专利名称：兽用复方安乃近注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽药，具体涉及兽用复方安乃近注射液及其制备方法。
背景技术：
安乃近(Metamizole Sodium Tablet s),常见的兽医处方药。为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，在动物体内吸收迅速，作用较快，药效维持3-4小时。解热作用较显著，镇痛作用亦较强，并有一定的消炎和抗风湿作用。对胃肠运动无明显影响。用于发热性疾病、肌肉痛、疝痛及风湿症等。在兽医师实际临床使用中，安乃近注射液普遍存在同一盒中药液颜色深浅不一致的变色问题。在《中国兽药典》2010年版一部里记录，安乃近注射液性状:本品为无色或微黄色的澄明液体，其性状可在贮藏环境下变为黄色。具体原因为安乃近易被氧化分解出4-甲基氨基安替比林，高温、光、微迹金属对其有促进作用。目前兽用安乃近注射液生产厂家均没有有效控制其变色的生产工艺。药液变色后不仅影响产品的整齐和美观，更重要的是其本质是物质的氧化和变化，出现有效含量下降、衍生物毒性等诸多问题。
发明内容
本发明提供一种兽用复方安乃近注射液及其制备方法，解决了安乃近注射液变色等性状不稳定的技术难题。本发明的技术方案是这样实现的:一种兽用复方安乃近注射液，其特征在于:每IOOml按重量包括:
安乃近10 30g L-半胱氨酸2 4g 地塞米松磷酸钠50 150mg
EDTA-Na20.05gpH调节剂，用量足以调节体系pH值在5.5-6.5之间余量为注射用水。进一步的，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸。实际制备时，根据情况进行调节，PH值高出这个范围,可用盐酸调节，PH值低于这个范围,可用氢氧化钠溶液调节。优选的，所述的每IOOml注射液中:安乃近10 20g
L-半胱氨酸2g
地塞米松磷酸钠50mg
EDTA-Na20.05g。优选的，所述的每IOOml注射液中:
安乃近IOg L-半胱氨酸 2g
地塞米松磷酸钠50mg
EDTA-Na20.05g。也就是说对有效成分进行进一步限定，仍然要用pH调节剂调节pH值，余量仍为注射用水。本发明所述的复方安乃近注射液的制备方法，它包括下述步骤:I)、取80 %处方量的室温注射用水，充氮气保护10分钟后分别依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃 近，搅拌使其全部溶解，少量pH调节剂调节pH值至5.5-6.5，制备成A液；2)、取微量注射用水溶解地塞米松磷酸钠，制备成B液；3)、将上述B液加入A液中搅拌均匀，继续搅拌20分钟，药液澄明后再次使用pH调节试剂调整PH值在5.5-6.5之间并用注射用水定容到IOOml ；4)、将上述药液经有机滤膜过滤后滤液用灌封机分别灌装于瓶中，经115°C、压力0.2MPa灭菌20分钟后打开灭菌柜，自然冷却10分钟后关闭灭菌柜，再次灭菌20分钟得成
品O进一步的，所述的步骤I)中注射用水温度为18_25°C。灌装时，可以灌装于西林瓶、安瓿瓶、玻璃瓶或者其它类似的瓶中，装量例如2ml、5ml、10ml等。调节剂使用常用的酸或碱，不仅使用方便，同时也避免发生配伍反应。制备A液时先用PH调节剂调节可以避免酸碱性偏离产品要求太大，造成物质反应或变化。本发明的核心在于利用抗氧剂L-半胱氨酸；特征之二在于:分段高温高压灭菌并延长灭菌时间。在本发明中，L-半胱氨酸主要作为高效抗氧化剂，与传统抗氧化剂亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠相比，L-半胱氨酸更具抗氧活性、容易控制剂量、稳定性好等优点。L-半胱氨酸为含硫氨基酸之一，为白色结晶或结晶性粉末，单斜晶系，属非必需氨基酸。在生物体内，由蛋氨酸的硫原子与丝氨酸羟基氧原子相置换，经由胱硫醚而合成，从L-半胱氨酸出发可生成谷胱甘肽。L-半胱氨酸对酸稳定，而在中性及碱性溶液中易氧化生成胱氨酸，故而可保护安乃近不受氧化分解。L-半胱氨酸在生物体内具有抱合解毒作用还可以减轻安乃近的副作用如胃肠道反应，另外还具有祛痰化痰功效，对辅助治疗猪传染性支气管炎、胸膜肺炎、喘气病、禽流感、鸡慢性呼吸道疾病有特效。并且利用分段高温高压灭菌并延长灭菌时间，既降低高温对注射液的高温影响，同时又确保灭菌效果，使得药品的稳定性大大提高，不易变色变质。
本发明的另一个技术优势在于:本发明中的地塞米松磷酸钠为肾上腺皮质激素类药。其抗炎、抗过敏免疫抑制作用与安乃近配伍。作用机理为:(I)抗炎作用:本品减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放
(2)免疫抑制作用:包括防止或抑制细胞介导的免疫反应,延迟性的过敏反应,减少T淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。同时，还降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。使得本发明的药用范围和用途进一步扩大，进一步方便了临床使用。总体来本发明注射液的优点具体表现在:1.新工艺有效控制了安乃近注射液在贮藏过程中变色、含量降解、毒性增加等问题。同时提高产品的外观及内在品质，改善了产品的使用疗效。2.L-半胱氨酸同时具有抱合解毒作用，可维持胆磷醋酶等琉基酶的活性，改善炎症和过敏，能减轻安乃近注射后的不良反应。现有技术中安乃近使用过程中常常会引起粒细胞减少，因此禽类炎症感染发热时常需避用安乃近，L-半胱氨酸的配伍显著防止了此类不良反应情况。3.注射液中合理配伍地塞米松磷酸钠增强了的解热效果、又同时赋予了抗炎抗过敏功能。4.本注射液将几种药物混合一起使用，节约了生产成本,提高了产品附加值。同时减少了治疗时由于药物配合不当而出现的毒副作用。
具体实施例方式实施例中使用的主药 安乃近无水物计含量为99.9%，购于西南合成制药股份有限公司；地塞米松磷酸钠无水无溶剂计含量为98.3%，购于天津天药药业股份有限公司；L-半胱氨酸干燥品计含量99.6%，购于冀州市华恒生物科技有限公司。实施例110 %兽用复方安乃近注射液1、配方安乃近:10g，L-半胱氨酸:2g，地塞米松磷酸钠:50mg，EDTA_Na2:0.05g，注射用水；10ml浓度为0.5mol/L的氢氧化钠溶液和盐酸各一份备用。2:制备方法取80 %处方量的注射用水放冷至20°C，充氮气保护10分钟后分别依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃近，搅拌使其全部溶解，少量pH调节剂调节至5.5-6.5之间，制备成A液，备用；取微量注射用水溶解地塞米松磷酸钠，制备成B液；将上述B液加入A液中搅拌均匀，继续搅拌20分钟，药液澄明后再次使用pH调节剂调整PH值在5.5-6.5之间并定容。经有机滤膜过滤后得到滤液；
将上述滤液用灌封机分别灌装于瓶中，经115°C、压力0.2MPa灭菌20分钟后打开灭菌柜，稍冷10分钟后关闭灭菌柜，再次灭菌20分钟，即可得到无色澄明液体的复方安乃近注射液。实施例220 %兽用复方安乃近注射液1、配方安乃近:20g，L-半胱氨酸:3g，地塞米松磷酸钠:100mg，EDTA_Na2:0.05g，注射用水，IOml浓度为0.5mol/L的氢氧化钠溶液和盐酸各一份备用。2:制备方法:与实施例1所述法相同。实施例330 %兽用复方安乃近注射液1、配方安乃近:30g，L-半胱氨酸:4g，地塞米松磷酸钠:150mg，EDTA_Na2:0.05g，注射用水，IOml浓度为0.5mol/L的氢氧化钠溶液和盐酸各一份备用。2:制备方法:与实施例1所述法相同。实施例4
药典收载的单方安乃近注射液对照1、配方安乃近:30g，亚硫酸氢钠:0.2g，EDTA-Na2:0.05g，注射用水，IOml浓度为0.5mol/L的氢氧化钠溶液和盐酸各一份备用。2:制备方法:取80 %处方量的注射用水放冷至室温20°C，充氮气保护10分钟后分别依次加入EDTA-Na2、亚硫酸氢钠、安乃近，搅拌使其全部溶解，少量pH调节剂调节至5.5-6.5之间，备用；定容药液体积后继续搅拌20分钟，药液澄明后再次使用调节试剂调整PH值在
5.5-6.5之间。经有机滤膜过滤后得到滤液；将上述滤液用灌封机分别灌装于瓶中，经115°C、压力0.2MPa灭菌30分钟后，即可得到无色澄明液体的安乃近注射液。三、兽用复方安乃近注射液的稳定性试验1、材料与方法:取实施例1-3兽用复方安乃近注射液和实施例4的对照单方安乃近注射液，按照《中国兽药典》2010年版一部附录药物稳定性实验方法进行高温高湿强光加速实验，按市售包装，在温度40±2°C、相对湿度75±5%、照度4500±500LX的药物稳定性实验箱(重庆永生实验仪器厂)中放置6个月，在实验期间第1、2、3、6个月底分别取样一次，对注射液的颜色、pH值、含量进行考察。2、结果见表1，由表I可知:本发明的兽用复方安乃近注射液在加速试验6个月后，颜色、PH值、各成份含量均无明显变化，稳定性良好，而传统工艺方法的安乃近注射液在3个月的加速试验后、颜色、pH值和安乃近含量均出现差异性变化。表1、兽用复方安乃近注射液的加速实验结果
权利要求
1.一种兽用复方安乃近注射液的制备方法，其特征在于:每IOOml按重量包括:安乃近10 30gL-半胱氨酸2 4g地塞米松磷酸钠50 150mg EDTA-Na20.05g pH调节剂适量 余量为注射用水； 步骤: 1)、取80%处方量的室温注射用水，充氮气保护10分钟后分别依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃近，搅拌使其全部溶解，用pH调节剂调节pH值至5.5-6.5，制备成A液； 2)、取微量注射用水溶解地塞米松磷酸钠，制备成B液； 3)、将上述B液加入A液中搅拌均匀，继续搅拌20分钟，药液澄明后再次使用pH调节试剂调整PH值在5.5-6.5之间并用注射用水定容到IOOml ； 4)、将上述药液经有机滤膜过滤后滤液用灌封机分别灌装于瓶中，经115°C、压力0.2MPa灭菌20分钟后打开灭菌柜，自然冷却10分钟后关闭灭菌柜，再次灭菌20分钟得成品O
2.根据权利要求1所述的一种兽用复方安乃近注射液的制备方法，其特征在于:所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸。
3.根据权利要求1所述的一种兽用复方安乃近注射液的制备方法，其特征在于:所述的步骤I)中注射用水温度为18-25°C。
4.根据权利要求1所述的一种兽用复方安乃近注射液的制备方法，其特征在于:所述的每IOOml注射液中:安乃近10 20gL-半胱氨酸2g地塞米松磷酸钠50mgEDTA-Na20.05g。
5.根据权利要求1所述的一种兽用复方安乃近注射液的制备方法，其特征在于:所述的每IOOml注射液中:安乃近IOgL-半胱氨酸2g地塞米松磷酸钠50mgEDTA-Na20.05g。
全文摘要
本发明涉及兽用复方安乃近注射液及其制备方法；注射液每100ml按重量包括安乃近10～30g、L-半胱氨酸2～4g、地塞米松磷酸钠50～150mg、EDTA-Na20.05g、注射用水至100ml、pH调节剂调节pH值在5.5-6.5之间；制备步骤包括溶解地塞米松磷酸钠制备成溶液，其余组分也溶解为溶液，两部分合并搅拌均匀，继续搅拌，调整PH值在5.5-6.5之间并定容；药液经有机滤膜过滤后滤液用灌封机分别灌装于瓶中，经115℃、压力0.2MPa灭菌20分钟后打开灭菌柜，自然冷却10分钟后关闭灭菌柜，再次灭菌20分钟得成品。本发明解决了注射液在贮藏过程中变色、含量降解、毒性增加等问题。并且具有更好的解热效果、又同时赋予了抗炎抗过敏功能。改善了产品外观品质和使用疗效。使用更方便，用途更广泛。
文档编号A61K9/08GK103083229SQ20121012001
公开日2013年5月8日 申请日期2012年4月23日 优先权日2012年4月23日
发明者秦斌, 胡学全 申请人:重庆金邦动物药业有限公司