专利名称：治疗或预防炎性痛的方法
技术领域：
本发明总地涉及用于预防和改善与炎性痛相关的体征和症状的化合物。更具体说，本发明涉及使用血管紧张素II受体2 (AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转炎性痛和/或缓解其症状，炎性痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的痛觉过敏、热或机械异常性疼痛。AT2受体拮抗剂可单独提供或与其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物联合提供。
背景技术：
通常，当机体组织受到足够强度的机械、热或化学刺激而导致组织损伤时可发生疼痛。除去刺激或受伤组织愈合时疼痛缓解。然而，当神经组织遭受炎性致敏或损伤的情况下，即使表观组织愈合，但自发性疼痛可能变成慢性或永久性。无外在刺激时仍感觉到疼痛，对刺激感到的疼痛不成比例地增强和持久。疼痛根据其来源而具有各种形式。如果是完全或部分横切神经或神经丛损伤导致 最初的损伤，这种疼痛可称为外周神经疼痛。或者，中枢神经系统损伤引起的疼痛可称为中枢神经疼痛，例如脊髓损伤或脑血管意外。炎性痛是一种因组织损伤或炎症导致的疼痛形式。外周神经损伤后的症状通常是损伤部位远端的慢性疼痛，其特征是感觉过敏(对天然刺激的敏感性提高)、痛觉过敏(对伤害性刺激异常敏感)、异常性疼痛(分布广泛的压痛，与对正常无害触觉刺激的过度敏感有关)和/或自发性灼痛或射痛。与其他形式的疼痛相比，炎性痛的病因独特。外周组织发生炎症之后，称为伤害感受器的功能专门化的原代传入神经纤维末梢变得敏感，导致炎性痛的发生。例子包括与炎症疾病(例如关节炎、肌腱炎和滑囊炎)有关的疼痛。炎性痛也可由内脏引起，例如炎性肠病。炎性痛常常也是癌症疼痛、术后疼痛、外伤疼痛和灼痛的组成部分。炎症诱导的伤害感受器致敏导致对疼痛的敏感性提高和反应放大，因而低强度或正常无害刺激也可导致疼痛。而且，炎性痛包括神经系统多种水平的神经形成改变，包括伤害感受器本身、背根神经节(DRG)、脊髓背角和脑的改变(Woolf和Costigan，1999，ProcNatl Acad Sci USA 96 :7723-7730)。炎症发生后，胞内物质渗透进入细胞外介质，炎症细胞聚集，炎症细胞和其他细胞产生和释放许多促-伤害性(即促-疼痛)分子，例如质子、5-羟色胺(5HT)、组胺、腺苷、三磷酸腺苷(ATP)、缓激肽、前列腺素E2(PGE2)、氮氧化物(NO)、白介素-I (IL-I)、肿瘤坏死因子a (TNFa)、白介素-6(IL_6)、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因子(NGF)。伤害感受器与这些促炎“液体(soup) ”接触可能导致致敏，因而检测到对无害刺激也可导致疼痛感(异常性疼痛)或对有害刺激的反应提高(痛觉过敏)(Millan MJ, 1999, Prog in Neurobiol57:1-164)。这进而启动了伤害传感器的早期翻译后变化，从而改变转导敏感性(外周致敏)，增强了 C-纤维的活性，然后导致背角神经元的致敏(中枢致敏)。外周和中枢致敏改变了对有害和无害刺激的基础敏感性(Woolf和Costigan，1999，同上；Porreca等，1999，Proc Natl Acad Sci USA 96:7640-7644)。此外，DRG和脊髓背角中存在其他更持久的转录依赖性变化，包括特定信号转导分子，例如炎症产生的神经生长因子(NGF)的逆向转运。最终的结果是，炎症导致了强化伤害性疼痛信号转导系统以及低阈值Αβ-纤维输入的表型变化强化了刺激激发产生的疼痛而非基础性超敏疼痛(Woolf和Costigan，1999，同上；Neumann 等，1996, Nature (London) 384 :360-364)。虽然伤害感受器的定义是对激活的正常高阈值，但较低强度的刺激将激活已致敏的伤害感受器。认为可在非常短的时间内检测的外周致敏包括转导分子/受体本身或神经末梢Na+通道的变化(Woolf和Costigan，1999，同上)。这种转换器的变化的最佳例子是TRPVl受体，反复热刺激或接触质子能进行性增强通过TRPVl受体离子通道的内在电流(Caterina 等，1997, Nature (London) 389 :816-24 ;Tominaga 等，1998, J Neurosci 18 10345-55)。此外，随着许多炎症介质激活蛋白激酶，从而提高受体磷酸化水平，膜结合受体 /离子通道发生磷酸化。外周定位的海豚毒素(海豚毒素是来自河豚鱼的神经毒素)-耐受性(TTXr)钠通道的磷酸化，使末梢中产生更大的钠电流(Gold等，1998，J Neurosci 18 10345-10355 !England 等，1996，J Physiol (London) 495 :429-40 ;Gold 等，1996，Proc NatlAcad Sci USA 93:1108-12)。这些致敏变化局限在外周神经末梢，与位于DRG的神经细胞小体中的发生的转录变化无关。炎症增加NGF 的外周水平(Woolf 等，1994，Neuroscience 62 :327-31)，NGF 是一种神经营养因子，在诱导转录变化中发挥重要作用，例如炎症状态时上调TRPVl-受体和感觉-神经兀-特异性 Na+-通道(Tate 等，1998, Nat Neurosci I :653-55 ；0kuse 等，1997,Mol Cel IBiol 10 :196-207)。虽然外周致敏本身不要求转录，但上调疼痛信号转导系统各组分的合成可能放大外周致敏。炎症开始后，蛋白质表达的上调和转运可能延迟许多小时发生(Woolf 和 Costigan, 1999,同上)。脊髓的中枢致敏导致NMDA受体在对低强度和高强度刺激的反应中敏感性提高，这发生在高或低刺激施加于炎症部位(1°痛觉过敏)和毗邻的非炎症区域(2°痛觉过敏)时。2°痛觉过敏区域中的触觉异常性疼痛和针刺痛觉过敏(Koltzenburg等，1992，疼痛
51:207-20)是中枢致敏的 NMDA 受体-介导特征(Stubhaug 等，1997，Acta AnaesthesiolScand 41:1124-32)。DRG神经元中炎症诱导的转录变化的结果是，一些低阈值A β纤维可能获得C-纤维典型的神经化学表型,例如物质P的合成和储存(Neumann等，1996,Nature 384:360-364)。脊髓背角中神经化学(介质)表达的变化以及炎症诱导的神经激妝-I (NK-1)受体升高(Krause 等，1995, Can J Phy s i ο I Pharmaco I 73:854-859)不仅加强了此系统的变化而且可诱发该系统中导致中枢致敏变化的特定类型的刺激。因此，刺激诱导的超敏感性可由低强度Αβ输入和高强度C-纤维输入介导，表现为进行性触觉异常性疼痛，轻轻触碰即产生脊髓神经元兴奋的进行性增强，这在非炎症状态下不可能发生(Neumann 等，1996，同上；Ma 和 Woolf，1996，疼痛 67 :97-106 ;Ma 和 Woolf，1997，NeuroReport 8，807-810 ;Ma和Woolf，1997，Eur JPharmacol 322 :165-171 ;Ma等，1998，疼痛 77 49-57)。目前治疗炎性痛的方法存在许多缺点和缺陷。例如，常用皮质类固醇来抑制破坏性自身免疫应答可导致不良副作用，例如但不限于易于感染、组织衰弱和骨密度损失而导致骨折以及眼睛白内障形成。非留体抗炎药可引起胃肠道紊乱，包括溃疡和胃肠道出血，皮疹和荨麻疹以及间质性肾炎。近年来，选择性环加氧酶_2(C0X-2)抑制剂出现了心血管安全问题，这些药物长期给予一年以上时可能导致的严重问题。因此，需要能治疗和控制炎性痛的更好的治疗方案。
发明内容
本发明源自以下意外发现=AT2受体拮抗剂能有效预防或缓解炎性痛的痛苦症状。因此，在一个方面，本发明提供了治疗或预防对象炎性痛的方法，包括急性和慢性炎性痛，该方法包括给予对象有效量的AT2受体拮抗剂。合适的AT2受体拮抗剂的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模拟物、糖、脂质或其他有机(含碳)或无机分子，如下进一步所述。AT2受体拮抗剂适合以包含药学上可接受的载体或稀释剂的组合物的形式给予。 组合物可在一段时间内以一定剂量通过注射、外用、或通过口服途径给予，包括缓释给药模式，以治疗或预防炎性痛的症状。在一些实施方式中，炎性痛是感染、灼伤、自身免疫病、皮肤、肌肉、或关节的炎症状态、癌症、外伤或手术引起的。根据本发明，AT2受体拮抗剂能够预防或缓解与炎性痛相关的痛苦症状。因此，在另一方面，本发明提供了预防或缓解对象炎性痛症状的方法，该方法包括给予对象有效量的合适地以包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式的AT2受体拮抗剂。在相关的方面，本发明提供了在对象，尤其是患有炎性痛或具有发生炎性痛风险的对象中产生镇痛作用的方法。该方法一般包括给予对象有效量的合适地以包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式的AT2受体拮抗剂。在又一方面，本发明提供了 AT2受体拮抗剂在制备用于在对象，尤其是患有炎性痛或具有发生炎性痛风险的对象中产生镇痛作用的药物中的应用。本发明组合物和方法中可使用任何AT2受体拮抗剂。在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(I)的化合物及其药学相容性盐
… rVr2
IGlAi
(I)式中，R1和R2独立地选自H、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、C1^6烷基、取代的CV6烧基、C3_6环烧基、取代的C3_6环烧基或杂芳基，如提是R1和R2不都是氧，R4选自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，X选自CH、氮、硫或氧，前提是如果X是硫或氧，R1或R2之一不存在，Y选自硫、氧或N-Rn，其中Rn选自H、CV6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1^4烷基芳基、取代的Cy烷基芳基、OH或NH2,G是5或6元、同芳香性或不饱和、取代或未取代的杂环，包括但不限于以下环体系:
权利要求
1.AT2受体拮抗剂在制备治疗或预防对象炎性痛用的药物中的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(IV)的化合物或其药学相容性盐
2.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐，其中V是CH，Y和W是氧，R5选自CV6烷基、苯基、取代的苯基、取代的CV6烷基、或C^6烷氧基，R7选自联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基，Rn选自H、C^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、取代芳基、Cy烷基芳基、取代的Cy烷基芳基、OH或NH2, R9选自-NR13R14,其中R13和R14独立地选自Cu烷基、取代的Cu烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、Cy烷基芳基、取代的Cu烧基芳基、OH或NH2 ; 5或6元、饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于
4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐，其中V是CH，Y和W是氧，R5选自CV6烷基、取代的Cu烷基、或CV6烷氧基，R7选自联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基，Rn选自H、C1^6烷基、取代的CV6烷基、芳基、取代芳基、CV4烷基芳基、取代的CV4烷基芳基，R9选自-NR13R14,其中R13和R14独立地选自Cu烷基、取代的Cu烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、CV4烷基芳基、取代的Q_4烷基芳基；5或6元、饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于
5.如权利要求2-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐，其中R7选自式(XII)所示的取代的联苯基亚甲基
6.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述通式(IV)的化合物选自 2-乙基-3- (3-氟-2 ’ - (2-环丙基乙氧基擬基氨基横酸基)-联苯-4-基-甲基)-6- (N-异丙基-N-甲基-氨基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮；和 2-乙基_3-[((2’ -四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-6-(N-苄基-N-噻吩-2-基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮。
7.如权利要求I所述的用途，其特征在于，以包含药学上可接受的载体或稀释剂的组合物形式给予所述AT2受体拮抗剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，通过选自注射、局部应用或口服的途径在一定时间内给予一定量的所述组合物，给药时间和给药量应能有效治疗或预防炎性痛。
9.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是感染引起的。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述感染选自病毒、细菌或真菌感染。
11.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是组织灼伤引起的。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述组织灼伤选自表皮组织灼伤或晒伤。
13.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是自身免疫病引起的。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述自身免疫病选自类风湿性关节炎、炎性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、骨关节炎、结肠炎或过敏性肠病。
15.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是选自皮肤、肌肉或关节的组织或器官的炎症状态弓I起的。
16.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是癌症引起的。
17.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是外伤或手术引起的。
18.AT2受体拮抗剂在制备预防或减轻对象的炎性痛用的药物中的用途，其中，所述药物任选为包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(IV)的化合物或其药学相容性盐
19.AT2受体拮抗剂在制备在患有炎性痛或处于发生炎性痛风险中的对象中产生镇痛作用用的药物中的用途，其中，所述药物任选为包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(IV)的化合物或其药学相容性盐
全文摘要
本发明公开了使用血管紧张素II受体2(AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转炎性痛和/或缓解其症状的用途，所述炎性痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的痛觉过敏、热或机械异常性疼痛。AT2受体拮抗剂可单独或与其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物联合提供。
文档编号A61K31/517GK102885818SQ20121029674
公开日2013年1月23日 申请日期2007年3月20日 优先权日2006年3月20日
发明者M·T·史密斯 申请人:西芬克斯医药有限公司