作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮的制作方法
【专利摘要】本发明提供了某些稠合的四环或五环的化合物及其盐、其组合物及其使用方法。
【专利说明】作为PARP抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂？并咔
唑酮
【技术领域】
[0001]本发明公开了稠合的四环或五环化合物，该化合物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)的活性，本发明还公开了包含至少一种所述化合物的药物组合物以及其在治疗某些疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)，以前公认是聚(ADP-核糖)合酶或者聚(ADP-核糖)转移酶，其是含有PARP催化区域的蛋白质家族(BMC Genomics, 20050ct.4;6:139.)。迄今为止发现了 PARP家族中的大约17个成员，包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4 (Vault-PARP)、PARP_5a(端锚聚合酶-1 (Tankyrase_l))、PARP5b (端锚聚合酶-2)、PARP-6、PARP-7(tiPARP)、PARP-8、PARP-9 (BALl)、PARP-10, PARP-1U PARP-12、PARP-13 (ZAP) ,PARP-14 (CoaSt6) ,PARP-15 和 PARP-16。PARP 的催化活性是可以将 ADP-核糖部分从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移至很多靶蛋白质的谷氨酸残基上，从而形成ADP-核糖聚合物的长链。然而，有报道称，一些PARP家族只能催化靶蛋白的单ADP-核糖基化，而其他PARP家族的活性还未见报道(Mol.Cell.20080ct.10; 32 (I):57-69.)。有报道称，很多的PARP酶在很多方面有重要的功能性作用，例如，DNA修复、转录调控、有丝分裂进程、基因组的完整性、端粒稳定性、细胞死亡和fct信号传导通路。
[0003]PARP-1可能是数量最大且研究最多的家族成员，且PARP-2可能是它最相近的成员。可以由损坏的DNA片段激活PARP，且一旦激活，会催化多聚ADP核糖单元连接到多种核蛋白上，包括组蛋白和PARP自身。有报道称，聚(ADP-核糖)合成的重点是停止转录和将修复酶募集至DNA损坏位点。已报道了 PARP在DNA链断裂的修复中起到关键作用。PARP-1敲除细胞可对如烷化剂、拓扑异构酶(topo)I抑制剂和y-辐射显示出增加的敏感性。有报道称，PARP抑制剂可以增强肿瘤细胞对放疗(包括电离辐射和其他DNA损坏治疗)的敏感度，也能增加对抗癌药物(包括钼类药物、替莫唑胺和拓扑异构酶I抑制剂)的敏感度。还有报道称，PARP抑制剂还对放射增敏(低氧)的肿瘤细胞有效果并阻止肿瘤细胞在放疗后从潜在的致死性和亚致死性DNA损伤中恢复回来，这可能是因为PARP抑制剂能够阻止断裂的DNA链重组，并且能够影响若干DNA损伤的信号传导通路。
[0004]PARP抑制剂可以通过合成致死的概念有效的破坏有BRCAl或BRCA2基因缺陷的肿瘤。尽管具有野生型BRCA基因的肿瘤对PARP抑制剂不敏感，但是BRCAl或者BRCA2缺陷的存在会显著提高这些基因对PARP抑制剂的敏感性。PARP抑制剂可能增加DNA单链断裂(SSBs)，其在复制过程中会转化为有毒性的DNA双链断裂(DSBs)，而双链断裂无法在BRCA1/2有缺陷的细胞中通过同源重组修复来修复。还有报道称，PARP抑制剂也具有合成致死性，和ATM、ATR、RAD51缺陷以及其他同源重组修复有缺陷。PARP抑制剂可以治疗有DNA修复缺陷的癌症。
[0005]PARP的活化也可能用于介导细胞死亡。在中风、外伤、帕金森病时发生的缺血再灌注损伤和神经损伤可能伴随着PARP的过度激活。PARP的过度激活可能使NAD+迅速消耗，形成ADP核糖多聚物。因为NAD+的生物合成可为ATP消耗过程，所以细胞水平的ATP会随后耗尽，且缺血性细胞可死于坏死。抑制PARP可能会通过保持细胞的NAD+和ATP水平和阻止某些炎症通路的激活而降低细胞坏死，该炎症通路会使细胞经免疫反应而被进一步细胞破坏。
[0006]有报道称，PARP的激活对NMDA-和NO-诱导的神经毒性有着很重要的作用。该报道基于皮质培养和海马脑片，其中毒性的预防可与PARP的抑制活性直接相关。可以假定PARP抑制剂在治疗神经变性疾病和头部外伤中有潜在的作用。
[0007]有研究报道，PARP抑制剂可以用于治疗和预防自身免疫疾病，例如，I型糖尿病和糖尿病并发症(Pharmaceutical Research (2005) 52:60-71)。
[0008]PARP-3似乎是PARP家族中有新特点的成员。最近有研究报道，PARP-3在基因组的完整性和有丝分裂过程中都起到重要作用(PNAS I February15, 20111 vol.108 | n0.7 | 2783-2788)。PARP-3缺乏会引发细胞对DNA双链断裂的响应降低。当与PARP-1/2抑制剂组合时，PARP-3缺乏会使细胞对X-照射应答的存活率降低。PARP-3对在有丝分裂和端粒的稳定过程中的有丝分裂纺锤体的完整性而言很有必要。因此PARP-3的抑制也可能有潜在的抗肿瘤活性。
[0009]端锚聚合酶-1 (与TRFl相互作用的锚蛋白相关的ADP-核糖聚合酶I)开始被认为是一种人类端粒复合体的组分。端锚聚合酶-2与端锚聚合酶-1的总体序列同源性可能为83%，且序列相似性可能为90%。小鼠遗传学研究表明，端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2之间大量的功能相同。经报道显示端锚聚合酶-1能够正向调节端粒长度，通过端粒酶使端粒延长。抑制端锚聚合酶可以使细胞对端粒酶抑制剂更敏感。端锚聚合酶-1对有丝分裂中的姐妹端粒分解而言很有必要。通过RNAi抑制端锚聚合酶-1可以诱导有丝分裂阻滞。端锚聚合酶的抑制可能有潜在抗肿瘤活性。
[0010]有报道称，端锚聚合酶与Wnt通路的调控有关。Wnt通路可由β-连环蛋白降解复合物通过对下游效应器连环蛋白的水解而产生负调节，该连环蛋白降解复合物包括腺瘤性结肠息肉病(APC)、轴蛋白(axin)和糖原合酶激酶3 α / β (GSK3 α / β )。有报道称，多种癌症中都发现fct通路的不适当激活。肿瘤抑制基因APC的截断突变很明显是结肠直肠癌中最常见的遗传变异。APC突变可能会产生缺陷的β_连环蛋白降解复合物、核β-连环蛋白的积累和/或fct通路应答基因的活跃转录。也有报道表明端锚聚合酶抑制剂可以通过提高轴蛋白的水平来稳定β_连环蛋白降解复合物。轴蛋白是β_连环蛋白降解复合物的关键组分，其可以通过聚腺苷二磷酸核糖基化(PARyIation)和泛素化来降解。抑制端锚聚合酶可以减少轴蛋白降解和/或增加轴蛋白水平。有报道称，端锚聚合酶抑制剂可通过APC缺陷的结肠癌细胞来抑制集落形成。因此，端锚聚合酶抑制剂可能对具有激活的fct通路的癌症有潜在的疗效。
[0011]本发明 提供了化合物和/或其药用盐、包含至少一种这些化合物和其药用盐的药物组合物以及其在抑制PARP活性从而治疗疾病例如癌症中的用途。例如，本发明描述的化合物和组合物可以用来治疗具有缺陷的DNA修复通路的癌症，和/或可用于增强化疗和放射治疗的疗效。
[0012]据报道，某些小分子可以作为PARP抑制剂。例如:PCT公开W02000/42040和2004/800713报道了三环吲哚衍生物作为PARP抑制剂。PCT公开W02002/44183和2004/105700报道了三环二氮杂草并吲哚衍生物作为PARP抑制剂；PCT公开W02011/130661和GB专利2462361报道了二氢吡啶并酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂；以下专利报道了其他环状化合物作为PARP抑制剂:US7，915，280、US7，235，557、USRE041150、US6,887，996 和 EP1339402B1。
[0013]PCT公开W02004/4014294，公开于2004年2月19日，报道了 4，7-二取代吲哚衍生物作为PARP抑制剂。其他环状化合物作为PARP抑制剂也报道于US6，906，096。PCT公开TO2009/063244，公开于2009年5月22日，公开了哒嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。GB专利2462361，公开于2010年10月2日，公开了二氢吡啶并酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US7，429,578，公开于2008年9月30日，报道了三环衍生物作为PARP抑制剂。以下专利报道了其他环状化合物作为PARP抑制剂:EP1140936B1、US6, 495，541、US6, 799，298。US6, 423, 705，公开于2003年7月23日，报道了使用PARP抑制剂的联合治疗。以下专利报道了其他使用 PARP 抑制剂的联合治疗:US2009/0312280A1、W02007113647A1。US6, 967，198，公开于2005年11月22日，报道了三环化合物作为蛋白激酶抑制剂来增强抗肿瘤药物和放射治疗的药效。US7，462，713，公开于2008年12月9日，也报道了三环化合物作为蛋白激酶抑制剂来增强抗肿瘤药物和放射治疗的药效。EP专利1585749，公开于2008年8月13日，报道了二氮杂章并吲哚衍生物作为抗肿瘤药物和放射治疗。
[0014]本发明公开的化合物可以作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，其可以用于例如治疗癌症、中风、脑外伤和神经变性疾病。作为癌症治疗，本发明公开的化合物/其药用盐可以和DNA损伤的细胞毒素剂组合使用，所述细胞毒素剂如顺钼、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、替莫唑胺(temozolomide)和/或放射治疗。
【发明内容】
[0015]本发明提供了至少一种化合物，选自式(I)的化合物、其立体异构体及其药用盐:
[0016]
【权利要求】
1.至少一种化合物，其选自式(I)的化合物、其立体异构体及其药用盐:
2.权利要求1所述的至少一种化合物，选自式(II)的化合物、其立体异构体及其药用盐:
3.权利要求1所述的至少一种化合物，选自式(III)的化合物、其立体异构体及其药用盐:
4.至少一种化合物，选自下列化合物:
5.权利要求1-4中任一项的至少一种化合物，具有在PARP酶测定中相应于10ii M或者更小的IC5tl的PARP抑制活性。
6.权利要求1-4中任一项的至少一种化合物，具有在PARP细胞测定中相应于10ii M或者更小的EC5tl的PARP-聚腺苷二磷酸核糖基化活性。
7.药物组合物，包含至少一种药用载体，以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-7中任一项的至少一种化合物。
8.治疗对抑制PARP应答的癌症的方法，该方法包括向有确认的需要的受试者给予有效抑制所述PARP的量的权利要求1-4中任一项的至少一种化合物。
9.权利要求1-4中任一项的至少一种化合物在制备用于治疗对抑制PARP应答的至少一种疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/55GK103703004SQ201180072418
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2011年12月31日 优先权日:2011年12月31日
【发明者】周昌友, 任博, 王鹤翔 申请人:百济神州有限公司