递送。

为了缓解对顶部空间的气体渗透的影响，使用用于使电解气体组份再结合的措施。例如，限定顶部空间215的内表面的其中一些或全部能够涂覆有促进再结合的催化剂(例如铂)。铂可以被整体地涂覆在整个内表面上或者根据需要被涂覆在顶部空间215内的特定区域。例如，催化剂220可被涂覆在壳210的内表面222的全部或部分上。替代地或作为补充，可以对端口124周围的区域、以及封套108的周界和/或壳210的周界(以225示出)施加催化剂。

尽管通过使电解气体再结合而布置在顶部空间中的流体的缓慢聚积有时可能是不明显的，但是有利的是，包括一个或多个顶部空间215中的可再密封的端口，以允许聚积的液体从中排出。要注意的是，通过壳210形成的密封通常并不能形成彻底的密封，因为各种流体会通过顶部空间215，但顶部空间应该不会形成任何的直接流体或气体渗漏；顶部空间液体的其中大部分会由于电解气体的再结合而形成。为了促进从顶部空间中完全排出液体和气体，泵机构(即电解促发器)可以致动以与任何外部的致动(例如用于抽出顶部空间的内容物的真空泵)相结合地对顶部空间施加压力。

在聚积在顶部空间中的气体的比例不允许液体聚积(例如氢气太多而氧气太少)的实施例中，另外的材料(例如可选择地使特定类型的气体和/或液体隔离的“吸收剂”)被用于顶部空间中。液体吸收剂(例如钛、锆及其组合和其他已知材料的水蒸气清除剂)可以被置入壳体中或被布置在其内表面上以形成对水的充分的吸收作用以消除对泵的功能造成的影响。置入的气体吸收剂(例如ZrAl2金属氢化物)可以用于吸收积聚以对泵的功能造成不可忽略的压力(如上所述)的特定的气体。通过所有的吸收剂，反应表面积将通过估算的气体比渗透率确定。

可以实施周期性的排空从而与气体的比率相适应。在由于氧气量不充分而使氢气量不能再结合的情况下，例如，可以在排出液体后通过抽真空以排出过剩的氢气而形成排空，或者通过注入诸如氧气的补偿气体以便于再结合(并且例如通过置入的吸收剂消除或吸收以防止对泵功能造成的任何实质性影响)来形成排空。在排空后，少量的补偿再结合气体可被注入顶部空间中，以允许与聚积的氢气再结合，直到下一次周期性的液体排空。还可以将已经使用吸收剂移除并替换。

尽管已经对本发明的特定的实施例进行了说明，然而对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下，也可以使用包含本发明公开的概念的其他的实施例。例如，根据一个特定的装置类型和构造进行说明的各种特征也可以在其他类型的装置和替代的装置中实施。因此，所说明的实施方式应在各个方面都被认为是说明性的而非限制性的。