吡非尼酮的新用途
【专利摘要】本发明提供了吡非尼酮在制备抗血管新生的药物中的用途。本发明还提供了一种治疗湿性黄斑变性的药物。吡非尼酮能够有效抑制脉络膜血管新生，滴眼和眼内注射均有良好活性，可用于眼科血管新生性疾病的治疗，尤其是对湿性黄斑变性具有明显治疗作用，为临床用药提供了新选择。
【专利说明】吡非尼酮的新用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及吡非尼酮的新用途以及一种吡非尼酮的新剂型。
【背景技术】
[0002]血管新生(angiogenesis)，是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。血管新生与多种人类重大疾病有关，如恶性肿瘤。目前发现，眼部血管新生性疾病，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼等，这类疾病的共同特点都在于眼部新生血管的异常增生(金晓，等，抗VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展，中外医疗，2012年)。
[0003]其中，黄斑变性主要有干性和湿性两种，湿性黄斑变性(AMD)的特点是，脉络膜的新生血管进入视网膜下以及继而发生的出血、渗出及水肿等病理变化。湿性迅速丧失视力，较干性更为严重。目前，在湿性黄斑变性的治疗方面已有较好的进展。早期的激光烧烁止血被血管内皮因子拮抗剂所代替，但因后者效果不佳，很快被光动力疗法所取代。光动力疗法虽然提高了疗效，但仍不理想。近年又出现了新的血管内皮因子拮抗剂Lucentis (雷珠单抗)，是一种人源性VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体，可减少新生血管生成。2006年，该药物被美国FDA批准用于治疗湿性黄斑变性，疗效良好；同时，目前也发现该类抗VEGF药物对糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼有治疗作用。但由于Lucentis为抗体药，价格极高，它还不能在全世界普及。因此，研究疗效良好、价格低廉的药物是今年国际制药界激烈竞争的焦点。
[0004]吡非尼酮，是一种新型广谱的抗炎抗纤维化药物，化学名为5-甲基-1-苯基-2[1H]_吡啶酮，分子量为185.23，目前多作为口服小分子药物治疗特发性肺纤维化(IPF)0作为小分子口服药物，2011年它已被欧洲药监局批准上市，但在美国药物仍然停留在三期临床实验。目前还未见将吡非尼酮用于抑制血管新生、治疗湿性黄斑变性的报道。`
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种吡非尼酮的新用途。本发明的另一目的在于提供一种吡非尼酮的新剂型。
[0006]本发明提供了吡非尼酮在制备抗血管新生的药物中的用途。
[0007]进一步地，所述药物是抗眼部血管新生的药物。
[0008]更进一步地，所述药物是治疗或预防湿性黄斑变性、糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼的药物。
[0009]更进一步地，所述药物是脉络膜新生血管抑制剂。
[0010]进一步优选地，所述药物是治疗或预防湿性黄斑变性的药物。
[0011]其中，所述药物为眼用制剂。
[0012]进一步地，所述眼用制剂为滴眼剂、眼膏剂或眼用注射液。
[0013]更进一步地，所述眼用注射液为玻璃体内注射液。[0014]进一步优选地，所述玻璃体内注射液中，吡非尼酮的浓度为0.2mM-2mM，更优选2mM0
[0015]本发明还提供了一种治疗湿性黄斑变性的药物，它是以有效量的吡非尼酮为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的眼用注射液。
[0016]进一步地，所述眼用注射液为玻璃体内注射液。
[0017]本发明实验表明，吡非尼酮能够有效抑制脉络膜血管新生，滴眼和眼内注射均有良好活性，可用于眼科血管新生性疾病的治疗，尤其是对湿性黄斑变性具有明显治疗作用，为临床用药提供了新选择。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1吡非尼酮玻璃体内注射对CNV的影响；
[0019]图2吡非尼酮滴眼对CNV的影响，其中，A为PBS对照组，B为吡非尼酮点眼组，绿色部分为脉络膜新生血管。
【具体实施方式】
[0020]本发明【具体实施方式】中，使用的吡非尼酮，是通过购买市售产品得到，经检测，确认为纯度≥97%(HPLC)的吡非尼酮。
[0021]实施例1吡非尼酮对脉络膜新生血管的影响
[0022]采用激光诱导的脉络膜新生血管(Choroidal Neovascularization, CNV)动物模型进行实验。此模型目前也是应用最广的一种被用来研究药物对CNV形成影响的动物模型，即湿性黄斑变性的疾病模型[江伟，等.年龄相关性黄斑变性(AMD)实验模型的研究进展.国际眼科杂志，2007 (3): 585-589]。
[0023]1、吡非尼酮玻璃体内注射对激光诱导CNV的作用
[0024]经预试验，拟定玻璃体内吡非尼酮终浓度为2mM (0.37mg/ml),因此，用磷酸盐缓冲液(PBS) pH=7.0-7.2制备吡非尼酮溶液，并观察此浓度的吡非尼酮是否可以抑制实验性CNV的形成。
[0025]采用532激光在C57/bl6小鼠(每个视网膜4个激光点)或BN大鼠(每只视网膜6个激光点)行激光视网膜光凝来诱导的CNV形成。激光实施后立即进行注射:右眼注射吡非尼酮(小鼠I μ L*10mM，大鼠2μ L*50mM)，左眼注射相同体积的PBS作为对照。注射后5天将动物处死并获取眼球。去除眼前节、玻璃体和视网膜后，制作脉络膜铺片并行Isolectin染色。采用Zeiss荧光显微镜系统进行拍照和CNV面积的测量。结果参见图1。
[0026]结果显示:小鼠吡非尼酮治疗组的CNV面积明显小于PBS对照组(P=0.003<0.01)。
[0027]小结:
[0028]本发明预试验中，对给药浓度进行了考察，主要考察了玻璃体内吡非尼酮终浓度
0.05-10mM这一范围，发现有效浓度范围为0.2mM-2mM，大于2mM后并不随浓度增大而效用提高，因此，本发明拟定试验用浓度为2mM。
[0029]2、吡非尼酮眼药水对激光诱导CNV形成的影响
[0030]采用532激光在C57/bl6小鼠(每个视网膜4个激光点)或BN大鼠(每只视网膜6个激光点)行激光视网膜光凝来诱导的CNV形成。激光实施后，立即给予5mg/ml吡非尼酮(溶于PBS)点右眼，4次/日。左眼同时点PBS作为对照。结果参见图2。
[0031]结果显示:吡非尼酮点眼组动物的CNV明显小于PBS对照组(p=0.032<0.05)。
[0032]综上所述，吡非尼酮能够有效抑制脉络膜血管新生，滴眼和眼内注射均有良好活性，可用于眼科血管新生 性疾病的治疗，尤其是对湿性黄斑变性具有明显治疗作用，为临床用药提供了新选择。
【权利要求】
1.吡非尼酮在制备抗血管新生的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于:所述药物是抗眼部血管新生的药物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗或预防湿性黄斑变性、糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼的药物。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于:所述药物是脉络膜新生血管抑制剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗或预防湿性黄斑变性的药物。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的用途，其特征在于:所述药物为眼用制剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于:所述眼用制剂为滴眼剂、眼膏剂或眼用注射液。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于:所述眼用注射液为玻璃体内注射液。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于:所述玻璃体内注射液中，吡非尼酮的浓度为 0.2mM_2mM。
10.一种治疗湿性黄斑变性的药物，其特征在于:它是以有效量的吡非尼酮为活性成分，加上药学上常用的辅 料制备而成的眼用注射液。
【文档编号】A61P9/10GK103800325SQ201210450527
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月12日 优先权日:2012年11月12日
【发明者】张康 申请人:张康