使用二芳基碘鎓盐前体制备氟-18标记的氟马西尼的方法
【专利摘要】本发明涉及[18F]氟马西尼的制备方法，并且更具体地，本发明提供用氟-18标记的[18F]氟马西尼，其是用于通过正电子成像术（PET）成像癫痫病变的正电子发射放射性核素。根据本发明，通过在加热条件下使二芳基碘鎓盐前体在Kryptofix/碳酸钾（K2.2.2./K2CO3）、TEMPO和二甲基甲酰胺（DMF）反应溶剂的存在下反应，可以以高产率获得[18F]氟马西尼。
【专利说明】使用二芳基碘鐺盐前体制备氟-18标记的氟马西尼的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及[18F]氟马西尼的制备。更具体地说，本发明涉及自多种二芳基碘鎗盐来合成氟-18 [18F]标记的氟马西尼([18F]氟马西尼)的方法。
【背景技术】
[0002]借助于药物治疗大多数癫痫患者显示改善的健康,但对于约10至15%的癫痫患者则没有治疗效果。因此，对于药物治疗耐受(drug therapy-resistant)患者,对癫痫发作负责的脑病变的手术治疗非常重要。在这方面，必须精确检测癫痫病变，其通常通过将在癫痫病变部位中的苯并二氮杂罩(benzodiazepine)受体成像和量化来进行。
[0003]在正常脑中，在大脑皮质、小脑、和丘脑处发现高浓度的苯并二氮杂草受体，而在尾状核处则检测到低浓度的苯并二氮杂罩受体。利用在癫痫病变处苯并二氮杂草受体的浓度降低的事实，苯并二氮杂罩受体的成像可以用来定位癫痫病变并诊断癫痫。
[0004]存在许多癫痫病变的诊断方法，包括磁共振成像(MRI )、单光子发射计算机化断层显像(SPECT)、正电子 成像术(PET)、发作间期脑电图、和发作期脑电图。其中，MRI是最广泛使用的诊断方法并且在脑经历句法性变化(syntactical change)以后可以检测癫痫病变。相比之下，在句法性变化以前并在甚至有生化变化存在的条件下，SPECT和PET可以用来检测癫痫病变，因而在初始阶段在准确诊断方面优越于MRI。
[0005]可以基于癫痫的机制或生化变化的知识来理解癫痫病变的PET成像。放射性药物氟-18标记的氟代-脱氧葡萄糖([18F]FDG)是最广泛用于癫痫成像的一种。由于涉及在脑中的葡萄糖代谢，放射性标记的氟代-脱氧葡萄糖可以用来可视化脑的代谢活性，如通过PET图像来评估大脑葡萄糖代谢。关于使用氟代-脱氧葡萄糖的癫痫病变的PET成像已经完成了广泛的研究，据报道在发作期癫痫区呈现低水平的葡萄糖代谢。然而，脑基本上呈现高氟代-脱氧葡萄糖摄取，以致降低了 S/N (信噪)比。另外，摄取会影响病变的边界，从而引起以下假象:可以在比实际病变更宽的范围内检测降低水平的葡萄糖代谢。另外，由于使用氟代-脱氧葡萄糖的癫痫病变的PET图像的可靠性较差，并受到影响葡萄糖代谢的其他化合物、或受到身体状况的很大影响，所以单独使用氟代-脱氧葡萄糖有限地应用于癫痫的诊断。
[0006]在用于PET的正电子发射放射性核素中，在回旋加速器中产生碳-11 (t1/2=20.4分钟)、氮-13 (t1/2=9.98 分钟)、氧-15 (t1/2=2.03 分钟)、氟-18 (t1/2=109.8 分钟)、铜-64(t1/2=12.7分钟)、和碘-124 (t1/2=4.2天)，以及在发生器中产生镓-68 (t1/2=68.03分钟)。
获自碳-11标记的氟马西尼([11C]氟马西尼)(最广泛使用的苯并二氮杂草受体拮抗剂的一种)的PET图像提供比来自其他放射性核素的PET图像更准确的用于癫痫病变的定位。[11C]氟马西尼是有利的，因为靶向苯并二氮杂草受体的药物氟马西尼根本不经受结构和化学变化。然而，放射性核素的20分钟的半衰期没有为标记操作和标记后处理留下空余时间。另外，[11C]氟马西尼发射大剂量的辐射并且取决于PET仪器的数目，仅可以用于上达至2位患者。
[0007]在另一方面，正电子发射放射性核素氟-18具有相对长的半衰期(t1/2=109.8分钟)并易于通过有机合成来标记于化合物，以致它可以用于合成放射性药物，其需要时间，并且需要研究生理代谢，其通常是进展缓慢的。因此，优选使用以氟-18而不是氟-19标记的氟马西尼，因为它更有效地允许通过实时PET图像来分析化合物的体内活性。迄今为止，已经通过直接亲核标记硝基马西尼(nitromazenil, NO2-马西尼)前体完成了 [18F]氟马西尼([18F]FMZ)的合成，但辐射化学产率低至5%至20%，以致获得的量仅满足为几个人供给放射性核素的需要。为了满足临床研究的需求，已应用了自动合成仪，但导致1%或更低的产率。目前尚未报道利用自动合成仪来大规模生产[18F]氟马西尼。为了克服在现有技术中遇到的问题，已开发了氟马西尼衍生物氟-18氟乙基氟马西尼([18F]FEFMZ，(5-(2' -[18F]氟乙基)氟马西尼))和氟-18氟氟马西尼([18F]FFMZ, (2 ' -[18F]氟氟马西尼),但它们化学结构不同于氟马西尼，呈现不同的药代动力学曲线。另外，定位于脂族部分上的氟-18倾向于经历体内脱氟，从而导致低信噪比，并降低脑的基于氟马西尼的苯并二氮杂卓受体PET图像的质量，这是由于氟-18标记的代谢物的非目标图像。因此，这些放射性核素没有广泛地应用于临床研究。
【发明内容】
[0008]技术问题
[0009]根据本发明的一个方面，本发明披露了用于有效地制备在用于癫痫病变的诊断的PET中有用的放射性药物的方法，即，用于以高产率合成[18F]氟马西尼的方法，其比[11C]氟马西尼具有更长的半衰期。
[0010]在此背景下，本发 明提供了二芳基碘鎗盐作为前体，从其可以高产率地合成[18F]氟马西尼，其具有比[11C]氟马西尼更长的半衰期，但具有和[11C]氟马西尼相同的药代动力学曲线，并且将这种方式扩展到用于高辐射化学产率地自动化合成的可行的方法。
[0011]技术方案
[0012]本发明提供了 [18F]氟马西尼，其在用于PET的正电子发射放射性核素中具有相对较长的半衰期，以及用于自二芳基碘鎗盐前体(8a至8h)来合成[18F]氟马西尼的最佳反应条件。
[0013]在本发明中，代替常规的硝基-马西尼(NO2-马西尼)前体，用氟-18来标记二芳基碘鎗盐前体。用氟-18对二芳基碘鎗盐前体的芳香亲核氟化反应基于以下事实:用位于两个芳香环部分之间的碘原子在一个芳香环部分上选择性地取代氟-18，其在电子密度方面小于其他部分。考虑到氟-18的选择性标记，合成了彼此电子密度不同的8种二芳基碘鎗盐前体，并且它们中的6种用于氟-18标记。
[0014]在溶剂如乙腈(CH3CN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、和二甲亚砜(DMSO)中，并在相转移催化剂如kryptof ix2.2.2./碳酸钾(K2.2.2./K2CO3)、四丁基氢氧化铵(ΤΒΑ0Η)、和四丁基碳酸氢铵(TBAHCO3)的存在下进行标记反应以增强氟-18的标记反应性。由于二芳基碘鎗盐前体是不稳定的，其起因于在加热或碱性条件下它们自己的自由基产生，所以在不同温度下并在自由基捕获剂2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)的存在下监测它们对于不同的反应时间的标记产率。[0015]在自由基捕获剂的存在下，较之在乙腈或二甲亚砜中，在反应溶剂二甲基甲酰胺中获得更高的[18F]氟马西尼标记产率。另外，在150°C下观测到最佳反应温度。当相转移催化剂是1(2.2.2./K2CO3W，从大多数的前体获得最好的结果。
[0016]在6种二芳基碘鐵盐前体(8a至8f )中，2_苯硫基-马西尼_甲苯磺酸碘鐵(8b)、3-苯硫基-马西尼-甲苯磺酸碘鎗(8c)、4-甲氧基苯基-马西尼-甲苯磺酸碘鎗(8d)和3-甲氧基苯基-马西尼-甲苯磺酸碘鎗(Se)，其具有相对较高的电子密度，预期允许高标记产率。和所预期的相反，最高标记产率获自4-甲基苯基-马西尼-甲苯磺酸碘鎗(8f)，而不管碱性条件，其表明，二芳基碘鎗盐前体的两个芳基的电子密度、以及在加热和碱性条件下在标记反应时的稳定性在增加使用氟-18的芳香氟化反应(aromatic fluorination)中发挥关键作用。即，二芳基碘鎗盐前体，4-甲基苯基-马西尼-甲苯磺酸碘鎗(8f)，被评价为最适用于合成[18F]氟马西尼，这是由于在上述条件下它的最高稳定性和反应性。另外，上述前体适用于用于大规模生产18-氟标记的分子的自动化仪器。 [0017]有利效果
[0018]通过上述方法，使用氟-18的二芳基碘鎗盐前体的芳香氟化反应连同通过高效液相色谱法(HPLC)的纯化一起可以成功地应用于以70~75%的产率(较之常规方法高上达至6倍)合成[18F]氟马西尼，并且总共花费短至55分钟来由该方法合成氟-18标记的分子。因此，本发明可以在短时间内以高产率合成[18F]氟马西尼，对苯并二氮杂罩受体的成像研究做出巨大的贡献，尽管放射性同位素随着时间辐射衰减。
[0019]另外，[18F]氟马西尼的合成方法可以以69%至71%的辐射化学产率(衰减校正的)应用于自动化合成，在总共约60分钟的时间段内具有>98%的放射化学纯度。
【专利附图】
【附图说明】
[0020]图1示出其中引入各种放射性同位素的氟马西尼衍生物的结构。
[0021]图2是示意图，其说明在二芳基碘鎗盐和氟-18之间的标记反应。
[0022]图3是[18F]氟马西尼的HPLC色谱图[半制备C-18柱；流速:3mL/分钟；溶剂(20%CN3CN:H20);黑线:UV-254，红线:Y 射线]。
[0023]图4是与自动化合成相关联的[18F]氟马西尼的HPLC色谱图[半制备C-18柱；流速:4.5mL/ 分钟;溶剂(20%CN3CN:H20) ； Y 射线，底部:上部:UV_254]。
[0024]图5是[18F]氟马西尼和标准物质[19F]氟马西尼的HPLC色谱图(黑线:UV_254，红线:Y射线)。
[0025]图6是示出在标记的加热和碱性条件下各种二芳基碘鎗盐前体的相对不稳定性的图表。
[0026]图7是示出在氟化铯(CsF)的存在下各种二芳基碘鎗盐前体的相对反应性的图表。
【具体实施方式】
[0027]鉴于本发明据此可以限定术语的概念的原理，在本说明书和所附权利要求中使用的术语应理解为具有与本发明的精神一致的含义和概念，从而以最好的方式阐明本发明自身。[0028]在根据本发明的一种实施方式的[18F]氟马西尼的合成方法中，由以下化学式I表示二芳基碘鎗盐前体:
[0029]化学式I
[0030]
【权利要求】
1.一种用于自二芳基碘鎗盐前体制备氟-18标记的氟马西尼的方法，包括在作为相转移催化剂的krypt0fix2.2.2./碳酸钾(K2.2.2./K2CO3)的存在下并在130°C至160°C使所述二芳基碘鎗盐前体与氟-18反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述相转移催化剂选自由四丁基氢氧化铵(TBAOH)、四丁基碳酸氢铵(TBAHCO3)、氢氧化铯(CsOH)、以及它们的组合组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述相转移催化剂选自由四丁基氢氧化铵(TBAOH)、四丁基碳酸氢铵(TBAHCO3)、氢氧化铯(CsOH)、以及它们的组合组成的组。
4.根据权利要求4所述的方法，其中，在反应溶剂中并在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)的存在下进行反应。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，由以下化学式I表示所述二芳基碘鎗盐前体: 化学式I
6.一种用于制备氟-18标记的氟马西尼的方法，包括使二芳基碘鎗盐前体与氟-18反应，其中由以下化学式2表示所述二芳基碘鎗盐前体: 化学式2
【文档编号】A61P25/00GK103945851SQ201180072352
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2011年6月3日 优先权日:2011年5月25日
【发明者】李炳喆, 文炳锡, 金智宣 申请人:株式会社韩国碧欧图像