专利名称：半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域。
背景技术：
半夏泻心汤出自东汉著名医学家张仲景的《伤寒论》，由半夏、黄芩、黄连、炙甘草、干姜、人参、大枣七味药组成。该方为少阳误下成痞所设，是辛开苦降、寒温并用、攻补兼施、调和脾胃的代表方剂。据临床研究报道，本方对消化性溃疡、慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、糜烂性胃炎、胃窦炎、胃脘痛、贲门痉挛、幽门梗阻等多种疾病均有明显疗效。目前临床仍采用汤剂的用药形式，然而汤剂需临用现煎，服用量大、口感差，携带不便，且不易贮存，患者·专利文献CN1698669公开了半夏泻心汤的片剂和胶囊剂及其制备方法和应用。该专利是采用水或乙醇溶液对半夏泻心汤进行提取，提取物加适宜的辅料制成片剂或胶囊齐U。该专利制备工艺未采用现代的提取分离手段，所提取的固形物量较大；制剂选择片剂、胶囊剂的用药形式，未采用现代的缓释制药技术，可能存在用药较频繁而引起患者依从性差的问题。
发明内容
本发明要解决现有半夏泻心汤药物存在用药较频繁而引起患者依从性差的问题，进而提供的半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法。本发明中半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法是按下述步骤进行的
步骤一、按半夏泻心汤药方取药，用10倍量的水煎煮两次，每次煎煮I小时，合并提取液浓缩至I. Og生药/mL，取5倍药量体积的干大孔吸附树脂，用2倍体积的乙醇浸泡后，蒸馏水洗净乙醇，再用2倍体积5%盐酸浸泡4小时，蒸馏水洗至中性，继续取2倍体积2%的氢氧化钠溶液浸泡6小时，蒸馏水洗至中性后装柱，上样吸附12h，蒸馏水洗脱后收集洗脱液获得分离部位I ;继续向柱内加入30%乙醇洗脱后收集洗脱液，除乙醇后获得分离部位II ；继续向柱内加入70%乙醇洗脱收集洗脱液，除去乙醇后获得固形物A ；
步骤二、按重量份数比分别称取4(T100份固形物A、4(T60份HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、15 35份HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、80 120份单硬脂酸甘油酯、20 40份碳酸氢钠、15 45份淀粉和2 4份硬脂酸镁，然后分别将称取的固形物A、HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠和淀粉研磨100目以下后混合，混合均匀，加入无水乙醇后湿法制软材，20目筛制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片；得到半夏泻心汤胃内滞留片。本发明提出了通过大孔吸附树脂精制，药理学实验来筛选半夏泻心汤治疗胃炎的有效部位，采用特定赋形剂的组合，将其制成缓释制剂，即半夏泻心汤有效部位胃内滞留片，在释放效果上可以达到缓慢释药。研究表明，该胃内滞留片可以长时间漂浮于胃液上，保证了胃炎的治疗效果。
图I为模型组大鼠胃切片观；
图2为空白组大鼠胃切片观；
图3为水煎液对照组大鼠胃切片观；
图4为分离部位I组组大鼠胃切片观；
图5为分离部位II组大鼠胃切片观；
图6为固形物A组大鼠胃切片观；
图7为具体实施方式
五盐酸小檗碱和黄芩苷的释放曲线； 图8为具体实施方式
六盐酸小檗碱和黄芩苷的释放曲线。
具体实施例方式具体实施方式
一、半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法是按下述步骤进行的 步骤一、按半夏泻心汤药方取药，用10倍量的水煎煮两次，每次煎煮I小时，合并提取
液浓缩至I. Og生药/mL，取5倍药量体积的干大孔吸附树脂，用2倍体积的乙醇浸泡后，蒸馏水洗净乙醇，再用2倍体积5%盐酸浸泡4小时，蒸馏水洗至中性，继续取2倍体积2%的氢氧化钠溶液浸泡6小时，蒸馏水洗至中性后装柱，上样吸附12h，蒸馏水洗脱后收集洗脱液获得分离部位I ;继续向柱内加入30%乙醇洗脱后收集洗脱液，除乙醇后获得分离部位II ；继续向柱内加入70%乙醇洗脱收集洗脱液，除去乙醇后获得固形物A ；
步骤二、按重量份数比分别称取4(T100份固形物A、4(T60份HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、15 35份HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、80 120份单硬脂酸甘油酯、20 40份碳酸氢钠、15 45份淀粉和2 4份硬脂酸镁，然后分别将称取的固形物A、HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠和淀粉研磨100目以下后混合，混合均匀，加入无水乙醇后湿法制软材，20目筛制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片；得到半夏泻心汤胃内滞留片。胃内滞留制剂是指一类能滞留于胃液中，延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高药物生物利用度的制剂。本实施方式中，采用湿法制粒压片制备半夏泻心汤胃内滞留片，片重为300mg，压力为3 5kg。半夏泻心汤胃内滞留片采用了流体动力学平衡原理(hydrodynamcally balanced system, HBS)设计而成，即由固形物 A 和 HPMCK4M 和HPMCK15M亲水凝胶骨架材料及其他辅助材料(单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠、淀粉等)制成，口服与胃液接触后亲水凝胶骨架材料产生水化作用，制剂表面形成一层凝胶屏障而使制剂体积膨胀，因密度小于胃内容物的密度(1.004-1.010g/Cm )而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响。凝胶屏障控制了外围水分的进一步渗入和凝胶内药物的扩散，并长时间保持一定的形状。HBS系统随着时间的延长，水分逐渐向内渗入，一部分药物通过凝胶层扩散释放，另一部分药物则随凝胶的溶蚀而溶出，从而达到控制药物释放的目的。同时，处方中加入单硬脂酸甘油酯为助漂剂，可以使固形物A中的有效成份漂浮在胃液中，同时协同亲水骨架共同发挥缓释作用；碳酸氢钠为发泡剂，提高胃内漂浮效果，淀粉为稀释剂。经测试，半夏泻心汤胃内滞留片在胃中起漂时间<3min，持漂时间>10h，IOh药物释放度>90%。
具体实施方式
二、步骤二分别称取5(T80mg固形物A、45 55mg HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、2(T30mg HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、85 115mg单硬脂酸甘油酯、25 35mg碳酸氢钠、2(T40mg淀粉和2. 5 3. 5mg硬脂酸镁。
具体实施方式
三、步骤二分别称取60份固形物A、50份HPMCK4M (羟丙甲纤维素)>25份HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、100份单硬脂酸甘油酯、30份碳酸氢钠、30份淀粉和3. 0份硬脂酸镁。
具体实施方式
四、本实施方式半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法是按下述步骤进行的· 步骤一、按半夏泻心汤药方取药，用10倍量的水煎煮两次，每次煎煮I小时，合并提取液浓缩至I. Og生药/mL，取5倍药量体积的干大孔吸附树脂，用2倍体积的乙醇浸泡后，蒸馏水洗净乙醇，再用2倍体积5%盐酸浸泡4小时，蒸馏水洗至中性，继续取2倍体积2%的氢氧化钠溶液浸泡6小时，蒸馏水洗至中性后装柱，上样吸附12h，蒸馏水洗脱后收集洗脱液获得分离部位I ;继续向柱内加入30%乙醇洗脱后收集洗脱液，除乙醇后获得分离部位II ；继续向柱内加入70%乙醇洗脱收集洗脱液，除去乙醇后获得固形物A ；
步骤二、分别称取40mg固形物A、40mg HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、15mg HPMCK15M(羟丙基甲基纤维素)、80mg单硬脂酸甘油酯、20mg碳酸氢钠、15mg淀粉和2mg硬脂酸镁，分别将称取的固形物A、HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠和淀粉研磨100目以下后混合，混合均匀，加入无水乙醇后湿法制软材，20目筛制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片；得到半夏泻心汤胃内滞留片。在本实施方式中，采用药理学实验，将分离部位I、分离部位II和固形物A应用于大鼠急、慢性胃炎模型进行研究
(一)对急性胃炎动物模型疗效研究，方法为
(I) 取健康的成年Wistar大鼠48只，分为6组①空白组、@模型组、③半夏泻心汤水煎液对照组、④分离部位I组、③分离部位II组、⑥固形物A组。(2)除空白组外，其余各组大鼠空腹24小时后，按照5ml/kg的剂量以无水乙醇灌胃造模；空白组则以同等剂量的生理盐水灌胃，各组饮食饮水正常。(3)急性胃炎动物模型造模后第二天起，空白组和模型组以10ml/kg的剂量以生理盐水灌胃；水煎液对照组以半夏泻心汤水煎液的固形物配制成0. 16g/ml的溶液按照10ml/kg的剂量灌胃给药；分离部位I组以半夏泻心汤蒸馏水洗脱液固形物配制成41mg/ml的溶液，按照10ml/kg的剂量灌胃给药；分离部位II组以半夏泻心汤30%乙醇洗脱液固形物配制成27mg/ml的溶液,按照10ml/kg的剂量灌胃给药；固形物A组配制成32mg/ml的溶液，按照10ml/kg的剂量灌胃给药。持续给药一周。实验结果见表I。表I急性胃炎实验结果
权利要求
1.半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法，其特征在于半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法是按下述步骤进行的 步骤一、按半夏泻心汤药方取药，用10倍量的水煎煮两次，每次煎煮I小时，合并提取液浓缩至I. Og生药/mL，取5倍药量体积的干大孔吸附树脂，用2倍体积的乙醇浸泡后，蒸馏水洗净乙醇，再用2倍体积5%盐酸浸泡4小时，蒸馏水洗至中性，继续取2倍体积2%的氢氧化钠溶液浸泡6小时，蒸馏水洗至中性后装柱，上样吸附12h，蒸馏水洗脱后收集洗脱液获得分离部位I ;继续向柱内加入30%乙醇洗脱后收集洗脱液，除乙醇后获得分离部位II ；继续向柱内加入70%乙醇洗脱收集洗脱液，除去乙醇后获得固形物A ； 步骤二、按重量份数比分别称取4(T100份固形物A、4(T60份HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、15 35份HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、80 120份单硬脂酸甘油酯、20 40份碳酸氢钠、15 45份淀粉和2 4份硬脂酸镁，然后分别将称取的固形物A、HPMC K4M (羟丙甲纤维素)、HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠和淀粉研磨100目以下后混合，混合均匀，加入无水乙醇后湿法制软材，20目筛制粒，在5(T60°C下干燥3h，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片；得到半夏泻心汤胃内滞留片。
2.根据权利要求I所述的半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法，其特征在于步骤二分别称取5(T80mg固形物A、45 55mg HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、2(T30mg HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、85 115mg单硬脂酸甘油酯、25 35mg碳酸氢钠、2(T40mg淀粉和2. 5 3. 5mg硬脂酸镁。
3.根据权利要求I所述的半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法，其特征在于步骤二分别称取60份固形物A、50份HPMCK4M (羟丙甲纤维素)、25份HPMCK15M (羟丙基甲基纤维素)、100份单硬脂酸甘油酯、30份碳酸氢钠、30份淀粉和3. 0份硬脂酸镁。
全文摘要
半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法，它属于医药领域。本发明要解决现有半夏泻心汤药物存在用药较频繁而引起患者依从性差的问题。方法如下半夏泻心汤药方取药，水煎煮后醇提，加辅料后压片。本发明制备的半夏泻心汤胃内滞留片，片重为300mg，硬度为3～5kg，起漂时间<3min，持漂时间>10h，10h药物释放度>90%，符合药典规定。本发明延长了制剂口服给药的胃滞留时间，改变了药物在体内的吸收途径，提高了药物的靶向性和疗效。
文档编号A61K47/38GK102743735SQ201210257499
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月25日 优先权日2012年7月25日
发明者杨志欣 申请人:杨志欣, 黑龙江中医药大学