专利名称：含有epa和dha中至少一种或者它们的任意组合的脂肪酸组合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明包括许多方面。按照本发明的第一个方面，公开了ー种新医疗产品在控制体重减轻、防止体重增加以及治疗和/或预防肥胖或超重中的应用。按照本发明的第二个方面，公开了ー种治疗和/或预防肥胖、超重疾病或者控制体重减轻的方法。按照本发明的第三个方面，公开了食品或食品添加物在控制和帮助人或动物体重减轻和/或防止体重增加中的应用。另外，按照本发明的第四个方面，公开了非药物治疗肥胖、超重疾病和/或帮助和控制体重减轻和/或防止体重増加的食疗产品。另外，按照本发明的第五个方面，公开了食疗性食品或食品添加物在控制和帮助减轻体重和/或防止体重増加中的应用。最后， 按照本发明的第六个方面，公开了ー种补充食疗性食品的方法。以上方面是依据下列特征中的至少ー项脂肪酸组合物，它含有(全-Z ω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意組合，或者将含有EPA和PHA中至少ー种或其任意组合的脂肪酸组合物加入补充产品的步骤。
背景技术：
越来越多的个体变得超重或肥胖，现在エ业化国家中已将这种情况看作是最常见的营养性疾病。体重指数超过25或30可被确定为超重疾病和肥胖。正常值范围为18-25。美国34%的人口为超重，另外27%为肥胖。这意味着美国整个人口 60%以上存在可被定义为有体重问题，此问题可能会引起严重的健康问题，诸如高血压和血脂升高，这些都是心血管疾病的危险因素。超重疾病和肥胖可由能量摄入和能量消耗的不均衡引起。在エ业化国家人们倾向于吃得太多而运动太少。但是，这些条件下变胖的可能性对于每个人来说是不一样的，这可通过与那些超重者处于相同条件下仍有苗条个体存在这一事实来见证。而且，营养因素可控制基因表达的发现，已经打开了开发治疗肥胖新的替代疗法的可能性。g在治疗肥胖和减少机体脂肪沉积的治疗方案中，主要难题是这些方案与有效而多样的机理正相反，这些机理涉及储存代谢能量并在营养缺乏的时候供机体生存。一旦贮存于脂肪组织，只有在大量食物摄入负能量平衡的条件下，即在禁食和/或体育运动过程中，代谢能量才会释放。重要的是，在这些条件下组织能量的损耗是由下面两种情况产生的脂肪组织细胞中脂肪酸分泌増加以及组织脂质的分解代谢，在禁食期间分解代谢增加(Wang T 等，Obesity Research 11:880-887,2003)。脂肪由脂肪酸组成，而且脂肪是热量密度最高的营养物。高脂肪膳食与过度体重増加有夫，但不是所有的脂肪都一祥。在胃肠道中，脂肪被脂肪酶分解为脂肪酸，并被吸收至肠细胞中。在肠细胞、淋巴系统和肝脏中，产生脂肪络合物以运输脂肪酸。在循环中，通过进入细胞或者整合至细胞膜中的脂肪酶而释放这些脂肪酸。大部分脂肪酸用于产生能量，但是ー些脂肪酸，尤其是多不饱和脂肪酸还具有其他功能，包括与细胞蛋白相互作用，它们依次进入细胞核，并关闭和打开基因。已知这些基因是用于编码某些蛋白质的，而这些蛋白质在控制葡萄糖和脂肪产生能量方面很重要。脂肪酸在其三维结构中是不同的，此三维结构是由分子链长度和所存在的双键数目決定的。最常见的膳食脂肪是中链至长链脂肪酸。饱和脂肪酸无双键，形成直链分子。如果存在双键，则形成120度的角。因此，与饱和脂肪酸相比，多不饱和脂肪酸(PUFA)具有一种完全不同的空间结构。脂肪酸之间三维结构上的差别意味着，PUFA可充当细胞的信号剂，关闭或者打开基因转录，而饱和脂肪酸不能被识别并且没有任何作用。在实验室热量计中，无论是饱和还是不饱和，所有脂肪均产生9卡/克的能量，但是在膳食部分中，与饱和脂肪酸相比，PUFA对代谢能量的产生和体重増加具有完全不同的最終效应。因此，饱和脂肪酸是人体能量的主要来源，而PUFA则完成不同的功能。PUFA主要来源于种子、坚果和鱼油。它 们可能具有第一个双键，位于远离链末端的3、6或9位碳原子。因此，它们或者称为ω-3、ω -6和ω -9脂肪酸，或者称为η_3、η_6和η_9脂肪酸。人类不能合成3或6位存在双键的脂肪酸，这些位置的双键使这些脂肪酸成为必需的膳食成分。在某些情况下，这两种类型的PUFA可具有相同的作用。ー种实例是，PUFA对肝脏中脂质合成具有抑制作用，而同时对肝脏和骨骼肌中脂肪酸氧化具有正调节作用。已经表明PUFA可减少编码糖酵解和脂肪生成酶的肝基因转录。因此PUFA对肝脏和肌肉中基因表达的作用导致代谢增加和脂肪贮存的減少，从而有助于防止体重増加。能量转化主要在细胞内线粒体中进行。线粒体优先氧化中链和短链脂肪酸。所释放的能量转化为ΑΤΡ，它可用于大量能量依赖的过程。但是，线粒体能量转化不是100%有效的，而且部分代谢能量释放为热量。线粒体能量转化的效率是由线粒体解偶联蛋白调节的。另外，PUFA还影响代谢能量转化的另一部位，即也位于细胞膜内的过氧化物酶体。线粒体的主要作用是产生富含能量的ΑΤΡ，而过氧化物酶体在热量产生方面更具活性，同时它还可以在多不饱和长链脂肪酸在线粒体中进ー步氧化之前将其缩短。最终效应是热量产生增加，而不是脂肪沉积增加。PUFA是过氧化物酶体増殖体，它可增加过氧化物酶体的数量和活性。另外，禁食是ー种抑制肥胖的主要生理状态，在禁食期间，几种机理可減少脂肪细胞的能含量，如线粒体解偶联蛋白2上调(參见Millet L等，J. Clin. Invest. 100:2665-2670, 1997;Vidal-Puig A.等，Obesity Research 7:133-140,1999)。而且，已经发现小鼠应用膳食ω-3 PUFA使腹部脂肪減少与脂肪组织中解偶联蛋白2和3的表达水平升高有关(Oudart H.等，Int. J. Obesity and Metab. Disord. 24 Supp I: S130, 2000; Hun C. S.等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 259:85-90，1999)。另外，已经发现健康成人中以鱼油取代6g/天可见脂肪，可减少脂肪质量，并提高基础脂质氧化(Couet C, Delarue J, RitzP, Antoine J-M and Lamisse F，1997, International Journal of Obesity 21:637-643),但是同时鱼油对体重减轻没有任何显著作用。最后，US 2003203004 Al描述了ー种含有短链和长链脂肪酸的组合物，它可用于体重的控制。发明概述根据本发明，在后附的权利要求中提出了许多方面。这些方面是
I、一种新的医疗产品用于控制体重减轻、用于防止体重増加和/或治疗和/或预防肥胖或超重。2、ー种方法用于治疗和/或预防肥胖、超重疾病或者用于控制体重减轻和/或防止体重増加。3、ー种食品或食品添加物用于控制和帮助人或动物的体重减轻和/或防止体重增加。4、一种食疗产品用于非药物治疗和/或预防肥胖、超重疾病和/或用于帮助和控制体重减轻和/或用于抑制体重増加。5、一种食疗性食品或食品添加物用于控制和帮助减轻体重和/或用于防止体重 增加。6、一种补充食疗性食品的方法。上面这些方面是根据下面特征中的至少ー种 ー种脂肪酸组合物，它含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Zω-3)-4，7，10，13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意组合。· ー种将脂肪酸组合物加入补充产品的步骤，此组合物含有(全-Z ω-3)-5，8，11，14，17- ニ十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它
们的任意组合。按照本发明的第一个方面，本发明涉及ー种脂肪酸组合物在生产ー种药用产品中的应用，该产品用于控制体重减轻、治疗和/或预防肥胖或超重疾病和/或防止体重增加，该组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意組合。从本发明的研究中出人意料地发现，按照本发明的脂肪酸组合物可引起小鼠体重减轻，并防止进食高脂(HF)膳食的小鼠体重増加，高脂膳食被称为HF增肥膳食。在优选实施方式中，本发明涉及ー种脂肪酸组合物在生产药用产品中的应用，该产品用于控制体重减轻、治疗和/或预防肥胖或超重疾病和/或防止体重增カロ，该组合物含有(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物，或者(全-Z ω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)和(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物的组合，在此脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为I :X，其中X等于或大于I。注意此处X为整数或非整数。另外，从本发明的研究中发现，本发明在体重减轻方面最优选的作用是由富含DHA的脂肪酸组合物实现的。此处名词“富含”包括或多或少主要含DHA (无EPA)或其衍生物的脂肪酸组合物，以及DHA含量大于EPA的脂肪酸组合物。另外，此处名词“含量”指脂肪酸组合物的重量或体积。而且，本发明的脂肪酸组合物可获得所需的药理学和/或治疗学作用。另外，如以前所知，仅减少食物不会有效地使人体体重减轻。本发明的治疗与热量限制、(禁食)、食疗和身体锻炼或它们的组合中的至少ー种适当地结合起来，这些方法可使人或动物体重减轻和或抑制体重増加。为了使动物或人对本发明脂肪酸组合物的作用更敏感，优选对食疗方法进行设计，即减少热量。此外，这为含有本发明脂肪酸组合物的药物、食品和/或食疗产品打开了未来的市场，此组合物不仅用于治疗和/或预防肥胖或超重，而且还用于控制和帮助减轻体重(一种有助于体重控制、体重减轻的方法，优选与减少热量摄入联合使用)以及防止体重増加，优选在肥胖或超重进展的情况下。在本发明的优选实施方式中，该脂肪酸组合物中含有EPA、DHA或其衍生物，其中EPA = DHA为1:1至1:8。在更优选的实施方式中，此脂肪酸组合物中的EPA = DHA为1:1至1:6。另外，本发明还包括应用ー种为DHA-产品或DHA-衍生物产品的脂肪酸组合物。在另ー种实施方式中，本发明组合物中脂肪酸为酯化形式、こ酷形式、盐形式和游离酸形式或其任意组合中的ー种。在优选实施方式中，该脂肪酸组合物由甘油三酯形式的EPA和DHA或其衍生物组合组成。在另ー种实施方式中，由植物、微生物和动物或其组合中的至少ー种获得EPA和 DHA中的至少ー种。因此，本发明包括例如脂肪酸组合物，它包括含DHA的微生物油以及来源于微生物的含DHA油和来源于海产品的含EPA油的混合物中的至少ー种。而且，本发明的脂肪酸组合物还可含有花生四烯酸(ARA)、二十ニ碳五烯酸、ニ i^ 一碳五烯酸和octadecatentraenoic或其衍生物中的至少ー种或者它们的任意组合。EPA和/或DHA或其衍生物中的至少一部分可适当地由海洋油，优选鱼油来生产。而且，在另一种实施方式中，该脂肪酸组合物由海洋油，诸如鱼油来生产。而且，应当指出将该脂肪酸组合物应用于人或动物，优选进行ロ服，例如采用丸剂或软胶囊的形式。但是，也可将本发明的药用产品生产为通过其他途径给药的产品，在这些途径，例如静脉给药、皮下给药或肌肉内给药中活性成分可被有效地吸收利用。在本发明优选实施方式中，人或动物药用产品的治疗或摄入与減少热量摄入一起进行。減少热量摄入也可适当地与体育锻炼结合进行。如果本发明药用产品应用于人或动物与減少热量摄入联合进行，则体重减轻将会更为有效。另外，上述方法也可防止超重或肥胖的人或动物体重增加。本发明优选实施方式中，将脂肪酸组合物治疗与至少5%热量限制联合使用。脂肪酸组合物治疗优选与进行10-15%的热量限制联合使用。在本发明另ー种优选实施方式中，此脂肪酸组合物每天所用剂量为应用人或动物日膳食脂质总量的10-40%，该组合物含有EPA和DHA及其衍生物中的至少ー种或其任意组合。这意味着本发明脂肪酸组合物可替代日膳食脂质总量的10-40%。注意到，上面提出了确定该脂肪酸组合物每日剂量的另ー种方法。在本发明另ー种优选实施方式中，此脂肪酸组合物的给药量是每日剂量为lg_15g所述脂肪酸组合物，该组合物含有DHA或其衍生物，或者EPA与DHA的组合。在更优选的实施方式中，每天应用2-10g所述脂肪酸组合物，在最优选的实施方式中，每天应用2-8g所述脂肪酸组合物。由实验可见，在高剂量时，本发明脂肪酸组合物的作用似乎特别強。本发明的药用产品或药用组合物或药用制剂还可含有其他物质，诸如惰性赋形剂，或者药物可接受的辅助剂、载体、防腐剂等，这些都是本领域专业技术人员所熟知的。本发明脂肪酸组合物还可以液体形式进行给药。另外，该药用产品可应用于动物，诸如宠物或马。按照本发明的第二个方面，本发明涉及治疗和/或预防肥胖和超重的方法，或者控制体重减轻和/或预防体重増加的方法，此方法中将有效量的脂肪酸组合物应用于人或动物，该组合物中含有(全-Zω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物以及(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的组合。在此，“有效量”还包括该脂肪酸组合物治疗或药学的活性量。这种表达指可产生所需药理学和/或治疗学作用的脂肪酸组合物的剂量。如上所述，本发明脂肪酸组合物可获得所需的药理学和/或治疗学作用。该方法的优选实施方式中，所述脂肪酸组合物含有DHA、其衍生物或EPA和DHA的组合，其中该脂肪酸组合物中EPA = DHA的重量比为1:Χ，其中X等于或大于I。这种方法产生与前面所述相同的优势和可能性。因此，本发明的方法是用于治疗和/或预防肥胖、超重疾病和/或控制和/或减轻体重以及防止体重増加，优选用于超重或肥胖的人或动物，所以还包括上述实施方式。另外，本发明方法的另ー种实施方式中，为了达到减轻体重的目的，所述脂肪酸组合物毎日所用剂量相当于人或动物日膳食脂质总量的至少10%。按照本发明第三个方面，本发明涉及脂肪酸组合物在食品或食品添加物生 产中的应用，该食品或食品添加物可控制和帮助减轻体重和/或预防体重増加，该脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物以及(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的组合。由本发明研究中出人意料的发现，本发明脂肪酸组合物可使小鼠体重减轻，并可防止高脂(HF)膳食小鼠的体重増加，这种膳食称为HF增肥膳食。在特殊实施方式中，本发明涉及脂肪酸组合物在食品或食品添加物生产中的应用，该食品或食品添加物可控制和帮助减轻体重和/或抑制或减缓体重増加，该脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物，或者(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Zω-3)-4，7，10，13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物的组合，其中该脂肪酸组合物中EPA = DHA的重量比为I :Χ，其中X等于或大于I。通过应用DHA、其衍生物或富含DHA的脂肪酸组合物，即DHA多于ΕΡΑ，也可获得本发明在体重减轻方面最优选的作用。生产和销售可用于减轻体重、控制和帮助减轻体重和/或防止体重増加中至少ー种的食品，其优势在于该食品更容易被人们接受。他们更愿意在保健商店或超市中购买该产品或添加物，而且不需要去看医生。在本发明优选实施方式中，该脂肪酸组合物中含有EPA和DHA，或其衍生物，其中EPA = DHA为1:1-1:8。在更优选的实施方式中，该脂肪酸组合物中EPA = DHA约为1:1-1:6。在本发明另一种实施方式中，该脂肪酸组合物为DHA-产品或DHA-衍生物产品。另外，在另ー种实施方式中，本发明组合物中的脂肪酸为酯化形式、こ酷形式、盐形式和游离酸形式、或者它们的任意组合中的至少ー种。在优选实施方式中，该脂肪酸组合物由甘油三酯形式的EPA和DHA的组合组成。在另ー种实施方式中，EPA和DHA中的至少ー种来源于植物、微生物和动物中的至少ー种。该食品或食品添加物因此例如包括脂肪酸组合物，它包括含DHA微生物油以及来源于微生物的含DHA油和来源于海产品的含EPA油的混合物中的至少ー种，而且，本发明脂肪酸组合物还可包含前述的其他脂肪酸。至少一部分EPA和/或DHA可适当地由海洋油，优选鱼油生产。
另外，在该食品或食品添加物的另ー种实施方式中，脂肪酸组合物由诸如鱼油的海洋油生产。而且应当指出，优选通过ロ服将该脂肪酸组合物应用于人或动物。但是，也可将本发明食品或食品添加物生产为可通过任何其他途径给药的形式，这些途径例如为静脉、皮下、肌肉内、鼻内、直肠、阴道或局部给药等，在这些途径中活性成分可有效地被吸收利用。此脂肪酸组合物也可部分是含有至少液体油的乳剂，而且可将此食品或食品添加物应用为ー种液体营养物或饮料。本发明优选实施方式中，人或动物食品或食品添加物的摄入与减少热量摄入一起进行。所述动物为宠物或马。減少热量摄入也可适当地与体育锻炼结合进行。如果人或动物应用本发明的食品或食品添加物与減少热量摄入相结合，则体重减轻将会更有效。另夕卜，在防止体重增加的另ー种实施方式中，人或动物食品或食品添加物的摄入也与减少热量摄入一起进行。轻度热量限制，优选是日膳食中热量減少5-20%，与本发明脂肪酸组合物的应用一起似乎对防止体重増加具有相加作用。因此，在本发明优选实施方式中，脂肪酸组合物的治疗与至少5%热量限制相结合。在更优选实施方式中，脂肪酸组合物的治疗与进行10-15%热量限制相结合。按照上面所述，这可能符合FDA持续体重减轻的定义，即在一年里减轻10%。由本发明研究出人意料地发现约10%热量限制与本发明脂肪酸组合物治疗的组 合可防止肥胖动物体重増加。在本发明另ー种优选实施方式中，所述脂肪酸组合物所用每日剂量为应用人或动物日膳食脂质总量的10-40%。此意味着日膳食脂质总量的10-40%可被本发明脂肪酸组合物代替。在本发明另ー种优选实施方式中，含有DHA或EPA与DHA组合的脂肪酸组合物以提供该脂肪酸组合物毎日剂量为l_15g的剂量施用。在更优选的实施方式中，毎日应用该脂肪酸组合物2-10g，在最优选的实施方式中，毎日应用该脂肪酸组合物2-6g。如上所述，本发明脂肪酸组合物的作用在高剂量时似乎非常強，优选是用于对体重减轻吋。另外，应注意的是，应用低剂量的本发明脂肪酸组合物治疗超重或肥胖动物或人将会抑制或防止体重增加。在另ー种优选实施方式中，该食品或食品添加物的形式为胶囊，优选是带有味道的胶囊。此实施方式还包括一种胶囊，其中胶囊和包载于胶囊中的脂肪酸组合物都是具有味道的，此脂肪酸组合物优选鱼油。如上通过给胶囊增加味道，该产品将会对使用者更具吸引力。另外，不是只在禁食期间人才能减肥。合理的减肥方案还应当考虑能量消耗的测定和具有个性化的食疗建议。因此，按照本发明第四个方面，本发明涉及含脂肪酸组合物的食疗产品用于非药物治疗和/或预防肥胖、超重疾病和/或帮助和控制体重减轻和/或防止体重增カロ，该组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物以及(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的组合。在本发明优选实施方式中，含有脂肪酸组合物的食疗产品用于非药物治疗和/或预防肥胖、超重疾病和/或用于帮助和控制体重减轻和/或用于抑制体重增カロ，此脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物，或者(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)的组合，其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为1:Χ，其中X等于或大于I。优选地，该脂肪酸组合物中主要活性成分为DHA或其衍生物。在本发明另一种实施方式中，该食疗产品为控制体重产品或减肥产品。在该食疗产品的另一种实施方式中，此组合物中含有EPA和DHA或其衍生物的组合，其中 EPA:DHA 约为 1:1-1:8，EPA:DHA 优选为 1:1-1:6。在该食疗产品的另一种实施方式中，EPA和DHA中的至少一种来源于植物、微生物和动物中的至少一种或其组合。该脂肪酸组合物优选产自海洋油，例如鱼油。为了促进和增大体重减轻效果，可适当地将该食疗产品的摄入与人的减少热量摄入相结合和/或与体育锻炼一起进行。
在该食疗产品的优选实施方式中，所述脂肪酸组合物每日给药剂量相当于人或动物日膳食脂质总量的至少10%。而且，该食疗产品可为棒状、零食或者例如饮料，其中含有本发明脂肪酸组合物。按照本发明第五个方面，本发明涉及脂肪酸组合物在生产一种食疗产品中的应用，此食疗产品用于控制和帮助人减轻体重和/或防止人体重增加，该脂肪酸组合物含有EPA或其衍生物以及DHA或其衍生物中的至少一种或者它们的组合。在优选实施方式中，脂肪酸组合物用于一种食疗产品的生产，此食疗产品用于防止人体重增加和/或控制体重和帮助人减轻体重，该脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物，或者(全-Z ω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)和(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)的组合，其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为1:Χ，其中X等于或大于I。而且由本发明的研究可见，富含DHA的脂肪酸组合物可达到本发明在体重减轻和防止体重增加方面最优选的作用。本发明脂肪酸组合物的一种特殊应用是将脂肪酸组合物加入补充物产品。按照本发明第六个方面，本发明涉及补充一种食疗产品的方法，该方法包括将脂肪酸组合物加入一种补充物产品的步骤，该补充物产品用于控制和帮助减轻体重和/或防止体重增加，优选用于人，此脂肪酸组合物含有EPA或其衍生物以及DHA或其衍生物中的至少一种或者它们的组合。在添加一种食疗产品的方法的优选实施方式中，本发明涉及将脂肪酸组合物加入补充物产品的步骤，此补充物产品诸如为控制体重产品或减肥产品，该脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物，或者(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)和(全-Ζω-3)-4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物的组合，其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为1:X，其中X等于或大于I。市场上大多数食疗产品含有小量饱和脂肪酸。本发明打开了将本发明脂肪酸组合物加入新的或已有食疗产品的可能性。在本发明优选实施方式中，将鱼油加入食疗产品。因此，这可能是食疗产品上市的较快途径，此产品的作用是帮助、控制和/或引发体重减轻。而且，其中还包括体重控制药物，它含有有效量的脂肪酸组合物，其中主要活性成分是(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物以及(全-Z ω-3)-4，7，10, 13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少一种，或者它们的组合，此体重控制药物用于治疗和/或防止体重减轻或用于抑制体重增加。而且，身体具有过量脂肪的肥胖，在此定义为体重指数大于30，而超重定义为体重指数大于25。肥胖还包括遗传倾向所致的内脏性或全身性肥胖，有时被描述为节约型遗传型。也可按照此处所述的方法治疗生活史和生活环境，诸如高脂或高热量膳食或者缺乏锻炼所致的肥胖。在此应用时，名词“治疗”既指具有缓解或减轻目的的治疗，也指对肥胖或超重的治疗，此治疗既可急性应用，也可长期应用。长期治疗指持续治疗数周或数年以上。另外，本发明还包括通过应用本发明脂肪酸组合物而防止体重增加。在此应用时，防止体重增加也指抑制体重增加和影响或控制体重减轻。附图简要说明在下面的研究和实施例中参照附图，其中所有数字来自对小鼠的研究。所进行的研究是为了表明脂肪酸组合物的治疗可减轻体重和/或在某些条件下防止体重增加，其中 该组合物含有EPA和DHA中的至少一种或其任意组合。在此所参考的附图中附图IA显示应用于不同组小鼠的半合成高脂膳食(20%w/w脂肪)的组合物，它们一组含有亚麻油及EPAX 2050TG(Ln+F0)，另一组含亚麻油，而无EPAX 2050TG(Ln)。附图IB显示应用含亚麻油及EPAX2050TG(Ln+F0)的膳食和仅含亚麻油而不含EPAX 2050TG(Ln)的膳食，以及含猪油及EPAX 2050TG(L+F0)的膳食和仅含猪油而不含EPAX2050TG (L)的膳食治疗一个月后的小鼠总体重。附图2A显示应用于不同组小鼠的半合成高脂膳食(20%w/w脂肪)的组合物，它们分别含有亚麻油(Ln)、亚麻油及高剂量EPAX2050TG(Ln+F0)和亚麻油及低剂量EPAX2050TG(Ln+F0低)。附图2B显示治疗两个月后的总体重。附图3A和3B显示应用于不同组小鼠的半合成高脂(20%脂肪)膳食的组合物(％w/w)，它们分别含有亚麻油(Ln)、玉米油(K)、EPAX1050TG (大量DHA) (D)、EPAX 4510TG (大量EPA) (E)、玉米油+EPAX1050TG(K+D)和玉米油+EPAX 4510 (K+E)，分别为标准膳食(ST)的半合成膳食的组合物(膳食总能量的％)。附图3C显示8周治疗期间每天每只动物的食物消耗量。附图3D显示与对照组(ST)相比，治疗2月后的总体重。附图4显示DNA的减少。而且，附图5A显示标准混杂(chow)膳食(ST)、定时HF(高脂)膳食(称为增肥膳食)和半合成高脂(20%脂肪)膳食的能含量。另外，附图5B显示任意应用HF复合膳食饲养小鼠的体重减轻和防止体重增加，它们或者未含进一步的修改(实心圆形)，或者是EPAX 1050TG替代15%脂肪含量(空心圆形)，或者EPAX 1050TG(富含DHA)替代44%脂肪含量(实心三角形)，或者为热量限制(CR)方案喂养的小鼠，它或者单独使用HF复合膳食(空心三角形)，或者使用膳食中脂质的15%被EPAX 1050TG形成的膳食(实心正方形)。附图5C显示在肥胖进展情况下加入定时HF增肥膳食中的ω-3产品的剂量依赖作用。最后，附图6显示EPAX 1050TG和10%热量限制对体重的影响。优选实施方式的描述进行大量本发明的优选实施方式，以阐明脂肪酸组合物的治疗减轻体重和/或防止体重增加，此组合物含有EPA和DHA或其组合中的至少一种。在第一个优选实施方式中，研究约含20% EPA和50% DHA (重量比)的ω-3脂肪酸组合物对体重的影响。在第二个优选实施方式中，研究富含DHA的ω-3脂肪酸组合物(在此约含20% EPA和50% DHA的脂肪酸组合物为代表)的剂量对体重减轻的作用。在本发明第三个实施方式中，研究富含DHA的ω-3产品、EPA产品和含ω-6脂肪酸的植物油之间作用的潜在差异。在本发明第四个和第五个实施方式中，研究富含DHA ω -3脂肪酸产品和富含EPA ω -3脂肪酸产品之间作用的潜在差异。在本发明第六个实施方式中，研究ω-3脂肪酸组合物对防止肥胖和体重增加的作用。最后，在第七个研究中，评价热量限制和ω-3脂肪酸组合物之间在肥胖进展条件下的体重减轻和相加作用。
实施例对小鼠讲行的实骀对小鼠进行七个不同的实验，研究减轻体重和/或防止体重增加的各种治疗。在研究1-5中，给成年雄性小鼠(C57BL/6J小鼠)随机安排不同类型的半合成高脂膳食，在各自研究中改变这些高脂膳食中的脂肪成分。在最后两种研究中，给成年雄性小鼠(C57BL/6J小鼠)随机安排增肥HF (高脂)膳食(35%wt/wt脂质总量)，改变这些膳食中的脂肪成分。研究I :体重减轻在第一个研究中，研究含EPA和DHA的ω-3脂肪酸组合物对体重的影响。应用约含2096ΕΡΑ和50%DHA的混合物。给喂食标准饲料(4%脂肪)的成年雄性小鼠(C57BL/6J小鼠)组(n=7)随机安排四种不同类型半合成高脂(20%脂肪)膳食中的一种，其中脂肪成分是，I)组为猪油(L)、2)组为猪油加EPAX 2050TG (L+FO EPAX 2050TG占脂质总量的44%w/w)、3)组为亚麻油(18:3n-3约占脂质总量的50% ;Ln)和4)亚麻油加EPAX 2050TG (Ln+F0 ；EPAX 2050TG占脂质总量的44%w/w)。此处FO指这些研究中所用的各种EPA和DHA浓度(例如DHA高的EPAX对EPA高的EPAX)。在一个月中给这些动物喂食上述不同的膳食，这些饲料的组合物见附
图1A，此饲料中含亚麻油及EPAX 2050TG (Ln+F0)或者含亚麻油而不含EPAX 2050TG (Ln)0如附图IB所示，研究后，2组(L+F0)与I组(L)相比，总体重减轻；4组(Ln+F0)与3组(Ln)相比，总体重减轻，并且4组与3组相比差异具有统计学意义。治疗前各组小鼠的体重相似。给予亚麻油加EPAX2050TG的小鼠与仅给亚麻油的小鼠相比，体重下降了约10%。此研究显示含EPA和DHA的脂肪酸组合物的治疗可致体重减轻，其中DHA的量彡EPA的量。研究2 :体重减轻在第二个研究中，研究含EPA和DHA组合的ω -3脂肪酸组合物(约含20% EPA和50% DHA)的剂量对体重减轻的作用。给喂食标准混杂饲料(4%脂肪)的成年雄性小鼠组(η=7)随机安排三种不同类型半合成高脂(20%脂肪)膳食中的一种，喂食两个月。在此实验中脂肪成分是，I)组为亚麻油(Ln)、2)组为亚麻油加高剂量EPAX 2050TG (Ln+FO ；EPAX2050TG占脂质总量的44%w/w)和3)组为亚麻油加低剂量EPAX2050TG (Ln+FO低；EPAX2050TG占脂质总量的15%w/w)。附图2A中显示的膳食组合物中分别含有亚麻油(Ln)、亚麻油及高剂量EPAX2050TG (Ln+FO)和亚麻油及低剂量EPAX 2050TG (Ln+FO低)。附图2B显示，在研究末，仅有2组的总体重减轻，此组给予亚麻油及高剂量EPAX 2050TG。第二个研究的结果与第一个研究一致，应用DHA重量比彡EPA重量比的脂肪酸组合物的组中体重减轻。另外，此研究的结果还显示，给喂食高脂膳食的大鼠应用富含DHA的脂肪酸组合物，在很低剂量时，体重未产生有意义的下降。研究3 :体重减轻在此研究中，研究富含DHA ω -3产品(此处约含1096ΕΡΑ和50%DHA(EPAX 1050TG浓度)的脂肪酸组合物为代表)、EPA产品(富含EPA，此处约含4596EPA和10%DHA的脂肪酸组合物为代表；EPAX 4510TG)和含ω-6脂肪酸的植物油之间作用的潜在差异。给喂食标准混杂 饲料(4%脂肪)的成年雄性小鼠(C57BL/6J小鼠)组(η=7)随机安排六种不同类型半合成高脂(20%脂肪)膳食中的一种，其中脂肪成分是，I)组为亚麻油(植物ω-3) (Ln)、2)组为玉米油(植物 ω-6) (Κ)、3)组为 EPAX 1050 (富含 DHA) (D)、4)组为 EPAX 4510TG (富含 EPA)(E)、5)组为玉米油+EPAX 1050TG (K+D)和6)组为玉米油+EPAX 4510TG (K+E)。还包括一个对照组，给其保持标准膳食(-ST)。在两个月中给这些动物喂食不同的膳食。附图3A和3B中显示这些膳食组合物。由附图3C可见，在8周的治疗中，食物消耗量约为70KJ/天/动物。附图3D的结果显示含EPA和DHA的至少一种或其组合的脂肪酸组合物的治疗可引起体重减轻。喂食EPAX 1050TG (富含DHA的脂肪酸组合物)的动物中获得体重减轻，而喂食EPAX 4510TG (富含EPA的脂肪酸组合物)加玉米油(产品中脂肪总含量的44%)的动物体重减轻较少。但是，EPAX 1050TG (富含DHA)的作用强于EPAX 4510TG。而且，喂食玉米油加EPAX 1050TG (富含DHA)的小鼠体重下降了约15% (重量)。这些动物不耐受高脂(20%)半合成膳食，其中只有EPAX1050TG (富含DHA)为唯一的脂质成分。7只喂食EPAX 1050TG的小鼠中，在这种膳食下仅I只存活超过4周。这些小鼠变瘦。喂食仅含EPAX4510TG的膳食的所有小鼠都存活，但是显得不健康。第三个研究的结果显示，约含10%EPA和50%DHA的脂肪酸组合物(富含DHA的脂肪酸组合物)的减轻体重作用强于约含4596EPA和10%DHA的脂肪酸组合物(富含EPA)的作用。另外，玉米油所致体重减轻与亚麻油中约含2096EPA和50%DHA的脂肪酸组合物(在第一个实验和第二个实验中)的作用相似，但其作用强于猪油中约含2096EPA和50%DHA的脂肪酸组合物(在第一个实验中)的作用。上面再一次阐述了应用富含DHA，优选DHA ^ EPA的产品的最佳方式。这些结果还提示了与植物油(ω-3和ω-6均含)和饱和脂肪(猪油)相比，源于海产品的ω-3产品具有特殊体重减轻作用。
_5] 研究4 :富含EPA的脂肪酸组合物与富含DHA的脂肪酸组合物相比在体重减轻方面的作用在此研究中，研究富含DHAco-3产品(此处约含1096ΕΡΑ和50%DHA (EPAX 1050TG浓度)的脂肪酸组合物为代表)和EPA产品(富含EPA，此处约含4596EPA和10%DHA的脂肪酸组合物为代表；EPAX 4510TG)之间作用的潜在差异。在4月龄时，将喂食混杂膳食的小鼠分为2组(n=7)，并喂食基于玉米油的半合成HF膳食(20%wt/wt脂质总量)，或者以EPAX4510TG (富含EPA)或者以EPAX 1050TG (富含DHA)代替44% (wt/wt)脂肪量。各自喂食两个月后，膳食中添加这两种类型ω-3 PUFA产品均引起体重减轻，见下面表I。
体重(g ) EPAX 4510TG ( i 含 EPA )代替 EPAX 105OTG (富含 DHA )代替 _膳食中4蚱(wt/wt)的脂肪量膳食中44 ( wt/wt)的脂肪量起始__27 I 土 O. 6__27. 2 土 O. 5_
最后__26.2 土 0.7__25, 4 ± O. 7_
变化 I -O. 7 + O. 6b_I -I. 4 ± O. 4b_b与HF相比差异具有统计学意义。表I : ω-3 PUFA对喂食基于玉米油的半合成HF膳食的小鼠体重 的影响。但是，富含DHA产品EPAX 1050TG对体重减轻的作用强于EPAX4510TG的作用。另夕卜，此研究的结果证实富含DHA的EPAX在帮助减轻体重方面具有显著作用。 研究5 :富含EPA的脂肪酸组合物与富含DHA的脂肪酸组合物相比在DNA减少方面的作用在此研究中，研究富含DHAco-3产品(此处约含2096ΕΡΑ和50%DHA (EPAX 1050TG浓度)的脂肪酸组合物为代表)和EPA产品(富含EPA，此处约含4596EPA和10%DHA的脂肪酸组合物为代表；EPAX 4510TG)之间作用进一步的潜在差异。在4月龄时，将喂食混杂膳食的小鼠分为3组(n=7),并喂食基于亚麻油的半合成HF膳食(α -亚油酸构成脂质总量的约 50%)，或者以 EPAX 4510TG (富含 EPA ;hatched bars)或者以 EPAX 2050TG (富含 DHA ;black bars)或者仅以半合成HF膳食(open bars)代替30% (wt/wt)脂肪量。各自喂食一个月后，分析DNA。膳食中加入富含DHA的ω-3 PUFA产品(EPAX2050TG)引起DNA减少，此可表明脂肪细胞数量的减少，见附图4。因此，DHA浓缩物和/或本发明富含DHA的脂肪酸组合物可引起DNA减少，这似乎表明脂肪组织中脂肪细胞数量减少(即脂肪细胞被杀死)。研究6 :防Ih体重增加和fl巴胖在第六个研究中，研究含EPA和DHA组合(约含2096EPA和50%DHA)的ω -3脂肪酸组合物在防止肥胖和体重增加方面的作用。将成年C57BL/6J雄性小鼠组(η=7)置于可控环境中(20°C，12小时明暗循环，6:00a.m.开始转明)，使其自由获得水和标准混杂饲料，此饲料富含葵花油，为主要脂质成分，并含有可忽略不计的LC ω-3 PUFA。在4月龄(_2周)时，用HF (高脂)膳食或在此称为增肥HF膳食(35%wt/wt脂质总量)代替标准混杂饲料，膳食组成参见附图5A。HF复合膳食的能量密度为22. 3kJ/g。当给小鼠提供这种HF (高脂)复合膳食时，它们的体重以远高于仍保持标准混杂饲料喂养的小鼠的速率增加。两周后(O周)，将这些动物分为5个亚组，并随意喂食HF复合膳食，或者不进行任何改变(实心圆形)，或者以EPAX 2050TG代替15%脂肪量(wt/wt ;即EPA+DHA形成9%膳食性脂质；空心圆形)，或者以EPAX 2050TG (富含DHA)代替44%脂肪量(wt/wt ;即EPA+DHA形成26%脂质；实心三角形)，见下面表2。
-----
权利要求
1.ー种脂肪酸组合物在生产医疗产品中的应用，该产品用于控制体重减轻、防止体重增加以及治疗和/或预防肥胖或超重，该组合物含有(全-Z ω-3)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Ζω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意组合。
2.权利要求I的应用,其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为1:X，此处X等于或大于I。
3.权利要求I的应用，其中该组合物中EPA和DHA的组合以EPA= DHA为1:1-1:8，优选EPAiDHA为1:1-1:6的比率存在。
4.权利要求I的应用，其中该组合物中脂肪酸以酯化形式、こ酷形式、盐形式和游离酸形式中的至少ー种或者它们的任意组合的形式存在。
5.权利要求I的应用,其中EPA和DHA中的至少ー种来源于植物、微生物和动物中的至少ー种或者它们的组合。
6.权利要求I的应用，其中EPA和/或DHA中的至少一部分产自海洋油，优选产自鱼油。
7.权利要求I的应用，其中该脂肪酸组合物产自海洋油。
8.权利要求I的应用，其中该脂肪酸组合物由甘油三酯形式的EPA和DHA的组合构成。
9.权利要求I的应用，其中该脂肪酸组合物经ロ服应用于人或动物。
10.权利要求I的应用，其中该治疗与减少热量摄入联合应用于人或动物。
11.权利要求I的应用，其中该脂肪酸组合物毎日用量为应用人或动物日膳食脂质总量的10-40%之间。
12.权利要求I的应用，其中该脂肪酸组合物人用量为每日应用该脂肪酸组合物lg-15g,优选 2-6g。
13.一种治疗和/或预防肥胖、超重或控制体重減少和/或防止体重増加的方法，其中将有效量的脂肪酸组合物应用于人或动物，该脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Ζω-3)-4，7，10, 13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意组合。
14.权利要求13的方法，其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为I:X，此处X等于或大于I。
15.权利要求13的方法，其中该组合物中EPA和DHA的组合以EPA= DHA为1:1-1: 8，优选EPA = DHA为1:1-1:6的比率存在。
16.权利要求13的方法，其中该组合物中脂肪酸以酯化形式、こ酷形式、盐形式和游离酸形式中的至少ー种或者它们的任意组合的形式存在。
17.权利要求13的方法，其中该脂肪酸组合物由甘油三酯形式的EPA和DHA的组合构成。
18.权利要求13的方法，其中EPA和DHA中的至少ー种来源于植物、微生物和动物中的至少ー种。
19.权利要求13的方法，其中EPA和/或DHA中的至少一部分产自海洋油，优选产自鱼油。
20.权利要求13的方法，其中该脂肪酸组合物经ロ服应用于人或动物。
21.权利要求13的方法，其中该治疗与减少热量摄入联合应用于人或动物。
22.权利要求13的方法，其中该脂肪酸组合物毎日用量相当于人或动物日膳食脂质总量的至少10%。
23.ー种脂肪酸组合物在食品或食品添加物的生产中的应用，此食品或食品添加物用于控制和帮助减轻体重和/或防止体重增カロ，该脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意组合。
24.权利要求23的应用，其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为1:X，此处X等于或大于I。
25.权利要求23的应用，其中该组合物中EPA和DHA的组合以EPA= DHA为1:1-1:8，优选EPA = DHA为1:1-1:6的比率存在。
26.权利要求23的应用，其中该组合物中脂肪酸以酯化形式、甘油三酯形式、こ酯形式、盐形式和游离酸形式中的至少ー种或者它们的任意组合的形式存在。
27.权利要求23的应用，其中该脂肪酸组合物由甘油三酯形式的EPA和DHA的组合构成。
28.权利要求23的应用，其中EPA和DHA中的至少ー种来源于植物、微生物和动物中的至少ー种或者它们的组合。
29.权利要求23的应用，其中EPA和/或DHA中的至少一部分产自海洋油，优选产自鱼油。
30.权利要求23的应用，其中该脂肪酸组合物产自海洋油。
31.权利要求23的应用，其中该脂肪酸组合物经ロ服应用于人或动物。
32.权利要求23的应用，其中控制体重、防止体重増加和減少脂肪与减少热量摄入联合应用于人或动物。
33.权利要求23的应用，其中该脂肪酸组合物毎日用量相当于人或动物日膳食脂质总量的至少10%。
34.权利要求23的应用，其中食品或食品添加物的形式为胶囊，该胶囊是有味的。
35.权利要求23的应用，其中该脂肪酸组合物为液体或乳剂，而且将该食品或食品添加物作为饮料应用。
36.权利要求23的应用，其中该脂肪酸组合物人用量为每日应用该脂肪酸组合物lg-15g,优选2-6g，该组合物含有DHA或EPA和DHA的组合。
37.ー种含有脂肪酸组合物的食疗产品，该食疗产品用于肥胖、超重的非药物治疗和/或预防和/或用于帮助和控制体重减轻和/或用于防止体重増加，该组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意组合。
38.权利要求37的食疗产品，其中该脂肪酸组合物中EPA= DHA的重量比为1:Χ，此处X等于或大于I。
39.权利要求37的食疗产品，其中主要活性成分为DHA。
40.权利要求37的食疗产品，其中该食疗产品为控制体重产品或减肥产品。
41.权利要求37的食疗产品，其中该组合物中EPA和DHA的组合以EPA: DHA为1:1-1:8，优选EPA :DHA为1:1-1:6的比率存在。
42.权利要求37的食疗产品，其中EPA和DHA中的至少ー种来源于植物、微生物和动物中的至少ー种或者它们的组合。
43.权利要求37的食疗产品，其中该脂肪酸组合物产自海洋油，优选产自鱼油。
44.权利要求37的食疗产品，其中该食疗产品的摄入与人減少热量摄入和/或与身体活动联合应用。
45.权利要求37的食疗产品，其中该脂肪酸组合物毎日用量相当于人或动物日膳食脂质总量的至少10%。
46.权利要求37的食疗产品，其中该食疗产品为棒、零食或饮料。
47.ー种脂肪酸组合物在食疗产品的生产中的应用，该食疗产品用于人预防体重増加和/或控制和帮助减轻体重，该组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Z ω-3)-4，7，10，13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意組合。
48.权利要求47的应用，其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为1:X，此处X等于或大于I。
49.一种补充食疗产品的方法，该方法包括将ー种脂肪酸组合物加入补充产品的步骤，该产品用于防止人体重増加和/或用于控制和帮助人减轻体重，该脂肪酸组合物含有(全-Ζω-3)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)或其衍生物和(全-Zω-3)-4，7，10, 13，16，19-二十ニ碳六烯酸(DHA)或其衍生物中的至少ー种，或者它们的任意组合。
50.权利要求49的方法，其中该脂肪酸组合物中EPA:DHA的重量比为I:X，此处X等于或大于I。
51.权利要求49的方法，其中待加入到补充产品中的该脂肪酸组合物以液体或乳剂形式存在。
全文摘要
本发明涉及含有(全-Z ω-3)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)和(全-Z ω-3)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)中至少一种或者它们的任意组合的脂肪酸组合物的应用，涉及一种治疗和预防肥胖、超重疾病或者控制体重减轻的方法，其中将有效量的脂肪酸组合物应用于人或动物，此组合物含有EPA和DHA中的至少一种或者它们的任意组合。本发明还涉及上述脂肪酸组合物在医疗产品、食品、食品添加物或食疗性产品生产中的应用。
文档编号A61K31/557GK102861004SQ20121022381
公开日2013年1月9日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月19日
发明者M·布吕恩, J·柯别茨基 申请人:普罗诺瓦生物制药挪威公司