专利名称：兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种兽药，具体涉及兽用复方磺胺甲氧哒嗪注射液及其制备方法。
背景技术：
磺胺类药物临床应用已有几十年的历史，磺胺甲氧哒嗪(Sulfamethoxypyridazine,简写SMP)是磺胺类药物的主要品种之一，对大多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有效，特别是链球菌、葡萄球、肺炎球菌、大肠杆菌、李氏杆菌等敏感菌感染，对衣原体和某些原虫也有效，属广谱抑菌剂。有效血药浓度维持时间水牛24小时，猪5.8小时，山羊7小时，绵羊2小时。本品适用于各种动物敏感菌所致的全身感染，疗效确切、性质稳定、使用简便、价格便宜，又便于长期保存。是磺胺药中用于治疗脑部细菌感染的首选药物。与合适的高效能的抗菌增效剂合用，更能使磺胺甲氧哒嗪的临床应用有新的广阔前途。甲氧节唳(Trimethoprim,又名TMP)为人工合成抗菌药,能增强磺胺类药的作用，抗菌谱与磺胺类相似而活性 较强，对多种革兰氏阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻碍敏感菌叶酸代谢和利用，从而防碍菌体核酸合成。本类药物与磺胺类合用时，可双重阻断叶酸代谢作用，使抗菌作用增强数倍到近百倍，甚至使抑菌作用变为杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，TMP主要从尿中排出，24小时内排出总量的40% 60%，也可从粪、乳汁、胆汁排泄。现有技术中，《中国兽药典》2010年版、《中国兽药规范》1978年版收载了原料:磺胺甲氧哒嗪、甲氧苄啶；制剂:复方磺胺甲氧哒嗪注射液。兽药典的复方磺胺甲氧哒嗪注射液由磺胺甲氧哒嗪和甲氧苄啶组成，对细菌感染有一定控制效果。但是，现今细菌、原虫感染多呈高度混合性。如附红细胞体、弓形体、衣原体所致高热及其与链球菌、免疫抑制病毒混合感染。这些疾病感染临床表现传染性、高热和炎症，用药典收载的复方磺胺甲氧哒嗪注射液治疗效果不理想，通常一天注射2次，刺激性强且剂量大。其主要原因可能主要是磺胺甲氧哒嗪本身的血液停留时间较短，导致药效短，用量大。
发明内容
本发明提供一种兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液及其制备方法，该增效磺胺甲氧哒嗪注射液药效持久，疗效显著。本发明采取的技术方案是:一种兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液，其特征在于:包括如下重量份:磺胺甲氧哒嗪10 20
吲哚美辛2 4
甲氧苄啶2 4
聚乙二醇80005 10
丙二醇30 40
抗氧化剂0.1 0.2 注射用水30 55pH调节剂，用量足以调节体系pH值到9.5-10.5之间。优选的，所述的抗氧化剂为硫代硫酸钠或亚硫酸钠。这是经验证的优选实施例。当然，适合于本发明的组分配伍的其他抗氧化剂也是可以的。优选的，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸，用于调节本发明注射液的pH值在9.5-10.5之间。实际制备时，根据情况进行调节，pH值高出这个范围，可用盐酸调节，pH值低于这个范围，可用氢氧化钠溶液调节。为了便于控制PH调节剂的加入量，氢氧化钠或盐酸通常是以溶液的形式滴加。优选的，所述的注射液中:
磺胺甲氧哒嗪10 15
吲哚美辛2 3
甲氧苄啶2 3
聚乙二醇80005 7.5
丙二醇30 35
抗氧化剂0.1 0.15 注射用水40 55;优选的，所述的注射液中:
磺胺甲氧哒嗪15
吲哚美辛3
甲氧苄啶3
聚乙二醇80007.5
丙二醇35
抗氧化剂0.15注射用水50或者55。
当然，pH调节剂的用法用量仍然以体系的pH值为准，没有具体限定。本发明所述的兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液的制备方法，包括下述步骤:I):取注射用水加热至50_60°C，加入抗氧化剂，搅拌使其全部溶解，用pH调节剂调节PH值到9-11，制备成A液，备用；2):取有丙二醇加热至60_70°C，加入聚乙二醇8000、磺胺甲氧哒嗪、吲哚美辛、甲氧苄啶，搅拌使其全部溶解，制备成B液；3):将上述A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，药液澄明后用pH调节剂调整PH值在9.5-10.5之间，经有机滤膜过滤后得到滤液；4):将上述滤液用灌封机分别灌装于瓶中，经115°C、压力0.2MPa灭菌30分钟，即可得到淡黄色至黄色澄明液体的增效磺胺甲氧哒嗪注射液。 灌装时，可以灌装于西林瓶、安瓿瓶、玻璃瓶中，装量包括5ml、10ml等。制备时先用PH调节剂调剂可以避免酸碱偏离产品要求太大，造成物质反应或变化。本发明的优点在于上述注射液可针对链球菌病、弓形体病、附红细胞体病、大肠杆菌病、气喘病等疾病的继发感染和混合感染提供有效治疗。并且具有以下显著优点:1.上述注射液的实验表明:其在体内有效浓度维持时间达71.llh±9.40h之久，而普通的复方磺胺甲氧哒嗪注射液仅为47.99h±10.21h，长效效果明显优于普通的复方磺胺甲氧哒嗪注射液，故可以认为本注射液可3-4天用药一次，大幅减少了用药量。2.磺胺甲氧哒嗪与传统的甲氧苄啶增效配伍时，对解决普通原虫或细菌感染有疗效，在临床治疗细菌、原虫高度混合性感染只对病原微生物有抑制作用，不具有杀灭作用，细菌易产生耐药性。在我们配伍吲哚美辛、聚乙二醇8000后诸药联合使用，药效增强数倍至数十倍，呈现对细菌产生杀灭作用，还不易产生耐药性。3.吲哚美辛主要功能为消炎、解热和镇痛，通常疾病在发生过程中，伴有精神沉郁、高热不退、炎性疼痛等，本发明对此类症状有特效，通常具有抗菌消炎、解热镇痛等多种作用，针对疾病同时具有对症治疗和对因治疗。4.本发明为三效合一的新型药物制剂，使用量小、用药次数少、刺激性小、药效发挥快、具有标本兼治的特点。5.本注射液将几种药物混合一起使用，节约了生产成本,提高了产品附加值。同时减少了治疗时由于药物配合不当而出现的毒副作用。本发明的理论依据可能在于:更好的发挥了吲哚美辛和聚乙二醇8000的作用。吲哚美辛(Indomethacin)吲哚美辛对某些抗生素或抗菌药有明显强效作用。与甲氧苄啶的作用机理不同，主要是由于肺部组织为嗜碱性组织，当肺部发生炎症时，吲哚美辛可携带某些抗生素如高剂量的磺胺类药物优先到达感染部位，并高浓度聚集于炎性周围，吲哚美辛可使磺胺类药物在感染组织中浓度提高4-8倍，联用后抗感染药物使用量可减半甚至可仅为正常用量的1/4。吲哚美辛还具有显著的消炎、解热和镇痛作用。其消炎作用是消炎药物中最强者。其对猪高热性疾病解热抗炎，鸡大肠杆菌病胸腔感染，鸭传染性浆膜炎和家禽肺炎，胸腔积液和混合性肺炎都有显著的辅助治疗效果，这可能与吲哚美辛具有明显强效和消炎作用有关。聚乙二醇又名α -氢-ω-羟基(氧-1，2-乙二基)的聚合物，聚乙二醇8000为分子量为7500-8500的聚合物，是柔性高分子化合物，与药物组合可以将磺胺磺胺甲氧哒嗪、甲氧苄啶、吲哚美辛吸附在高分子链上，增加药液稳定性；与细菌体接触能改变各类细胞的生物膜结构，使两细胞接触点处质膜的脂类分子发生疏散和重组，增加抗菌效果。高分子物质还可以提高注射液的稠度，延长药物在动物体内的停留时间，形成类控释过程，从而有利于药物吸收和延长药效。
具体实施例方式一、本发明的优选实施例实施例11、配方磺胺甲氧哒嗪:10g，甲氧苄啶:2g，吲哚美辛:2g，硫代硫酸钠:0.lg，聚乙二醇8000:5g，丙二醇30ml，IOml浓度为lmol/L的氢氧化钠溶液和0.5mol/L盐酸各一份备用，注射用水55ml。2:制备方法第一步，取注射用水加热至50_60°C，分别加入硫代硫酸钠、聚乙二醇8000，搅拌使其全部溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值在10左右,制备成A液备用；第二步，取丙二醇，加热至60_70°C，分别加入磺胺甲氧哒嗪、甲氧苄啶、吲哚美辛，搅拌使其全部溶解，制备成B液；第三步，将A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，调节pH值为9.5-10.5 ；先用直径为0.45微米有机滤膜过滤，再用直`径为0.22微米有机滤膜过滤，得到滤液；第四步，将上述滤液用灌封机灌装于瓶中，经115°C，压力0.2MPa灭菌30分钟，即可得到淡黄色或黄色澄明液体的复方磺胺甲氧哒嗪注射液。实施例21、配方磺胺甲氧哒嗪:15g，甲氧苄啶:3g，吲哚美辛:3g，硫代硫酸钠:0.15g，聚乙二醇8000:7.5g，丙二醇35ml，IOml浓度为lmol/L的氢氧化钠溶液和0.5mol/L盐酸各一份备用，注射用水50ml。2:制备方法第一步，取注射用水加热至50-60°C，分别加入硫代硫酸钠、聚乙二醇8000，搅拌使其全部溶解，用氢氧化钠溶液调节pH值在10左右,制备成A液备用；第二步，取丙二醇，加热至60_70°C，分别加入磺胺甲氧哒嗪、甲氧苄啶、吲哚美辛，搅拌使其全部溶解，制备成B液；第三步，将A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，调节pH值为9.5-10.5。先用直径为0.45微米有机滤膜过滤，再用直径为0.22微米有机滤膜过滤，得到滤液；第四步，将上述滤液用灌封机灌装于瓶中，经115°C，压力0.2MPa灭菌30分钟，即可得到淡黄色或黄色澄明液体的复方磺胺甲氧哒嗪注射液。实施例31、配方磺胺甲氧哒嗪:15g，甲氧苄啶:3g，吲哚美辛:3g，亚硫酸氢钠:0.15g，聚乙二醇8000:7.5g，丙二醇30ml，IOml浓度为lmol/L的氢氧化钠溶液和0.5mol/L盐酸各一份备用，注射用水55ml。2:制备方法第一步，取注射用水加热至50_60°C，分别加入亚硫酸氢钠、聚乙二醇8000，搅拌使其全部溶解，调节PH值在9.5，制备成A液备用；第二步，取丙二醇，加热至60_70°C，分别加入磺胺甲氧哒嗪、甲氧苄啶、吲哚美辛，搅拌使其全部溶解，制备成B液；第三步，将A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，调节pH值为9.5-10.5。先用直径为0.45微米有机滤膜过滤，再用直径为0.22微米有机滤膜过滤，得到滤液；第四步，将上述滤液用灌封机灌装于瓶中，经115°C，压力0.2MPa灭菌30分钟，即可得到淡黄色或黄色澄明液体的复方磺胺甲氧哒嗪注射液。实施例41、配方磺胺甲氧哒嗪:20g，甲氧苄啶:4g，吲哚美辛:4g，硫代硫酸钠:0.2g，聚乙二醇8000:10g，丙二醇40ml，IOml浓度为lmol/L的氢氧化钠溶液和0.5mol/L盐酸各一份备用，注射用水40ml。
2:制备方法第一步，取注射用水加热至50_60°C，分别加入硫代硫酸钠、聚乙二醇8000，搅拌使其全部溶解，调节PH值在10，制备成A液备用；第二步，取丙二醇，加热至60_70°C，分别加入磺胺甲氧哒嗪、甲氧苄啶、吲哚美辛，搅拌使其全部溶解，制备成B液；第三步，将A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，调节pH值为9.5-10.5。先用直径为0.45微米有机滤膜过滤，再用直径为0.22微米有机滤膜过滤，得到滤液；第四步，将上述滤液用灌封机灌装于瓶中，经115°C，压力0.2MPa灭菌30分钟，即可得到淡黄色或黄色澄明液体的复方磺胺甲氧哒嗪注射液。实施例51、配方磺胺甲氧哒嗪:20g，甲氧苄啶:4g，吲哚美辛:4g，亚硫酸氢钠:0.2g，聚乙二醇8000:10g，丙二醇30ml，IOml浓度为lmol/L的氢氧化钠溶液和0.5mol/L盐酸各一份备用，注射用水50ml。2:制备方法第一步，取注射用水加热至50_60°C，分别加入亚硫酸氢钠、聚乙二醇8000，搅拌使其全部溶解，调节PH值在10，制备成A液备用；第二步，取丙二醇，加热至60_70°C，分别加入磺胺甲氧哒嗪、甲氧苄啶、吲哚美辛，搅拌使其全部溶解，制备成B液；第三步，将A液加入B液中搅拌均匀，继续搅拌30分钟，调节pH值为9.5-10.5。先用直径为0.45微米有机滤膜过滤，再用直径为0.22微米有机滤膜过滤，得到滤液；第四步，将上述滤液用灌封机灌装于瓶中，经115°C，压力0.2MPa灭菌30分钟，即可得到淡黄色或黄色澄明液体的复方磺胺甲氧哒嗪注射液。 二、增效磺胺甲氧哒嗪注射液在猪体内的药物代谢动力学研究
1、材料与方法1.1 药物增效磺胺甲氧哒嗪注射液Al:采用实施例2制备的本发明制备。复方磺胺甲氧哒嗪注射液A2:重庆某兽药厂生产。磺胺甲氧哒嗪标准品:无水含量为99.3%，批号为1110027，由中国兽医药品监察所提供。磺胺甲氧哒嗪原料药:无水含量为98.2%，批号为111107，浙江黄岩兽药厂生产。1.2试液方法HPLC法。流动相:冰醋酸-乙腈-甲醇溶液。1.3试验动物健康猪24头，体重30.25kg±4.15kg,购自重庆合川云门种猪场。1.4给药和血样采集将24头猪随机分为2组，第I组用Al注射液，第2组用A2注射液注射，分别按0.3mL/kg剂量进行肌肉注射。
给药前采一次空白血样，给药后分别于第0.25,0.50,0.75,1.00,2.00,3.00、
5.00,9.00、12.00,24.00,36.00,48.00,72.00,96.00,108.00,120.0Oh 自前腔静脉采血5mL,置于肝素离心管中混勻，3500r/min离心8min,分离血衆,进行HPLC测定。1.5数据处理采用“MCPKP”药物代谢动力学计算程序对数据进行处理。结果表明:A1注射液及A2注射液的消除半衰期(tl/2 β )分别为19.74h±4.52h和 9.27h±l.56h ;时(tmax)分别为 1.23h±0.19h 和 2.23h±0.32h ;峰浓度(Cmax)分别为
21.20μ g/mL±2.11 μ g/mL 和 15.89yg/mL±2.40 μ g/mL ；曲线下面积(AUC)分别为529.32 μ g/ (mL *h) ±28.22 μ g/ (mL *h)和 192.25 μ g/(mL.h) + 10.89 μ g/ (mL.h);有效浓度维持时间 tcp (ther)分别为 71.1Ih±9.40h 和47.99h±10.21h，血中最低有效药物浓度为0.5 μ g/mL。2、讨论本试验结果表明，采用本发明制备的增效磺胺甲氧哒嗪注射液以0.3mL/kg肌肉注射后，消除半衰期为19.74h±4.52h，显著长于普通注射剂9.27h±l.56h。药物代谢动力学分析结果表明，增效磺胺甲氧哒嗪注射液和复方磺胺甲氧哒嗪注射液在猪体内的药物代谢动力学符合二室模型。在消除半衰期、峰时、峰浓度、曲线下面积以及有效浓度维持时间等参数上有显著差异(P < 0.05)。血药浓度检测结果表明，本发明的增效磺胺甲氧哒嗪注射液的有效浓度维持时间达71.llh±9.40h之久，而复方磺胺甲氧哒嗪注射液仅为47.99h±10.21h ;前者的半衰期是后者的2倍。这说明本发明的增效磺胺甲氧哒嗪注射液比普通的复方磺胺甲氧哒嗪注射液消除慢，在体内维持血药浓度的时间长，长效效果明显优于普通的复方磺胺甲氧哒嗪注射液。三、本发明制备的增效磺胺甲氧哒嗪注射液的体外抑菌试验增效磺胺甲氧哒嗪注射液BI，实验室自制的实施例3的产品；复方磺胺甲氧哒嗪注射液B2:重庆某兽药厂生产；
大肠杆菌(标准)，沙门氏菌(标准)、金黄色葡萄球菌(标准)购于中国兽药监察所。1、方法:挑取大肠杆菌(标准)，沙门氏菌(标准)、金黄色葡萄球菌(标准)培养物，划线接种于琼脂平板上，将灭菌的圆形不锈钢小管(内径6nm、外径8nm、高IOnm)放置于平板上，轻轻加压，使其与平板接触无空隙，每个平板放置6支钢管，分别向钢管中滴加供试药液:将BI液和B2液分别用注射用水稀释成20mg/ml (磺胺甲氧哒嗪)、10mg/ml (磺胺甲氧哒嗪)、5mg/ml (磺胺甲氧哒嗪)。将加入供试药液后的平板在37°C培养10-20小时，测量抑菌圈大小并统计结果。2、结果:见表I。从上表I可以看出，本发明增效磺胺甲氧哒嗪注射液显著高于复方磺胺甲氧哒嗪注射液。表1:体外抑菌实验结果
权利要求
1.一种兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液，其特征在于:包括如下重量份:磺胺甲氧哒嗪10 20吲哚美辛2 4甲氧苄啶2 4 聚乙二醇80005 10丙二醇30 40 抗氧化剂0.1 0.2 注射用水30 55 pH调节剂，用量足以调节体系pH值到9.5-10.5之间。
2.根据权利要求1所述的一种兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液，其特征在于:所述的抗氧化剂为硫代硫酸钠或亚硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的一种兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液，其特征在于:所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液，其特征在于:所述的注射液中:磺胺甲氧哒嗪10 15吲哚美辛2 3甲氧苄啶2 3 聚乙二醇80005 7.5丙二醇30 35 抗氧化剂0.1 0.15注射用水40 55。
5.根据权利要求4所述的一种兽用增效磺胺甲氧哒嗪注射液，其特征在于:所述的注射液中:磺胺甲氧哒嗪15 口引哚美辛3 甲氧苄啶3 聚乙二醇80007.5 丙二醇35 抗氧化剂0.15注射用水50或者55。
全文摘要
本发明涉及复方磺胺甲氧哒嗪注射液及其制备方法；该增效磺胺甲氧哒嗪注射液药效持久，疗效显著。注射液包括如下重量份磺胺甲氧哒嗪10～20、吲哚美辛2～4、甲氧苄啶2～4、聚乙二醇80005～10、丙二醇30～40、抗氧化剂0.1～0.2、注射用水30～55、pH调节剂用量足以调节体系pH值到9.5-10.5之间。制备方法包括注射用水加入抗氧化剂制备成A液，丙二醇加入聚乙二醇8000、磺胺甲氧哒嗪、吲哚美辛、甲氧苄啶，搅拌使其全部溶解制备成B液；合并之后过滤分装灭菌得成品。本发明的注射液为三效合一的新型药物制剂，药效长、使用量小、用药次数少、刺激性小、药效发挥快、治疗范围广。
文档编号A61K31/505GK103083336SQ20121012000
公开日2013年5月8日 申请日期2012年4月23日 优先权日2012年4月23日
发明者胡学全, 秦斌 申请人:重庆金邦动物药业有限公司