一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用的制作方法

一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种如式(I)所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法。该制备方法包括：方法一、惰性气体下，无水溶剂中，在缩合试剂的作用下，将化合物II与化合物III进行偶合反应即可。此外，还公开了一种如式(I)所示的化合物在制备抑制凝血酶的试剂，或者在制备治疗和/或预防凝血酶介导的和/或与凝血酶有关的疾病的药物中的应用。本发明还提供了如(I)所示的化合物在制备调制或抑制类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的活性药物中的应用。本发明还公开了一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合物和药学可接受的载体。本发明的酰胺类化合物具有优异的抑制凝血酶的活性，适用于制备多种药物制剂。
【专利说明】一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]世界上心脑血管疾病的死亡率一直居于第二位，其中血栓栓塞是造成高比率心脑血管疾病发病和死亡的主要原因。随着人们生活方式的变化以及人口老龄化程度日益加剧，这类疾病的发病率呈现持续上升的趋势。这使得探索和研究有效防治此类疾病的药物显得尤为紧迫，无论在临床应用还是基础研究方面都具有重大意义。
[0003]目前临床使用的传统抗凝药物如肝素、华法林和水蛭素等在疗效和安全性方面存在严重缺陷，使其应用受到很大限制。如肝素必须注射使用，且对血凝块中的凝血酶无作用，并可引起血小板减少症状；华法林由于没有明确的药物靶标，个体抗凝反应差异较大，影响因素多，需进行凝血功能监测。因此研究开发人工合成的具有口服活性的新抗凝药物十分重要。 [0004]血液凝固是复杂的系列酶作用的结果，其中关键的一步是凝血酶原活化生成凝血酶。凝血酶是一种类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶，主要作用是水解纤维蛋白原生成不溶性的纤维状凝合物。在血液凝固级联反应中起关键作用。在临床上已经证明直接凝血酶抑制剂(DTI)能阻断血栓的形成，并能克服传统抗凝药的应用局限性。很明显，对血栓行程的方便治疗控制、有效的选择性且具有口服生物药效的凝血酶抑制剂代表了一个具吸引力的目标。
[0005]在过去三十多年里，以人工合成的凝血酶抑制剂作为抗凝血活性研究取得许多重大的进步，大量的高活性和高选择性的小分子凝血酶抑制剂被报导。如在US47030368中报道了 D-Phe-Pro-Arg-H和Me-D-Phe-Pro-Arg-H三肽醛类凝血酶抑制剂。近来，在US4346078和TO9311152中描述了 D-Phe-Pro-胍丁胺及其衍生物作为凝血酶抑制剂。后来，又在W09429336和W09523609中报道了一种三肽型抑制剂，在Pl位掺入4-脒基苄胺以代替胍丁
肢寸寸。
[0006]Trigen 公司在 US2007185060 公开了一类硼酸类抑制剂，其中 f1vagatransodium具有强效抑制凝血酶活性且选择性好，被开发为注射制剂。I期临床试验显示本品静脉滴注给药后吸收迅速，血药浓度快速增加，停止静脉滴注后，其血药浓度会迅速下降(DrugsFut，2007，32，310)。于2006年开展III期临床研究。
[0007]在US4101653中，Okamoto等公开了以N-对甲苯磺酰基精氨酸甲酯(TAMA)为凝血酶底物，设计合成了系列精氨酸衍生物，发现阿加曲班(argatroban)具有很好的抑制凝血酶活性。经药理临床研究已于2001年FDA批准作为注射剂上市，阿加曲班是一种可逆竞争性凝血酶抑制剂，与凝血酶的活性部位结合而发挥作用，对凝血酶有高度选择性。临床用于治疗外周血栓病和急性脑卒中，也可用于肝素诱发的血小板减少和血栓综合征。
[0008]同样，Stiirzebecher等按TAMA的结构,设计合成系列苯甲脒类化合物,进一步结构改造发现NAPAP的抑制凝血酶活性比阿加曲班强一倍(J MedChem, 1994，37，3889)。将NAPAP的苯甲脒改为哌啶甲脒的系列化合物也有较高的抑制凝血酶活性，其中Hoffmann-LaRoche 公司合成的 napsagatran 活性最强(Bioorg Med Chem Lett, 1999,9,1957),对血纤维原蛋白酶也有作用，曾进行II期临床研究，但半衰期短，口服生物利用度差。
[0009]Astra公司在W09429336公开了一类苯甲脒类似物，其中美拉加群(melagatran)有强效抑制凝血酶活性，无明显出血问题可安全地用于深度静脉血栓(DVT)，但口服生物利用度低，进一步合成其双前体药希美拉加群(ximelagatran),于2004年上市。是继华法林后的60多年里第一个口服的抗凝血药物，但上市后在临床中发现严重肝损伤，于2006年2月终止。
[0010]另外，W09311152、W09715190、US5510369中报道了一类在P3位上带有独特的 D-二苯基甘氨酸的凝血酶抑制剂。据报道这类化合物与相应的D-苯基甘氨酸类似物相比，抗凝血酶活性更高(J Med Chem，1997，40，830)，其中的一些化合物具有较好的口服生物利用率(J Med Chem，1997，40，3687 ；J Med Chem，1997，40，3726 ；J Med Chem，1998，41，1011 ；J MedChem，2003，46，3612)。
[0011]Boehringer ingelheim公司在W09837075中公开了系列苯甲脒类拟肽衍生物，其中达比加群(dabigatran)强效抑制凝血酶，且与蛋白结合率低。合成其前药达比加群酯(dabigatran etexilate)，可以口服(J Med Chem，2002，45，1757)。于 2008 年上市。
[0012]已报道的化合物中只有少数具有适合的体内药动学和药效学性质。迄今为止，凝血酶抑制剂的研究仍然是目前药物化学领域中的热门研究课题之一。

【发明内容】

[0013]本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中的凝血酶抑制剂口服生物利用度低，副作用明显，个体差异性较大等缺陷，而提供一种酰胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用。本发明的酰胺类化合物具有优异的抑制凝血酶的活性，适用于制备多种药物制剂。
[0014]本发明的目的之一在于，提供一种如式(I)所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐:
[0015]
【权利要求】
1.一种如式(I)所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: A代表(:卜6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、5~6元芳杂环、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-环烷基'-C1^6烷基-杂环烷基、-C1-6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳杂环、-C1-.6 烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； B代表氢； Z1和Z2独立的代表氧、卤素、羟基、氣基或带上述基团的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ；R代表R4、R5或
3.如权利要求2所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: A代表(:卜6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、5~6元芳杂环、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-环烷基'-C1^6烷基-杂环烷基、-(:卜6烷基-芳基、-C卜4烷基-5~6元芳杂环、-C卜6 烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； R1代表氢、(:卜6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、5~6元芳杂环、-Ch6烷基-环烷基、-C1~6烷基-杂环烷基、-C1~6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳杂环或-NR2R3 ；R2和R3独立的代表氢*、C1 _6烷基、环烷基或杂环烷基； B代表氢； Z1和Z2独立的代表氧、卤素、羟基、氣基或带上述基团的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ； R代表R5 ；R5代表卤素、二氟甲基、三氟甲基或5~6元芳杂环。
4.如权利要求3所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:A代表(:卜6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、5~6元芳杂环、-SO2R1, -COR1, -C1^6烷基-环烷基'-C1^6烷基-杂环烷基、-(:卜6烷基-芳基、-(:卜6烷基-5~6元芳杂环、-C卜6烷基-SO2R1、-C1 ~6 烷基-COR1 或-C1 ~6 烷基-CO2R1 ； R1代表氢、(:卜6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、5~6元芳杂环、-Ch6烷基-环烷基、-C1^6烷基-杂环烷基、-(:卜6烷基-芳基、-Ch6烷基-5-6元芳杂环或-NR2R3 ；R2和R3独立的代表氧、C1烷基、环烷基或杂环烷基； B代表氢； Z1和Z2独立的代表氧、卤素、羟基、氣基或带上述基团的Cll^6的烷基； η代表0-2 ； m代表0_2 ； k代表0-3 ； R代表R5 ；R5代表5~6元芳杂环。
5.如权利要求4所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的如(I)所示的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐为如下编号I~81所述的任一具体化合物，
6.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当A为-SO2R1时，所述的-SO2R1为卤代芳基_S02_、C1 _ 4烷基擴酸基、C1 _ 4烷基取代的氨基磺酰基、芳基磺酰基、Ch4烷基苯基-so2-、卤代C1~3烷基苯基-so2-、c2_4酰胺基苯基_S02_、氛基苯基-SO2-、蔡横酸基、喧琳横酷基、烷基氣基取代的蔡横酸基或-S02_C3~6环烷基; 当A为-COR1时，所述的-COR1为C2~6烷基酰基、卤代C2~6烷基酰基、Ph (CH2)。~3C0_、取代基取代的Ph (CH2) ο~,CO-X1~3烷氧基取代的苯基乙酰基、卤素取代的苯基乙酰基、C2~6酰胺基取代的苯基乙酰基、C3^6环烷基乙酰基、N-C1^6烷基取代的哌啶甲酰基、氢化萘基甲酰基、取代基取代的稠环杂芳基甲酰基； 当A为-C卜6烷基-环烷基时，所述的-C1~6烷基-环烷基为-C1~3烷基_C3~6环烧基; 当A为-(:卜6烷基-芳基时，所述的-(:卜6烷基-芳基为取代基取代的苯基-C1烷基-;当A为-Ch 6烷基-5~6元芳杂环时，所述的-C1~6烷基-5~6元芳杂环为取代基取代的5~6元芳杂环-C卜3烷基-; 当A为-(:卜6烷基-SO2R1时，所述的-C1~6烷基-SO2R1为-C1~3烷基-SO2R1 ； 当A为-(:卜6烷基-COR1时，所述的-C1~6烷基-COR1为-(:卜3烷基-COR1 ； 当A为-C卜6烷基-CO2R1时，所述的-C卜6烷基-CO2R1为-C1烷基-C02H、-C1烷基-CO2C (CH3) 3、-C2 烷基-CO2H 或-C2 烷基-CO2C2H5。
7.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当R1为(:卜6烷基时，所述的C1~6烷基为C1~4烷基或卤代(:卜4烷基； 当R1为环烷基时，所述 的环烷基为C3~C6环烷基； 当R1为芳基时，所述的芳基为苯基、卤代苯基、(:卜4烷基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、氰基取代的苯基、C2^6酰胺基取代的苯基、萘基、氢化萘基、喹啉基、氢化喹啉基、取代基取代的喊唳基、取代基取代的桐杂环芳基； 当R1为-(:卜6烷基-芳基时，所述的-(:卜6烷基-芳基为-(:卜4烷基苯基、-氨基取代的(:卜4烷基苯基、C1~4烷氧基取代的苯基-(:卜4烷基-、卤代苯基-(:卜3烷基-或C卜6酰胺基苯基-Ch3烷基-。
8.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当Z1和Z2为Ch 6烷基，所述的C1~6烷基为Ch 3烷基； 当Z1和Z2为卤素，所述的卤素为氟。
9.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当R5为卤素时，所述的卤素为氯； 当R5为5~6元芳杂环时，所述的5~6元芳杂环为5~6元氮杂芳环或5~6元氮硫杂芳环。
10.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:当R6为(:卜6烷基时，所述的(:卜6烷基为(:卜3烷基或卤代(:卜3烷基。
11.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当R7为(:卜6烷基时，所述的C1~6烷基为(:卜3烷基； 当R7为环烷基时，所述的环烷基为C3环烷基； 当R7为杂环烷基时，所述的杂环烷基为氮杂环烷基； 当R7为-Cu烷基-环烷基时，所述的-Cu烷基-环烷基为-Cu烷基_C3环烧基; 当R7为-(:卜6烷基-芳基时，所述的-C1~6烷基-芳基为-C1烷基-苯基。
12.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当A为-SO2R1时，所述的-SO2R1为甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、N，N- 二甲氨基磺酸基、苯石黄酸基、P-F-Ph-SO2-> P-CH3^h-SO2-> p_C (CH3) 3_Ph_S02_、p_CF3_Ph_S02_、P-CH3CON1-1-Ph-SO2-, P-CN-Ph-SO2-、4-溴-2-氟-苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基、8-喹啉磺酰基、I，2，3，4-四氢-7-喹啉磺酰基、5-N，N- 二甲基-1-奈磺酰基或环丙烷磺酰基;
当 A 为-COR1 时，所述的-COR1 为-COCH3、-COCHF2、-COPh、-COCH2PK-CO (CH2)2PK-COCH2CH (NH2) Ph、P-OCH3-Ph-CH2CO-、p-Br-Ph_CH2C0-、p-CH3C0NH_Ph-CH2C0-、m-0CH3-Ph_CH2-C0-、3,4-二甲氧基苯基乙酰基、环戊基乙酰基、N-甲基-哌啶-4-甲酰基、1，2，3，4-四氢-7-萘甲酰基或2-甲基-咪唑[1，2-α]并吡啶-3-甲酰基； 当A为-C卜6烷基-环烷基时，所述的-C1烷基-环烷基为-C1-环己基； 当A为-(:卜6烷基-芳基时，所述的-C1~6烷基-芳基为苯基-C1烷基-; 当A为-Ch 6烷基-5~6元芳杂环时，所述的-C1~6烷基-5~6元芳杂环为-C1烷基-2-吡啶基或-C1烷基-5-甲基-2-噻吩基； 当A为-(:卜6烷基-COR1时，所述的-C1~6烷基-COR1为-C1烷基-CONH2。
13.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当 R1 为芳基时，所述的芳基为苯基、p-F-Ph-、p-CH3-Ph、P-C(CH3)3-PK p-CF3_Ph-、P-CN-Ph-> P-CH3CONH-Ph->4_ 漠 _2_ 氣-苯基、1-蔡基、2_ 蔡基、8_ 喧琳基、1，2，3，4_ 四氢-7-喹啉基、5-N，N-二甲基-1-奈基、N-甲基-4-哌啶基、1，2，3，4-四氢_7_萘基、2-甲基-咪唑[1，2-α]并吡啶-3-基)、5~6元芳杂环、-C卜6烷基-环烷基； 当R1为-(:卜6烷基-芳基时，所述的-(:卜6烷基-芳基为-C1烷基-苯基、-C2烷基-苯基、-CH2CH(NH2)PK P-OCH3-Ph-CH2-、p-Br-Ph_CH2-、p-CH3C0NH_Ph-CH2-、Ii1-OCH3-Ph-CH2-或3，4_ 二甲氧基苯基甲基。
14.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:当R5为5~6元芳杂环时，所述的5~6元芳杂环为4-噻重氮基、1-吡唑基、2-咪唑基、1-三氮唑基、1-四氮唑基、1-甲基-5-四氮唑基、2-吡嗪基。
15.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:当R6为Cu烷基时，所述的Cp6烷基为甲基或-CH2CF3。
16.如权利要求1~4任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 当R7为杂环烷基时，所述的杂环烷基为哌啶-3-基； 当R7为-C卜6烷基-环烷基时，所述的-C1~6烷基一环烷基为-C1烷基-环已基。
17.如权利要求13所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:当R1为芳基时，所述的-Cp6烷基一环烷基为-(:卜3烷基-Cp6环烷基。
18.如权利要求13所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:当R1为芳基时，所述的-C1~6烷基-环烷基为-C1烷基-环戍基。
19.如权利要求1所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的药学上可接受的盐包括药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸盐为硫酸盐、亚硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或高氯酸盐；所述的有机酸盐为醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、庚酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、羟基丁酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐或扁桃酸盐。
20.如权利要求1所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，为下述任一方法: 方法一、惰性气体下，无水溶剂中，在缩合试剂的作用下，将化合物II与化合物III进

行偶合反应即可；其中，R为R4、R5R4代表氢或
21.一种如权利要求1~19任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制凝血酶的试剂，或者在制备治疗和/或预防凝血酶介导的和/或与凝血酶有关的疾病的药物中的应用。
22.—种如权利要求1~19任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备调制或抑制类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的活性药物中的应用。
23.如权利要求21所述的应用，其特征在于:所述的凝血酶介导的和/或与凝血酶有关的疾病包括:静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成例如心肌缺血、心肌梗塞、不稳定心绞痛、血栓形成引起的中风和末梢动脉形成；动脉粥样硬化疾病如冠状动脉病、脑动脉病和末梢动脉病；所述的抑制凝血酶的试剂为抗凝剂。
24.如权利要求21所述的应用，其特征在于:所述的抑制凝血酶的试剂用于血液、血浆及其他血液产品的离体保存。
25.一种药物组合物，其特征在于:包含如权利要求1~19任一项所述的酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂。
【文档编号】A61P7/02GK103833827SQ201210490498
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月27日 优先权日:2012年11月27日
【发明者】黄雨, 单汉滨, 朱雪焱, 俞雄, 袁哲东, 李敏 申请人:上海医药工业研究院, 李敏