专利名称：一种含有富马酸喹硫平的缓释片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种含有富马酸喹硫平的缓释片剂及其制备方法。
背景技术：
精神分裂症是一种精神科疾病，是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最严重的一种，是以基本个性，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，多青壮年发病，进而影响行为及情感。其病因尚未完全阐明。精神分裂症病程多迁延并呈进行性发展，如早期发现应尽早给予合理治疗，多数患者预后较为乐观，少数患者由于治疗不及时，不合理，拖延了时间，贻误诊断治疗，使病情缓慢进展，甚至失去了治疗良机，出现精神衰退，成为精神上的残废，对个人和社会危害极大。喹硫平是一种非经典抗精神病药物，化学名为2-[2-(4_ 二苯并[b，f][l，4]硫氮杂卓-11-基-I-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富马酸盐。喹硫平是二苯氧氮杂卓类药物，结构与氯氮平和奥氮平相似，同属多受体作用药。其抗精神病作用机理可能主要是通过阻断中枢多巴胺D2受体和5-HT2受体。药理实验显示喹硫平在脑中对五羟色胺(5-HT2)受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组织胺受体和肾上腺素能a I受体同样有高亲和力，对肾上腺素能a I受体亲和力低，但对胆碱能毒受体或苯二氮卓受体基本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。临床试验显示，喹硫平片对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。一项与氯丙嗪，两项与氟哌啶醇对照的试验显示，喹硫平片的短期疗效与对照药物相当。目前喹硫平普遍的剂型是25mg、100mg、200mg和300mg普通片剂，国内常规口服剂量为初始剂量为每次25mg，每日2次。每隔I 3日增加25mg，逐渐增至治疗总剂量每日300 600mg，通过2 3次服药。喹硫平口服吸收快速，约I. 0 I. 8小时血药浓度达峰值，消除半衰期较短。总体说来，患者每日用药较为频繁，又由于精神分裂症患者需要长期用药，给患者及家属带来极大的不便及痛苦。因此需要研发一种喹硫平缓释片剂，延长药物的释放时间，使药物释放尽量稳定，提高药效，方便使用，降低用药频率。缓释片剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通片剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者顺应性的片剂。缓释片剂具有如下优点①对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，从而提高病人的顺应性，使用方便；②血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，保证药物的安全性和有效性；③可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。现有技术中，中国发明专利CN101091700A公开了一种由富马酸喹硫平、有机酸、水溶性高分子材料、肠溶材料、蜡类以及水不溶性高分子材料构成的缓控释制剂组合物，其中采用肠溶性材料作为功能性包衣材料，阻止药物在胃液中的溶出，蜡类材料和水不溶性高分子材料用于控制胃液或肠液中药物的溶出。但该组合物制备过程步骤较多，工艺复杂。公开号为CN101002737A的中国发明专利申请公布说明书公开了一种含有喹硫平和喹硫平骨架材料及附加剂的缓释制剂，所述的缓释骨架材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料、水不溶性骨架材料，所述亲水凝胶缓释骨架材料为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆的一种或一种以上的任意组合；溶蚀性缓释骨架材料为硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的任意组合；水不溶性缓释骨架材料为乙基纤维素或/和玉米朊。但是上述专利所使用的蜡类材料十六醇对环境及人体均有一定的危害性和刺激性，且制备工艺较为复杂。
发明内容
本发明的目的是提供一种富马酸喹硫平缓释片，延缓药物富马酸喹硫平的释放速度，降低患者用药频率为一日一次，使药物的释放更加稳定，提高药效；本发明的另一目的在于提供所述富马酸喹硫平缓释片的制备方法。为达到上述发明目的，本发明的技术方案是一种富马酸喹硫平缓释片，主要由富马酸喹硫平、改性预胶化淀粉、填充剂、粘合剂和润滑剂组成；其中，按照质量比，富马酸喹硫平(以喹硫平计)改性预胶化淀粉填充剂粘合剂润滑剂=1 0. 5 2 0 I 0. 02 0. 25 0. 01 0. 5。为了更好地控制药物的释放，上述技术方案中，所述富马酸喹硫平缓释片还包括亲水凝胶骨架材料，并且，按照质量比，富马酸喹硫平(以喹硫平计)亲水凝胶骨架材料=1 0.01 0.3;所述亲水凝胶骨架材料为纤维素衍生物羟丙甲纤维素。上述技术方案中，所述改性预胶化淀粉为马铃薯淀粉物理改性制得，所述改性预胶化淀粉中水溶性物质的量以质量计占60 85%。在固体制剂中，预胶化淀粉常用作崩解剂或粘合剂来使用。而本发明则将改性预胶化淀粉作为控制不同水溶性药物释放的骨架材料，其具有如下特点a.含有一定的水溶性及非水溶性成分，可以抵抗体内a-淀粉酶的作用；b.由于有快速的水合作用因此具有高溶胀性能，能够维持其凝胶骨架结构，不受释放介质中离子强度的影响；c.强壮的凝胶矩阵结构能够有效的抵抗消化管道的运动；d.可以实现药物的零级释放；e.结构稳定，具有高度的贮存稳定性。总体来说，以改性预胶化淀粉为骨架制备缓控释制剂，可以使药物在胃肠道释放行为不受离子强度及机械力的影响。为了更好地调节药物的后期释放，达到期望的释药速率，可加入适量羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素属于亲水凝胶骨架材料。这类材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障或随骨架材料的溶蚀而释放。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。由于亲水凝胶骨架缓控释系统成本较低，工艺简单，可适用于常规的生产设备和工艺条件，机械化的程度高，生产质控可以定量化，重现性好等优点。上述技术方案中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、磷酸二氢钠或枸橼酸钠中的一种或两种以上的混合物。所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素，溶剂为水或醇或二者的任意比例的混合溶液。所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种。
上述富马酸喹硫平缓释片的制备方法，包括以下步骤
(1)按照上述配比准备原料，将富马酸喹硫平、改性预胶化淀粉、亲水凝胶骨架材料、填充剂过筛混匀，加粘合剂制成软材；
(2)将上述软材过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到所述富马酸喹硫平缓释片。和现有技术相比，本发明的现有技术具有以下优点
I.本发明将通常用作崩解剂或粘合剂的改性预胶化淀粉，创造性地作为控制水溶性药物释放的骨架材料，从而获得了一种富马酸喹硫平缓释片。2.采用本发明制得的喹硫平缓释片，测定体外释放，显示有较好的缓释性能，同时，本发明的缓释片工艺简单，有利于工业化生产。
图I为实施例14中骨架片(实施例I至例5)的对比释放曲线 图2为实施例14中骨架片(实施例6至例13)的对比释放曲线图。
具体实施例方式下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例I :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与60g改性预胶化淀粉(AsahiKASEI公司提供，商品名为SWELSTRAR MX-1),混匀，以9g 10%聚乙烯吡咯烷酮K-30为粘合剂制软材；过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入3g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例2 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与180g改性预胶化淀粉混匀，以9g聚乙烯吡咯烧酮K-30(10%水溶液)为粘合剂制软材；过18目筛制粒,干燥,用18目筛整粒，加入4g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例3 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉混匀，以19g聚乙烯吡咯烧酮K-30(10%水溶液)为粘合剂制软材；过18目筛制粒,干燥,用18目筛整粒，加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例4 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉混匀，以19g乙基纤维素(10%无水乙醇溶液)为粘合剂制软材；过18目筛制粒,干燥,用18目筛整粒，加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例5 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉混匀，以19g羟丙基纤维素(5%水溶液)为粘合剂制软材；过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，力口入6g硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例6 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉混匀、IOg轻丙基纤维素K4M混匀,加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒,干燥,用18目筛整粒,加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例7 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉、20g羟丙甲纤维素K4M混匀,加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒,干燥,用18目筛整粒,加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例8 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉、30g羟丙甲纤维素K4M混匀,加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒,干燥,用18目筛整粒,加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例9 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉、20g羟丙甲纤维素K4M、50g乳糖混匀，加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例10 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉、20g羟丙甲纤维素K4M、100g乳糖混匀，加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入6. 6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例11 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉、20g羟丙甲纤维素K4M，50g微晶纤维素混匀，加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例12 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉、20g羟丙甲纤维素K4M，IOOg微晶纤维素混匀，加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例13 :富马酸喹硫平缓释片的制备
取富马酸喹硫平(以喹硫平计)200g粉碎，过80目筛，与360g改性预胶化淀粉、20g羟丙甲纤维素K4M，50g乳糖，50g微晶纤维素混匀，加入水醇溶液制软材；过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入6g硬脂酸镁，混匀，压片。实施例14 :富马酸喹硫平缓释片释放度测定
取上述实施例I 13制备的喹硫平缓释片，参照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定第一法，采用2010年版二部附录XC溶出度测定第二法的装置，900mL水为释放介质，转速为50r .mirT1,温度为37°C，依法操作。于2h，4h，6h，8h，12h与24h分别取样2 mL,同时补加等量释放液，并立即离心，取上清液，进行HPLC分析，计算药物的累计释放量。附图I为实施例I至实施例5获得的富马酸喹硫平缓释片的对比释放曲线图；从图中可见，采用改性预胶化淀粉为骨架材料，药物的前期释放有显著减慢，随着骨架材料量的增加，前期缓释效 果较为明显，但是后期释放较快。 附图2为实施例6至实施例13获得的富马酸喹硫平缓释片的对比释放曲线图；从图中可以看出，加入少量羟丙甲纤维素可以减慢药物的释放速率，尤其是后期释放速率；力口入适量的填充剂后，也可以调节药物的释放，使药物释放行为更为理想。
权利要求
1.一种富马酸喹硫平缓释片，其特征在于所述富马酸喹硫平缓释片主要由富马酸喹硫平、改性预胶化淀粉、填充剂、粘合剂和润滑剂组成；其中，按照质量比，富马酸喹硫平(以喹硫平计)改性预胶化淀粉填充剂粘合剂润滑剂=1 0. 5 2 0 I : 0. 02 0. 25 0. 01 0. 5。
2.根据权利要求I所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于所述富马酸喹硫平缓释片还包括亲水凝胶骨架材料，并且，按照质量比，富马酸喹硫平(以喹硫平计)亲水凝胶骨架材料=1 0. 01 0. 3 ;所述亲水凝胶骨架材料为纤维素衍生物羟丙甲纤维素。
3.根据权利要求I或2所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于，所述改性预胶化淀粉为马铃薯淀粉物理改性制得，所述改性预胶化淀粉中水溶性物质的量以质量计占60 85%。
4.根据权利要求I或2所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、磷酸二氢钠或枸橼酸钠中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求I或2所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素，溶剂为水或醇或二者的任意比例的混合溶液。
6.根据权利要求I或2所述富马酸喹硫平缓释片，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种。
7.权利要求I或2所述富马酸喹硫平缓释片的制备方法，包括以下步骤 (1)按照权利要求I或2中富马酸喹硫平、改性预胶化淀粉、亲水凝胶骨架材料、填充齐U、粘合剂和润滑剂的配比准备原料，将富马酸喹硫平、改性预胶化淀粉、亲水凝胶骨架材料、填充剂过筛混匀，加粘合剂制成软材； (2)将上述软材过18目筛制粒，干燥，用18目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，得到所述富马酸喹硫平缓释片。
全文摘要
本发明公开了一种含有富马酸喹硫平的缓释片剂。所述富马酸喹硫平缓释片主要由富马酸喹硫平、改性预胶化淀粉、填充剂、粘合剂和润滑剂组成；其中，按照质量比，富马酸喹硫平(以喹硫平计)∶改性预胶化淀粉∶填充剂∶粘合剂∶润滑剂=1∶0.5～2∶0～1∶0.02～0.25∶0.01～0.5。本发明制成的富马酸喹硫平缓释片剂可以用于治疗精神分裂症。本发明产品具有减少给药次数，提高患者服药顺应性，提高药效和用药安全性等优点，更适宜于患者使用。同时，本发明的缓释片工艺简单，有利于工业化大生产。
文档编号A61P25/18GK102614147SQ201210123709
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月25日 优先权日2012年4月25日
发明者刘妍, 崔京浩, 曹青日 申请人:苏州大学