一种制备治疗血栓栓塞药物的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种有机化合物，及其用于制备治疗疾病药物的用途。
【专利说明】一种制备治疗血栓栓塞药物的化合物
【技术领域】
[0001]本发明的化合物是凝血因子的低分子量口服抑制剂，其能够用于预防、二级预防和/或治疗不同的血栓栓塞性疾病，特别是心肌梗塞，心绞痛(包括不稳定的心绞痛)，在血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，脑卒中，短暂性脑缺血发作，外用动脉闭塞性疾病，肺栓塞或者深静脉血栓形成。
【背景技术】
[0002]在药物配制剂中，本发明的式(I)化合物是以高纯度来使用的。出于稳定性的原因，药物配制剂主要包含式(I)的化合物和不含较大比例的任何其它形式例如诸如式(I)化合物的另外变体或者溶剂合物。优选该药物包含大于90重量％，特别优选大于95重量％的式(I)的化合物，基于所存在的式(I)的化合物总量。。
[0003]在本发明的范围内〃血栓栓塞性疾病〃尤其包括疾病例如具有ST段抬高型(STEMI)和不具有ST段抬高型(非STEMI)的心肌梗塞，稳定的心绞痛，不稳定的心绞痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，周边动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深静脉血栓和肾静脉血栓，短暂性脑缺血发作，和血栓形成性和血栓栓塞性脑卒中。本发明的化合物因此还适于预防和治疗心源性血栓栓塞，例如诸如脑缺血，中风和全身血栓栓塞和缺血，在患有急性的、I可歇性的或者持续性的心律不齐例如诸如心房纤维颤动的患者情况下，和患有心电复律的患者，此外在患有心脏瓣膜疾病或者具有人造心脏瓣 膜的患者情况下。另外，本发明的化合物适于治疗弥散性血管内凝块(DlC)。
[0004]血栓栓塞并发症此外在微血管溶血性贫血,体外血液循环例如血液透析,和心脏瓣膜修复术情况下发生。
[0005]此外，本发明的化合物还适于预防和/或治疗动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病例如运动系统风湿性疾病，和另外还适于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物能够用于抑制肿瘤生长和转移形成，微血管病，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病，糖尿病肾病和其它微脉管疾病，和用于防止和治疗血栓栓塞并发症，例如诸如肿瘤患者，特别是进行了大的外科介入或者化学或者放射治疗的这些肿瘤患者的静脉血栓栓塞。
[0006]本发明的化合物另外还能够用于防止体外凝结，例如用于保存血液和血浆产品，用于清洁/预处理导液管和其它医学辅助工具和装置，用于涂覆在体内或者体外使用的医学辅助工具和器械或者在生物样品(其包含因子Xa)中的人造表面。
[0007]本发明此外提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病的用途。
[0008]本发明此外提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病的药物制备的用途。
[0009]本发明此外提供一种治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病，的方法，其中使用抗凝结有效量的本发明的化合物。[0010]本发明此外提供一种防止体外血液凝结，特别是在保存包含因子Xa的血液或者生物样品的情况下，其特征在于加入抗凝结有效量的本发明的化合物。
[0011]本发明此外提供一种药物，其包含本发明的化合物和一种或多种另外的洁性成分，具体用于治疗和/或预防前述疾病。作为合适的洁性成分的组合例举并且优选提到的是:
降脂质剂，特别是HMG-CoA- (3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A)-还 原酶抑制剂；
冠状动脉治疗剂/血管扩张剂，特别是ACE (血管紧张素转化酶)抑制剂；AII (血管紧缩素II)受体拮抗剂J肾上腺素受体拮抗剂；α I肾上腺素受体拮抗剂；利尿剂；钙通道阻断剂；引起环状单磷酸鸟昔(cGMP)增加的物质，例如诸如可溶性鸟昔酸环化酶的刺激剂；
血浆酶原活化剂(溶血栓剂/纤维蛋白溶解剂)和提高血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物例如该血浆酶原活化剂抑制剂(PAl抑制剂)或者凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI抑制剂)。 [0012]该本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它可以通过合适的方式给药，例如诸如口服，肠胃外给药，肺用的，鼻用的，舌下的，向舌的，口腔的，直肠的，皮用的，经皮的，结膜的，耳用的或者作为植入物或者支架。
[0013]对于这些给药途径来说，本发明的化合物能够以合适的给药形式来给药。
[0014]对于口服给药来说，根据现有技术的起作用的给药剂型，快速的释放本发明的化合物和/或处于改进的剂型中，其包含式(I)的化合物，例如诸如，药片(无包衣的或者有包衣的药片，例如带有肠溶性包衣或者延迟溶解或者不溶解的包衣，其控制本发明化合物的释放)，在口腔中快速分解的药片和/或膜片/板片，膜/冻干剂，胶囊(例如硬或者软明胶胶囊)，促剂，颗粒，丸药，粉末，悬浮剂或者气溶胶是合适的。
[0015]肠胃外给药可以绕过吸收步骤来进行(例如静脉内，动脉内，心脏内，脊柱内或者腰内)或者在包含吸收步骤情况下(例如肌肉用，皮下用，皮内用，经皮用或者腹膜内)。对于胃肠外给药来说，合适的给药剂型是悬浮剂、冻干剂或者消毒过的粉末形式的注射和输液制剂等等。
[0016]对于其它给药途径来说，合适的是例如吸入药物剂型(粉末吸入剂，喷雾剂等)，向舌，舌下或者口腔给药的药片，膜片/板片或者胶囊，栓剂，耳朵或者眼睛制剂，阴道胶囊，含水悬浮剂(洗剂，震荡合剂)，亲油性悬浮剂，药膏，霜剂，经皮治疗系统(例如贴剂，乳液，糊，泡沫，扑粉，植入物或者支架。
[0017]优选给出的是口服或者胃肠外给药，特别是口服给药。
[0018]本发明的化合物可以转化成所述的给药剂型。这可以以本身己知的方式，通过与惰性的无毒的药学上合适的辅助剂混合来进行。这些辅助剂包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸纳，聚氧山梨聚糖油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂例如诸如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料例如诸如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
[0019]通常在肠胃外给药的情况中，己经被证明有利的是给药量为大约0.001-lmg/kg体重，优选大约0.01-0.5mg/kg体重，未达到有效的结果。在口服给药的情况中，剂量是大约0.01-100mg/kg体重,优选大约0.01-20mg/kg体重和非常特别优选0.l-10mg/kg体重。
[0020]虽然如此，但是可以任选的根据需要来偏离所述的量，即，取决于体重，给药途径，个体对于该洁性成分的反应，制剂类型和给药进行的时间点或者问阳。因此，在一些情况中，小于上述最小量是足够的，而在其它情况中，必须超过所述的上限。如果给药了较大的量，则建议在一天将它们分成多个单次给药。
【发明内容】
[0021]因此，本发明的目的是提供了一种有机化合物，其可以作为制备治疗血栓栓塞性疾病的药物。
[0022]所述有机发光化合物的化学式为:
【权利要求】
1.一种有机化合物，其特征在于其化学组成表示式为:
2.根据权利要求1所述的化合物，其用于制备治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物的用途。
3.—种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
【文档编号】A61K31/15GK103833614SQ201210491956
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月28日 优先权日:2012年11月28日
【发明者】张晓凤 申请人:张晓凤