专利名称：一种他达那非口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有快速释放药物、且味道良好的口腔崩解片制剂，具体来说为他达那非口腔崩解片。
背景技术：
近年来，国际上研究的治疗男性性机能障碍(阳痿，ED)的代表性药物有三类(I)磷酸二酯酶抑制剂(代表性药物为他达那非-伟哥)(2) a-受体阻滞剂(代表性药物为甲磺酸酚妥拉明)(3)多巴胺受体激动剂(代表性药物为阿朴吗啡)。研究显示，性冲动可使神经细胞分泌一氧化氮(NO)，经扩散作用透过海绵体血管 平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶可催化GTP生成cGMP，cGMP是细胞信号传导的第二信使，可使阴茎平滑肌舒张，最终使阴茎勃起。CGMP可经5型磷酸二酯酶(TOE-5)的催化生成5GMP，失去第二信使作用。他达那非是5型磷酸二酯酶(PDE-5)的特异抑制剂，而他达那非(Vardenafil)，又名伐地那非，是目前世界上最新勃起功能障碍症(ED)治疗领域的最新药物，是德国拜耳(Bayer)与葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)公司经过多年研制开发的，是通过抑制5型磷酸二脂酶(TOE-5)起作用的，同他达那非(伟哥)相比，它有以下优点用量少，只需20mg，而他达那非需要120mg-150mg。起效时间快，平均起效时间约为16分钟，服用后2小时血浆浓度达峰值，半衰期18 48小时。副作用小，但因个体的差异，仍有不足2%的人会略感轻微头痛。伐地那非已在2003年8月份获美国FDA批准在美国，欧盟也已上市。口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。
发明内容
本发明的目的在于改进现有的他达那非及其药学上可接受的盐在口服剂型方面的的不足，提供一种服用方便、吸收起效快、口感良好且生物利用度高的他达那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片制剂。本发明所述及的他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，按照重量比，他达那非及其药学上可接受盐的5-50 %，粘合剂1-10 %，填充剂20-90 %，崩解剂5-45 %，泡腾剂0-30 %，助流剂0-5 %，润滑剂0-3 %。进一步所述及的他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，按照重量比，他达那非及其药学上可接受盐的10-20 %，粘合剂3-5 %，填充剂40-90 %，崩解剂10-40 %，泡腾剂0-30 %，还可包括助流剂0-5 %，润滑剂0-3 %。更进一步，上述达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，按照重量比，泡腾剂5-20%，还可包括助流剂3-5%，润滑剂1-3%。其中，粘合剂包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶或明胶等天热胶类高分子聚合物、亲水性纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯胶、明胶、羟丙甲纤维素。填充剂为无味或甜味化合物，包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX )、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用。优选为甘露醇、木糖醇、山梨醇。崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY )等，可单独使用，也可组合使用。优选为交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。 助流剂包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-0-sil、Arosil、水合硅铝酸钠。润滑剂包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。泡腾剂包括但不仅限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。上述口腔崩解片，其通过特殊的制备方法，即在同一容器中将药物、各辅料依次进行喷雾干燥处理，得到呈粉末状或微颗粒状的混合物。除了助流剂及润滑剂外，其余种类的辅料，例如粘合剂、填充剂、崩解剂，三者次序可以任意变动或者或者将其中一种以任意比例加入到另外两种中。当增加其他种类辅料也可以采取同样处理。具体制备方法包括①将药物、填充剂、崩解剂混合溶解于溶剂中，分别称为溶液1，溶液2，溶液3。②将溶液I先进行在流化床或喷雾干燥器中喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液2和溶液3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。③将第②步骤得到的固体物混合，与其他辅料混合，直接压片或制粒。需要说明的是，上述溶液2和3喷入的顺序不受限制，仅需依次喷入。优选地，最后喷入崩解剂溶液3。优选地，上述制备方法，可以将崩解剂等量均分或任意比例溶于各溶液，即溶液I和2中，而不再制备溶液3。优选地，上述制备方法可以将部分黏合剂溶解于溶剂中形成溶液4后，在第②步骤中，在喷入溶液I使药物呈“沸腾”状态后喷入。亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3中一起喷入。同样地，上述制备方法也可以将矫味剂亦可采取上述方法进行形成溶液5后待药物药物呈“沸腾”状态后喷入，亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3，4中一起喷入。与普通喷雾干燥不同的是，本发明将药物与主要辅料，包括崩解剂，粘合剂，填充剂等依次进入喷雾干燥后，能够更好地掩盖药物的不良问道，同时，崩解迅速。在不需要泡腾剂的情况下亦能快速崩解。优选地，在有泡腾剂的情况下，在上述步骤③中加入，或者在步骤②中将酸部分/碱部分其中之一以等量或任意比例加入溶液中，剩余的碱部分/酸部分与其他辅料混合后直接压片或者制粒后压片。由于采用分层喷雾干燥的方式，有部分包衣作用的同时且崩解迅速，而裸露药物部分能够率先溶解，依次为包衣部分，核心部分，想成较好的浓度梯度，使之药物能够充分被吸收。因此，不适用泡腾剂或者使用少量泡腾剂就能实现药物的快速崩解溶出。需要说明地是，采取制粒压片工艺时，选择有助流剂、润滑剂时，在制粒后加入。优选地，处方组成，按照重量比为
主药他达那非15—20%，
粘合剂及崩解剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15%
填充剂甘露醇40—80%
润滑剂硬脂酸镁1-2%其中，上述辅料可以用优选的其他辅料代替。上述口腔崩解片，其制备方法包括①将他达那非、填充剂、崩解剂、粘合剂分别溶解于溶剂中，分别称为溶液Al，溶液A2，溶液A3。 ②将溶液Al先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液A2和溶液A3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。③将第②步骤得到的固体物混合，与其他辅料混合，直接压片。进一步，处方组成，按照重量比为
主药他达那非15—20%，
粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15%
填充剂甘露醇40—80%
润滑剂硬脂酸镁1-2%
泡腾剂柠檬酸/碳酸氢钠3-10%其中，上述辅料可以用优选的其他辅料代替。上述口腔崩解片，其制备方法包括①将他达那非、填充剂、崩解剂、粘合剂分别溶解于溶剂中，分别称为溶液Al，溶液A2，溶液A3。同时，将柠檬酸/碳酸氢钠其中之一溶解于溶液A2或A3，或者等分后溶解于溶液A2和A3。②将溶液Al先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液A2和溶液A3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。③将第②步骤得到的固体物混合，与其他辅料混合，直接压片。在本发明中，所涉及的溶剂，即使得药物、辅料等溶解的溶剂，不限于特定种类，只要使得化合物能够良好溶剂即可，可以选择有机溶剂，例如丙酮、乙醇等，也可以选择水。
具体实施例方式以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。
实施例I处方组成，按照重量比为
药物他达那非IOOg
粘合剂/崩解剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 180g 填充剂甘露醇500g 填充剂淀粉220g 润滑剂硬脂酸镁2g
制成1000片。
制备方法包括①将他达那非、粘合剂/崩解剂、填充剂溶解于95%乙醇中，分别称为溶液BI，溶液B2，溶液B3。②将溶液BI先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液B2和溶液B3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。③将第②步骤得到的固体物混合，中间体含量检测后与硬脂酸镁混合，直接压片。实施例2处方组成，按照重量比为
药物他达那非150g 粘合剂明胶80g
崩解剂交联羧甲基纤维素钠(CCNa) 200g 填充剂木糖醇300g 填充剂微晶纤维素270g 润滑剂硬脂酸镁2g
制成1000片。制备方法包括①将他达那非、粘合剂、崩解剂/填充剂溶解于丙酮溶剂中，分别称为溶液Cl，溶液C2，溶液C3。②将溶液Cl先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液C2和溶液C3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。③将第②步骤得到的固体物混合，中间体含量检测后，与硬脂酸镁混合，直接压片。实施例3处方组成，按照重量比为药物他达那非300g 粘合剂羟丙甲纤维素30g 填充剂木糖醇150g 填充剂淀粉220g 崩解剂大豆多糖300g 润滑剂硬脂酸镁2g 制成1000片。制备方法包括①将他达那非、粘合剂、填充剂溶解于丙酮中，分别称为溶液D1，溶液D2，溶液D3，将崩解剂等分分别加入溶液D2，溶液D3。②将溶液Dl先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液D2和溶液D3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。③将第②步骤得到的固体物混合，制粒，50°C干燥，过20目筛，中间体含量检测后，与硬脂酸镁混合，压片。实施例4处方组成，按照重量比为
药物他达那非300g
粘合剂海藻酸钠80g
填充剂乳糖378g
泡腾剂柠檬酸20g碳酸氢钠22g
崩解剂 CMS-Na 200g
润滑剂硬脂酸镁2g
制成1000片。制备方法包括①将他达那非、粘合剂、填充剂溶解于丙酮中，分别称为溶液El，溶液E2，溶液E3， 将崩解剂和柠檬酸/碳酸氢钠其中之一等分分别加入溶液E2，溶液E3。②将溶液El先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液E2和溶液E3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。③将第②步骤得到的固体物与剩余辅料混合中间体含量检测后，与硬脂酸镁混合，压片。将上述实施例样品进行检测置于2ml水中，测定完全崩解时间及口感。详见下表。表I各实施例他达那非的崩解时间崩解时间(s)口感
rnn7 n实施例I12微甜
_」实施例210__无苦味
实施例313__无苦味
实施例418无苦味，微咸— 需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改 进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，按照重量比，他达那非及其药学上可接受盐5-50 %，粘合剂1-10 %，填充剂20-90 %，崩解剂5-45 %，助流剂0_5 %，润滑剂0-3%。
2.如权利要求I所述他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，按照重量比，他达那非及其药学上可接受盐10-20 %，粘合剂3-5 %，填充剂40-90 %，崩解剂10-40 %，助流剂0-5%，润滑剂 0-3%。
3.如权利要求I或2所述他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，按照重量比，还可包括泡腾剂5-20%。
4.如权利要求1-3任一项所述的口腔崩解片，所述粘合剂选自于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶或明胶等天热胶类高分子聚合物、亲水性纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用；填充剂为无味或甜味化合物，包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX )、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉，可以单独使用，也可以组合应用；崩解剂选择交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY )，可单独使用，也可组合使用；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、Cab-0-sil, Arosil、水合硅铝酸钠；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸镁和滑石粉，可单独使用，也可组合使用。
5.权利要求4所述他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯胶、明胶、羟丙甲纤维素；填充剂为甘露醇、木糖醇、山梨醇；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP);润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙。
6.权利要求3所述他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，泡腾剂包括但不仅限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
7.权利要求1-5所述他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，处方组成，按照重量比为 主药他达那非15-20%， 粘合剂及崩解剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10-15%, 填充剂甘露醇 40-80%， 助流剂硬脂酸镁 1_2%。
8.权利要求3或6所述他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片，处方组成，按照重量比为 主药他达那非15—20%，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15% 填充剂甘露醇40—80% 助流剂硬脂酸镁1-2%泡腾剂柠檬酸/碳酸氢钠3-10%。
9.权利要求1-8所述他达那非及其药学上可接受盐的口腔崩解片的制备方法，包括 ①将药物、填充剂、崩解剂混合溶解于溶剂中，分别称为溶液1，溶液2，溶液3； ②将溶液I先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入溶液2和溶液3，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物； ③将第②步骤得到的固体物混合，与其他辅料混合，直接压片或制粒后压片； 其中，上述步骤②中，溶液2和3的喷入的顺序不受限制，而仅是依次喷入； 或者，在步骤①中，将崩解剂等量均分或任意比例溶于各溶液，即溶液I和2中，而不再制备溶液3。
10.如权利要求9所述口腔崩解片的制备方法，将部分黏合剂溶解于溶剂中形成溶液 在第②步骤中，在喷入溶液I使药物呈“沸腾”状态后喷入或者等量或任意比例溶于溶液 3中一起嗔入； 同样地，上述制备方法也可以将矫味剂亦可采取上述方法进行形成溶液5后待药物药物呈“沸腾”状态后喷入，亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3，4中一起喷入。
全文摘要
本发明涉及改进现有的他达那非及其药学上可接受的盐在口服剂型方面的不足，提供一种服用方便、吸收起效快、口感良好且生物利用度高的他达那非及其药学上可接受的盐口腔崩解片制剂。与普通喷雾干燥不同的是，本发明将药物与主要辅料，包括崩解剂，粘合剂，填充剂等依次进入喷雾干燥后，能够更好地掩盖药物的不良问道，同时，崩解迅速。在不需要泡腾剂的情况下亦能快速崩解。
文档编号A61K31/4985GK102727455SQ20121023626
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月3日 优先权日2012年7月3日
发明者王锦刚, 蒋海松 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司