一种中药组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种中药组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏的药物中的应用，该中药组合物由人参、麦冬、山茱萸、丹参、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松等中药组成，临床实验证实该中药组合物单独使用就具有显著的治疗窦性心动过缓伴早搏的临床疗效。
【专利说明】一种中药组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及到一种中药组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏的药物中的应用，属中草药应用领域。
【背景技术】
[0002]窦性心动过缓是由于窦房结功能异常或一些心外因素所致的心率变慢，窦房结功能受损指由窦房结受损(如炎症、缺血、中毒或退行性变的损害等)而引起的窦性心动过缓。心外病因大多通过神经(主要为迷走神经兴奋)体液机制经心脏外神经而起作用或是直接作用于窦房结而引起窦性心动过缓。 [0003]过早搏动简称早搏。是指异位起搏点发出的过早冲动引起的心脏搏动，为最常见的心律失常。可发生在窦性或异位性(如心房颤动)心律的基础上。可偶发或频发，可以不规则或规则地在每一个或每数个正常搏动后发生，形成二联律或联律性过早搏动。按起源部位可分为窦性、房性、房室交接处性和室性四种。其中以室性早搏最常见，其次是房性，结性较少见，窦性罕见。
[0004]早搏可发生于正常人。但心脏神经官能症与器质性心脏病患者更易发生。情绪激动，神经紧张，疲劳，消化不良，过度吸烟、饮酒或喝浓茶等均可引起发作，亦可无明显诱因，洋地黄、钡剂、奎尼丁、拟交感神经类药物、氯仿、环丙烷麻醉药等毒性作用，缺钾以及心脏手术或心导管检查都可引起。冠心病、晚期二尖瓣病变、心脏病、心肌炎、甲状腺功能亢进性心脏病、二尖瓣脱垂等常易发生过早搏动。
[0005]过早搏动可无症状，亦可有心悸或心跳暂停感。频发的过早搏动可致(因心排血量减少引起)乏力、头晕等症状，原有心脏病者可因此而诱发或加重心绞痛或心力衰竭。听诊可发现心律不规则，早搏后有较长的代偿间歇。早搏的第一心音多增强，第二心音多减弱或消失。早搏呈二或三联律时，可听到每两或三次心搏后有长间歇。早搏插入两次正规心搏间，可表现为三次心搏连续。脉搏触诊可发现脉搏间歇。
[0006]房性早搏起源于心房异位提前的心脏搏动，非常普遍。房性早搏的发生率很高，仅次于室性早搏，可见于任何器质性心脏病患者，以及异常的神经体液状态时此外，心脏正常的健康人也较多见房性早搏，其常无明确诱因，可短时或长时间出现。房性早搏主要表现为心悸、心脏“停跳”感期前收缩次数过多时自觉“心跳很乱”，可有胸闷心前区不适头昏乏力、摸脉有间歇等。也有无症状者可能因期前收缩持续时间较久，患者已适应。
[0007]室性早搏简称室早，是临床上非常常见的心律失常，其发生人群相当广泛，包括正常健康人群和各种心脏病患者。室性早搏的临床症状有很大的变异性，从无症状，轻微心悸不适，到早搏触发恶性室性心律失常致晕厥或黑蒙，且其临床症状与预后并无平行关系。正常健康人群以及各种不同心脏病患者的室性早搏，其临床预后各不相同，部分室性早搏患者的基础心律是窦性心动过缓。窦性心动过缓伴室性早搏的患者一方面临床症状比较明显，另外一方面用药比较棘手，因此选择合适的药物治疗室性早搏合并窦性心动过缓，控制相应的临床症状十分必要。
[0008]窦性心动过缓与室性早搏合并存在在临床上不少见。在西药四大类抗心律失常药物中，都有引起心动过缓的不良反应，且有致心律失常的副作用，在治疗窦性心动过缓伴室性早搏中受到明显限制。
[0009]专利ZL02146572.X公开了一种治疗冠心病室性早搏的药物组合物及其制备方法，本专利申请全文引用专利ZL02146572.X所记载的内容。该专利未公开该药物组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏药物中的应用。
【发明内容】
[0010]本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏的药物中的应用，发明人在ZL02146572.X的基础上对该中药组合物进行了进一步的优选，优选后的中药组合物由如下重量份的原料药制成:
人参50-150份、麦冬75-150份、山茱萸180-300份、丹参150-300份、炒酸枣仁120-250份、桑寄生120-250份、赤芍50-150份、甘松75-150份、土鳖虫50-150份、黄连30-60份、南五味子50-120份、龙骨100-200份。
[0011]本发明中药组合物中原料药的重量比优选为:
人参100份、麦冬120份、山茱萸240份、丹参250份、炒酸枣仁175份、桑寄生175份、赤芍100份、土鳖虫100份、甘松110份、黄连50份、南五味子85份、龙骨150份。
[0012]本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为:
人参50份、麦冬150份、山茱萸180份、丹参300份、炒酸枣仁120份、桑寄生250份、赤芍50份、甘松150份、土鳖虫50份、黄连60份、南五味子50份、龙骨200份。
[0013]本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为:
人参150份、麦冬75份、山茱萸300份、丹参150份、炒酸枣仁250份、桑寄生120份、赤芍150份、甘松75份、土鳖虫150份、黄连30份、南五味子120份、龙骨100份。
[0014]本发明的应用中，该中药组合物的活性成分由下列步骤制成:
a)人参加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，浓缩，烘干，粉碎成细粉；
b)南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松共同加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，浓缩成浸膏；
c)土鳖虫粉碎成细粉；
d)麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮2次，合并提取液，滤过，得水提浸
膏；
e)将步骤b)与d)所得浸膏合并，浓缩，加入步骤c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成细粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀即得该中药组合物活性成分。
[0015]本发明的应用中，所述中药组合物制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或口服液制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如:填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等，填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等，粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括:甜味剂及各种香精，防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。
[0016]优选的，本发明胶囊剂的制备方法为:
a)人参加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，第一次3小时，以后每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎成80目粉；
b)五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，浓缩回收乙醇，得醇提浸膏；
c)土鳖虫粉碎成80目粉；
d)麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水6-9倍量煎煮2次，合并提取液，滤过，得水提浸膏；
e)将步骤b)与d)所得浸膏合并，浓缩，加入步骤c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成80目粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀，装胶囊即得。
[0017]发明人对中药组合物进行的优选取得了非常好的效果。在疗效进一步提高的同时，优选后的中药组合物在制成制剂时，在药物的成型性以及稳定性方面有了进一步的提高，如按照实施例1的方法制成胶囊时，胶囊的装量差异明显降低，由原来的平均装量土 10%降低至平均装量±7.5%，长期稳定性试验显示有效期由原来的18月延长至24个月。
[0018]优选地，本发明中药组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏的药物中的应用中的早搏为室性早搏或房性早搏，临床试验证实本发明药物对窦性心动过缓伴发的这两种早搏均有更好的疗效。
[0019]本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为10 — 25克/日，可每日服用一次，优选分2-4次服用。
[0020]为阐明本发明中药组合物治疗窦性心动过缓伴早搏的活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊(以下称本发明药物)进行了下列临床试验。
[0021]I资料与方法
1.1 一般资料从2009年6月到2011年12月，河北医科大学附属以岭医院共收治窦性心动过缓伴早搏患者208例，参照《实用内科学》窦性心动过缓诊断标准及2002年《中药新药临床研究指导原则》中药新药治疗窦性心动过缓临床研究指导原则，选择门诊及住院患者。病例入选条件:患者就诊或查房体格检查时心率在45~60次/min，24hHolter (动态心电图)示早搏达500次以上,最低心率45次/min，长间歇3.0s,窦性心搏〈8万次，无晕厥及黑朦史。其中男108例，女100例；伴室性早搏患者110例，伴房性早搏患者98例；最大年龄70岁，最小年龄20岁，治疗前均有胸闷气短心悸等症状。排除条件:①由洋地黄中毒、电解质紊乱引起的早搏。②病态窦房结综合征及II度以上房室传导阻滞。③危重及多器官衰竭患者并发的早搏。④持续性室速和室颤者，合并有快速性房性心律失常(房速、房扑、房颤)负荷> 5%者。208例患者随机分到治疗组和对照组。完成试验患者试验组100例，对照组108例。各组间年龄、性别、平均病程及临床症状和24hHolter心律失常情况等方面的差异均无统计学意义。(P>0.05)，具有可比性。
[0022]1.2 方法两组患者在进入试验时和试验期间不使用任何抗心律失常药物和其他影响心室率的中西药物。由于缺乏特效的中西药物，采用临床报道有效的稳心颗粒(山东步长制药有限公司生产)作为对照药物，对照组患者在针对原发病治疗的基础上加用稳心颗粒，I袋/次，3次/天，如必要给予适当对症治疗药物。治疗组患者在针对原发病治疗的基础上加用本发明药物，剂量一般为2-4粒/次，3次/天，8周为一个疗程。
[0023]1.3观察指标及效果评价
参照卫生部《心血管系统药物临床研究指导原则》及1979年中西医结合会议制定的疗效标准，根据临床症状改善程度及24h动态心电图判定。显效:症状显著改善，24hHolter检查早搏减少大于90%。有效:症状有所改善，24hHolter检查早搏减少大于50%。无效:症状无好转,24hHolter检查早搏减少小于50%或增加。 [0024]心动过缓疗效判定标准:显效:24h平均心率或最低心率或视访心率提高> 10次/min。有效:24h平均心率或最低心率或视访心率提高> 5次/min。无效:24h平均心率或最低心率或视访心率提高< 5次/min。
[0025]1.4统计分析
用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，计数资料采用频数(构成比)进行统计描述，计量资料将采用MeaniSD进行统计描述，所有统计检验均采用双侧检验，P ^ 0.05将被认为所检验差别有统计学意义。两组治疗前后的变化采用X2检验和非参数检验。
[0026]2 结果
2.1临床症状的改善
两组对于临床症状的改善效果的结果见表1，由表1可见，治疗组临床症状改善的有效率为96.0%，对照组有效率为76.9%，两组比较差异有统计学意义(P〈0.01)。
[0027]表1两组治疗前后症状改善比较
【权利要求】
1.一种中药组合物在制备治疗窦性心动过缓伴早搏的药物中的应用，其特征在于该中药组合物由如下重量份的原料药制成: 人参50-150份、麦冬75-150份、山茱萸180-300份、丹参150-300份、炒酸枣仁120-250份、桑寄生120-250份、赤芍50-150份、甘松75-150份、土鳖虫50-150份、黄连30-60份、南五味子50-120份、龙骨100-200份。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成: 人参100份、麦冬120份、山茱萸240份、丹参250份、炒酸枣仁175份、桑寄生175份、赤芍100份、土鳖虫100份、甘松110份、黄连50份、南五味子85份、龙骨150份。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成: 人参50份、麦冬150份、山茱萸180份、丹参300份、炒酸枣仁120份、桑寄生250份、赤芍50份、甘松150份、土鳖虫50份、黄连60份、南五味子50份、龙骨200份。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成: 人参150份、麦冬75份、山茱萸300份、丹参150份、炒酸枣仁250份、桑寄生120份、赤芍150份、甘松75份、土鳖虫150份、黄连30份、南五味子120份、龙骨100份。
5.如权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，该中药组合物的活性成分由下列步骤制成: a)人参加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，浓缩，烘干，粉碎成细粉； b)南五味子、山茱萸、丹参 、黄连、甘松共同加70%乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，浓缩成浸膏； c)土鳖虫粉碎成细粉； d)麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮2次，合并提取液，滤过，得水提浸膏； e)将步骤b)与d)所得浸膏合并，浓缩，加入步骤c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成细粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀即得该中药组合物活性成分。
6.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或口服液制剂中的一种。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于该中药组合物胶囊剂是由以下步骤制成的: a)人参加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，第一次3小时，以后每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎成80目粉； b)五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松加8-12倍量70%乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，浓缩回收乙醇，得醇提浸膏； c)土鳖虫粉碎成80目粉； d)麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水6-9倍量煎煮2次，合并提取液，滤过，得水提浸膏； e)将步骤b)与d)所得浸膏合并，浓缩，加入步骤c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成80目粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀，装胶囊即得。
8.如权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述早搏为室性早搏或房性早搏。
【文档编号】A61K36/8968GK103623206SQ201210301865
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年8月23日 优先权日:2012年8月23日
【发明者】安军永, 韩硕龙, 李向军, 魏聪, 王猛, 李云鹏, 王永, 王超, 秦拢, 常美玲, 薛彦朝 申请人:石家庄以岭药业股份有限公司