利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法
【专利摘要】本文公开了用于降低受试者的血清尿酸水平以及用于治疗与升高的血清尿酸水平相关病症的药物组合物、方法和试剂盒，包括给予包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的组合物。在一些方面，所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸、或其药用盐。在一些方面，所述第二尿酸降低剂是尿酸生成的抑制剂、促尿酸尿剂、尿酸酶、或其药用盐。
【专利说明】利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中 高尿酸血症的方法
【背景技术】
[0001] 与升高的血清尿酸水平相关的病症（高尿酸血症）包括尿酸盐晶体沉积的病症如 痛风性关节病和痛风石、尿石病（尿路结石）、尿酸盐肾病、以及这些疾病的后遗症。高尿酸 血症与发展痛风性关节病的增加的风险相关，并且痛风的风险随高尿酸血症的程度和持续 时间而增加。除痛风性关节病之外，慢性高尿酸血症可以导致尿酸晶体在泌尿道、肾实质、 和软组织中沉积，从而分别导致尿石病、具有慢性肾病的尿酸盐肾病、和软组织痛风石。由 于目前尿酸降低剂的局限性和缺点，因而需要更有效的方法、组合物和疗法来降低尿酸。
【发明内容】
[0002] 本申请描述了降低高尿酸血症受试者的血清尿酸水平的方法，该方法包括给予受 试者第一尿酸降低剂（urate-lowering agent)和第二尿酸降低剂，其中第一尿酸降低剂是 式（I)的化合物或其药用盐
[0003]
【权利要求】
1. 一种用于降低高尿酸血症受试者的血清尿酸水平的方法，所述方法包括给予所述受 试者第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式（I)的化合物或其 药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧 基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、Ν' -低级 烧基-脈基-低级烧氧基、氨基甲醜基_低级烧氧基、齒代苯氧基 _取代的低级烧氧基、氨 基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、Ν，Ν-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤 素-取代的低级烷基氨基、羟基-取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基 氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
2. -种用于治疗患有高尿酸血症相关病症的受试者的方法，所述方法包括给予所述受 试者第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式（I)的化合物或其 药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧 基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、Ν' -低级 烧基-脈基-低级烧氧基、氨基甲醜基_低级烧氧基、齒代苯氧基 _取代的低级烧氧基、氨 基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、Ν，Ν-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤 素-取代的低级烷基氨基、羟基-取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基 氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中，所述高尿酸血症相关的病症是痛风。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述病症是急性痛风、慢性痛风、中度痛风、难治 性痛风或严重痛风。
5. -种用于在痛风受试者中治疗高尿酸血症的方法，包括将包含第一尿酸降低剂和第 二尿酸降低剂的组合物给予所述受试者，其中所述第一尿酸降低剂是式（I)的化合物或其 药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧 基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、Ν' -低级 烧基-脈基-低级烧氧基、氨基甲醜基_低级烧氧基、齒代苯氧基 _取代的低级烧氧基、氨 基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、Ν，Ν-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤 素-取代的低级烷基氨基、羟基-取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基 氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是式（II)的 化合物或其药用盐
其中R2选自由以下各项组成的组：苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲 酰氨基-低级烷基，以及每个X独立地是卤素。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是卤芬酯或卤 芬酸、或其药用盐，优选（-)_卤芬酯或（-)_卤芬酸、或其药用盐。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是（-)-卤芬 酯。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述第二尿酸降低剂选自由以下各 项组成的组：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸生成的抑制剂、促尿酸尿剂和尿酸酶。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂， 优选选自由以下各项组成的组：别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、 肌醇、堪非醇、杨梅黄素、和槲皮素，尤其是别嘌呤醇或非布索坦。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是（-)-卤芬酯并以约 100mg至约600mg/天进行给予，以及所述第二尿酸降低剂是别噪呤醇并以约50mg至约 800mg/天进行给予。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是（-)_卤芬酯并以约 100mg至约600mg/天进行给予，以及所述第二尿酸降低剂是非布索坦并以约40mg至约 120mg/天进行给予。
13. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述第二尿酸降低剂是促尿酸尿剂，优选选自 由以下各项组成的组：丙磺舒、2- ((5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基） 硫代）乙酸、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基）-4H-1，2, 4-三唑-3-基）硫代）乙酰 氨基）-3-氯苯甲酸钾、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创 甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素和可的松，尤其是丙磺舒。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，在用一种或多种第二尿酸降低剂 但没有用第一尿酸降低剂进行治疗期间或以后，所述受试者经历血清尿酸的不足够降低。
15. 根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述受试者具有约8mg/dL或更 大的血清尿酸水平。
16. 根据权利要求14或15所述的方法，其中，所述受试者的血清尿酸水平降低至约 7mg/dL或更低，优选约6mg/mL或更低。
17. 根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，口服给予所述第一尿酸降低剂和 第二尿酸降低剂的至少一种。
18. -种药物组合物，包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低 剂是式（I)的化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧 基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、Ν'-低级烷 基-脈基 -低级烧氧基、氨基甲醜基_低级烧氧基、齒代苯氧基_取代的低级烧氧基、氨基 甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、Ν，Ν-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素 取代的低级烧基氣基、轻基取代的低级烧基氣基、低级烧醇基氧基 -取代的低级烧基氣基、 脲基和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
19. 根据权利要求18所述的组合物，其中，所述第一尿酸降低剂是式（II)的化合物或 其药用盐
其中R2选自由以下各项组成的组：苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲 酰氨基-低级烷基，以及每个X独立地是卤素。
20. 根据权利要求19所述的组合物，其中，所述第一尿酸降低剂是卤芬酯或卤芬酸、或 其药用盐，优选（-)-卤芬酯或（-)-卤芬酸、或其药用盐。
21. 根据权利要求20所述的组合物，其中，所述第一尿酸降低剂是（-)-卤芬酯。
22. 根据权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物包含约lOOmg至约600mg的 (-)-齒芬酯。
23. 根据权利要求18至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含约50mg至约 800mg的所述第二尿酸降低剂，以及其中所述第二尿酸降低剂是别嘌呤醇。
24. 根据权利要求18至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含约20mg至约 120mg的所述第二尿酸降低剂，以及其中所述第二尿酸降低剂是非布索坦。
25. 根据权利要求18至24中任一项所述的组合物，用于口服给予。
26. -种试剂盒，包含权利要求18至25中任一项所述的组合物，可选地进一步包括包 装和使用说明。
【文档编号】A61K31/19GK104066427SQ201180076191
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2011年11月4日 优先权日:2011年11月4日
【发明者】布赖恩·K·罗伯茨, 戈帕尔·钱德拉·萨哈, 布赖恩·爱德华·拉万, 查尔斯·A·麦克沃特 申请人:西玛贝医药公司