专利名称：马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有活性成分马来酸桂哌齐特的注射液及其制备方法。
背景技术：
马来酸桂哌齐特，化学名为(E)-l-{4_[ (3 ' ,4 ; ,5 ;-三甲 氧基肉桂酰基)]-1_哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，分子式=C22H31N3O5 C4H404。马来酸桂哌齐特具有钙离子拮抗机制及独特的内源性腺苷增效作用，临床中使用马来酸桂哌齐特注射液治疗心脑血管和外周血管疾病。但是马来酸桂哌齐特注射液不稳定，经长期放置，其中具有较大毒性的桂哌齐特氮氧化合物和桂哌齐特顺式异构体的含量明显升高，对药物安全性影响较大。现有技术公开的马来酸桂哌齐特注射液及制备方法中均只考虑到了用稳定剂和调节酸碱度来控制桂哌齐特顺势异构体的产生，没有对桂哌齐特氮氧化合物的含量进行考察和控制，没有更全面的考察研究和保证措施。桂哌齐特氮氧化合物毒性较大，因此它的含量已经成为了控制马来酸桂哌齐特及原料药注射液质量的重要指标之一；另外马来酸桂哌齐特的桂哌齐特顺式异构体杂质毒性也较大，其含量的控制也是马来酸桂哌齐特原料药和注射液的重要指标之一。马来酸桂哌齐特注射液经过长期放置，桂哌齐特氮氧化合物和桂哌齐特顺式异构体的含量升高，对临床用药的安全性影响较大。因此，如何提高马来酸桂哌齐特注射液的稳定性和安全性是本领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能显著提高马来酸桂哌齐特在水中的稳定性，降低桂哌齐特氮氧化合物和桂哌齐特顺式异构体的含量，提高马来酸桂哌齐特注射液临床用药的安全性的马来酸桂哌齐特注射液。本发明的另一目的是提供该马来酸桂哌齐特注射液的制备方法。本发明的目的是通过以下方式实现的一种马来酸桂哌齐特注射液，该注射液原料组分包括马来酸桂哌齐特、与马来酸桂哌齐特重量比为I :100(T2000的金属螯合剂以及在注射液中的浓度范围为5 15mg/ml稳定剂。上述金属螯合剂优选为依地酸钙钠；金属螯合剂和马来酸桂哌齐特的重量比优选为1:1333 1:2000，最优选重量比为1:2000。稳定剂优选为D-山梨醇，稳定剂在注射液中的浓度范围优选10mg/ml。本发明注射液pH值在3. 5^4. 5时注射液性质更加稳定。调整注射液pH值所用的PH调节剂为质量浓度为10%的醋酸钠溶液。上述马来酸桂哌齐特注射液的制备方法包括下列步骤将稳定剂和金属螯合剂加入到全量7(T80%的注射用水中溶解，再加入马来酸桂哌齐特搅拌溶解，然后再加入pH调节剂调节pH值在3. 5^4. 5，补加注射用水至全量，加入注射液0. 01%的药用炭(即每IOOml注射液中加入0. Olg药用炭)，在55飞5°C条件下保温吸附15^25分钟，过滤，灭菌，制成注射液制剂。上述过滤为经0. 45 ii m微孔滤芯和0. 22 y m微孔滤芯分别过滤至少一次,灭菌为121°C灭菌15分钟。本发明马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，优选包括如下步骤a.称料按照配比范围准备辅料；b.配制将称量好的D-山梨醇和依地酸钙钠加入到注射用水全量体积的7(T80%的注射用水中搅拌使溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌使溶解；然后再加入质量浓度为10%的醋酸钠溶液调节pH3. 5^4. 5，补加注射用水至全量；加入注射液 0. 01% (g/ml)药用炭60°C ±5°C保温吸附20分钟；经0. 45 y m微孔滤芯过滤。c.灌封灭菌将中间体检测合格的药液经两道0. 22 Pm微孔滤芯过滤至玻璃缓冲瓶中，然后灌封，于121°C灭菌15分钟，即得。本发明通过实验筛选了金属螯合剂和稳定剂的各项指标，控制桂哌齐特氮氧化合物和桂哌齐特顺式异构体的含量，以提高药品安全性。I、金属螯合剂用量的筛选本发明加入适量的金属螯合剂依地酸钙钠减少了桂哌齐特氮氧化合物的产生，以证明其对注射液稳定性的影响。试验方法按照表I处方制备五种不同工艺的样品，其它原料使用剂量及步骤同实施例1，分别灌封，在1211灭菌15分钟，并在高温实验条件下(1=60°0放置10天，考察马来酸桂哌齐特注射液中桂哌齐特氮氧化合物的变化情况。表I金属螯合剂筛选研究样品的制备
12345
马来酸杜哌齐特(g)4.04.04.04.04.0
依地酸钙钠(g)00.001 0.002 0.003 0.004
金 W+■介剂与 I:药的: it配比 01:4000 1:2000 1:1333 1:1000
注射用水Jn至(ml)100IOO100100100表2金属螯合剂筛选研究结果
杜曝齐特每M化介物_含量(%)
考察时M -
12345火_0.0640.0610.0660.0690.63火保沿 0.139 0.107 0.085 0.090. 0.083
100.3260.2560.132§,1290.127
表2结果显示，添加金属螯合剂能够降低桂哌齐特氮氧化合物的含量，提高马来酸桂哌齐特注射液的稳定性，金属螯合剂和马来酸桂哌齐特之间的重量配比范围在1:1000^2000内时，可保证本品质量较稳定，优选重量配比范围在1:1333 1:2000，最优选重量配比范围1:2000。2、稳定剂的筛选马来酸桂哌齐特在水溶液中不稳定，会产生毒性较大的桂哌齐特桂哌齐特顺式异构体，这影响了临床用药的安全。发明人通过试验研究了 D-山梨醇和甘露醇两种稳定剂对顺式异构体产生的影响，对稳定剂进行了筛选。试验方法按照表3处方制备含D-山梨醇和甘露醇三种浓度的样品，制备步骤同实施例1， 分别灌封，在121°C灭菌15分钟，并将五处方样品于加速试验条件(T:40°C，RH75%)放置30天，考察配制溶液中顺式异构体含量的变化情况。表3样品的制备
1234567
处方乃-
无D-山nmm
1 来酸株丨酸齐特(g) 4.0 4.0 4.0 4.0 4,0 4.0 4.0
11定 ItJ<g) 0 0.5 1.0 1,5 0.5 1.0 1,5 剂浓度(mg/ml) 051015101520
tt射)fj水加.ii (ml) 100100100100100100100表4顺式异构体含量检测结果
顺式异构体frtt (%)
考察时_ -
1 2 3 4 5 6 7-
0 天0.125 0.133 0.126 0.120 0.130 0.136 0.128
Jnit 30 天0.317 0.151 0.132 0.142 0.253 0.239 0.213由表4数据可见，当马来酸桂哌齐特注射液中加入了稳定剂D-山梨醇或甘露醇后，药液中的顺式异构体的产生相对减少，稳定性有所提高。另外单位浓度D-山梨醇稳定的作用较甘露醇高。所以发明人选用D-山梨醇浓度为5 15mg/ml作为本发明采用稳定剂的用量，其中优选10mg/ml。结论综上所述，通过优选马来酸桂哌齐特溶液的金属螯合剂的用量和稳定剂种类及用量，确定了本发明马来酸桂哌齐特注射液的优选处方及工艺，具体如下处方4来It+ft曝齐特40g
D-山梨醇5 15g依地酸钙钠0.02 0.04g
,OiMlM_MA__
jl 制格1000ml制备工艺(I)将D-山梨醇和依地酸钙钠加入到全量7(T80%的注射用水中溶解；(2)再加入马来酸桂哌齐特搅拌溶解，；(3)加入10%的醋酸钠溶液调节pH值在3. 5^4. 5，补加注射液用水至全量；(4)加入注射液0.01% (g/ml)药用炭，60°C ±5°C保温吸附20分钟；经0. 45 ii m微孔滤芯过滤；(5)将滤液经两道0.22iim微孔滤芯过滤至玻璃缓冲瓶中，然后灌封，于121°C灭菌15分钟，即得。本发明马来酸桂哌齐特注射液与现有的技术相比，具有以下有益效果 (I)加入了金属螯合剂，特别是依地酸钙钠，降低了注射液中桂哌齐特氮氧化合物的含量，提高了临床用药的安全性；(2)稳定剂，特别是D-山梨醇的用量更加合理，降低了生产成本，提高了产品的安全性；(3)制备工艺更加简单，提高了生产效率，适合规模化生产。为了证明本发明的有益效果，通过以下稳定性试验例进一步证明，但不应理解为对本发明的限制。 实验例本发明马来酸桂哌齐特注射液的稳定性实验实验样品本发明马来酸桂哌齐特注射液，处方及制备方法见实施例I ;根据《中国药典》2010年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则，对最优组合的实施例I制得样品进行稳定性试验考察加速试验将实施例I样品，置于温度40°C、相对湿度75%的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。长期试验将实施例I样品，置于温度25°C、相对湿度60%的条件下放置，分别于第3、6、12、18个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表5。表5马来酸桂哌齐特射液稳定性考察试验结果0058]由表5数据可见，本发明的马来酸桂哌齐特注射液加速试验6月与长期试验18月后，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的马来酸桂哌齐特注射液质量稳定可控。安全性试验结果及评价I、采用豚鼠进行了本品的过敏试验试验结果表明马来酸桂哌齐特注射液静脉给药无致过敏作用。2、采用家兔进行了本品的溶血试验试验结果表明马来酸桂哌齐特注射液在试管内终浓度为4mg/ml时对家兔红细胞无溶血现象。3、采用家兔进行了本品的血管刺激性试验试验结果表明马来酸桂哌齐特注射液静脉给药无静脉刺激作用。试验结果表明本品静脉给药是安全的。
具体实施例方式以下通过具体实施例进一步说明本发明。但实施例的具体细节仅用于解释本发明，不应理解为对本发明总的技术方案的限定。实施例II、处方
2、制备工艺(I)将D-山梨醇和依地酸钙钠加入到1600ml的注射用水中，搅拌溶解得到溶液；(2)将马来酸桂哌齐特加入上述溶液中搅拌溶解；(3)加入浓度为10%的醋酸钠溶液调节pH值至3. 5^4. 5范围内，补加注射液用水
至全量；(4)加入注射液0.01% (g/ml)药用炭，60°C ±5°C保温吸附20分钟；经0. 45 ii m微孔滤芯过滤；(5)将滤液经两道0.22iim微孔滤芯过滤至玻璃缓冲瓶中，然后灌封，于121°C灭菌15分钟，即得。实施例2I、处方
馬来酸桂哌齐特80g
D-I I!梨醇IOg依地_钙钠0.08g
注射Ii水加至2000ml
制备1000支2、制备工艺参考实施例I。实施例3I、处方
来酸桂哌齐特BOg
D-山梨醇30g依地酸钙钠0.06g
注射川水加至2000ml
共制备1000变2、制备工艺参考实施例I。
权利要求
1.一种马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于该注射液原料组分包括马来酸桂哌齐特、 与马来酸桂哌齐特重量比为1:100(Γ2000的金属螯合剂以及在注射液中的浓度范围为 5"l5mg/ml的稳定剂。
2.根据权利要求I所述的马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于所述的金属螯合剂与马来酸桂哌齐特重量比为I :1333 2000。
3.根据权利要求I或2所述的马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于所述的金属螯合剂为依地酸钙钠。
4.根据权利要求I所述的马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于所述的稳定剂为D-山梨醇。
5.根据权利要求I所述的马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于注射液pH值在 3. 5 4. 5。
6.根据权利要求5所述的马来酸桂哌齐特注射液，其特征在于调整注射液pH值所用的 pH调节剂为10%醋酸钠溶液。
7.—种权利要求I所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于所述的方法包括下列步骤将稳定剂和金属螯合剂加入到全量7(Γ80%的注射用水中溶解，再加入马来酸桂哌齐特搅拌溶解，然后加入PH调节剂调节pH值在3. 5^4. 5，补加注射用水至全量，加入注射液O.01%(g/ml)药用炭，在55飞5°C条件下保温吸附15 25分钟，过滤，灭菌，制成注射液制剂。
8.根据权利要求7所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于所述的过滤为经O. 45 μ m微孔滤芯和O. 22 μ m微孔滤芯分别过滤至少一次。
9.根据权利要求7所述的马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，其特征在于所述的灭菌为121°C灭菌15分钟。
全文摘要
本发明公开了一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法。该注射液原料组分包括马来酸桂哌齐特、与马来酸桂哌齐特重量比为11000~2000的金属螯合剂以及在注射液中的浓度范围为5~15mg/ml的稳定剂。本发明有效降低了马来酸桂哌齐特注射液在生产以及长期放置过程中桂哌齐特氮氧化合物和桂哌齐特顺式异构体的产生的可能性，提高了产品的稳定性和临床用药的安全性。
文档编号A61K47/18GK102688188SQ20121019452
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月13日 优先权日2012年6月13日
发明者周超, 沈平平, 王小娟, 王莎莎, 秦勇, 苏晋, 金春 申请人:江苏神龙药业有限公司, 江苏诚创新药研发有限公司