氟替卡松及其酯与h1受体拮抗剂的吸入剂的制作方法
【专利摘要】氟替卡松及其酯与H1受体拮抗剂的吸入剂，含有作为活性成分的氟替卡松及其酯和一种或几种H1受体拮抗剂，以及一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。所述H1受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其盐中的一种或几种。优选为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其盐酸盐、富马酸盐中的一种或几种。
【专利说明】氟替卡松及其酯与H1受体拮抗剂的吸入剂
【技术领域】:
[0001]本发明涉及含有糖皮质激素Hl受体拮抗剂的吸入剂。
【背景技术】:
[0002]糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。
[0003]哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种:(I) β 2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，(4)糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质 功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS (次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。
[0004]组胺是一种化学介质，存在于人体的组织内的肥大细胞和血液的嗜碱性白细胞内。当这些细胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原与细胞表面的IgE结合，使细胞受伤释放大量组胺等。组胺通过各组织器官的Hl和Η2受体引起皮肤和粘膜毛细血管扩张及渗透性增高，产生红斑和风团；脑血管扩张(发生头痛)；血压下降；心率加速和心排出量增加；使支气管及消化道平滑肌痉挛；胃液分泌增加；组胺刺激神经末梢也导致瘙痒和疼痛。
[0005]Hl受体拮抗剂选择性与组胺靶细胞上的Hl受体结合，阻断组胺Hl受体而发挥抗组胺作用；粘附分子是参与机体炎症反应和免疫反应的重要成分，抗组胺药物能抑制粘附分子介导的炎症反应。Hl受体拮抗剂可根据其起效速度，药代动力学特征及对Hl受体的选择性和镇静作用的有无，分为第一代和第二代。
[0006]Hl受体拮抗剂在具有抗过敏的作用的同时也具有副作用，其中最突出是中枢抑制作用，如嗜睡等，无论是第一代还是第二代Hl受体拮抗剂均有类似的不良反应。
[0007]该种不良反应主要是由于Hl受体拮抗剂在使用中均采用口服等全身给药途径，同时药物剂量较大，基本上都在5mg/天以上，在发挥抗过敏作用的同时，也会对中枢神经系统产生不良反应。
【发明内容】
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[0008]我们惊奇的发现，当微量的Hl受体拮抗剂制成吸入制剂时，在氟替卡松及其酯组成复方药物时，在治疗哮喘时也可以产生较好的作用，疗效更加明显，其效果既好于单独吸入丙酸氟替卡松或Hl受体拮抗剂，也好于先后吸入两种药物，说明两者在同时吸入时产生了协同效果。
[0009]一种吸入剂，含有作为活性成分的氟替卡松及其酯和一种或几种Hl受体拮抗剂，以及一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。
[0010]所述氟替卡松及其酯优选糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
[0011]所述Hl受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其盐中的一种或几种。优选为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其盐酸盐、富马酸盐中的一种或几种。更优选为氯雷他定、地氯雷他定、盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪中的一种或几种。
[0012]所述的吸入剂，氟替卡松及其酯和Hl受体拮抗剂的重量配比为1:0.1-10。优选为 I:0.5-5。
[0013]所述的吸入剂为粉雾剂或气雾剂。优选为粉雾剂。所述的粉雾剂，活性成分的D90粒径为I~10 μ m。优选D90粒径为5~10 μ m。
[0014]所述的粉雾剂，所述的药用辅料包括载体、附加剂中的一种或几种。所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯 、磷脂酰胆碱中的一种或几种。
[0015]所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。
[0016]所述糖类为单糖、二糖、衍生糖，单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
[0017]所述载体是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。优选乳糖。
[0018]所述的附加剂包括表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。所述表面活性剂优选泊洛沙姆。所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
[0019]1、所述的粉雾剂，所述的载体的平均粒径为30~85 μ m。优选为35~55 μ m。
[0020]所述的粉雾剂，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1:10-100。优选为 1:10~50。
[0021]所述的粉雾剂，以单次或多次剂量的形式包装为胶囊剂的方式分装。胶囊为植物月父囊。
[0022]所述的吸入剂，制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其选附加剂。所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1，1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3b氟丙烷(HFA 227)中的一种或其组合。特别优选 HFAI34a。
[0023]所述的气雾剂，所述附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。优选乙醇。所述活性成分为D90粒径为0.5-10 μ m的微粉。
[0024]所述的吸入剂，Hl受体拮抗剂的剂量为50-1000 μ g/次。优选50-500 μ g/次。
[0025]所述的吸入剂，Hl受体拮抗剂的用量为100-1600 μ g/天。优选100-800 μ g/天。[0026]所述的吸入剂，在制备治疗哮喘的药物中的应用。
[0027]上述药物组合物制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装。
[0028]所述的气雾剂的制备方法为:向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
[0029]或者可以采用以下制备方法:将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
[0030]应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
[0031]所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。
[0032]本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计，不包括其盐或酯的重量，例如盐酸西替利嗪IOOmg,实际上指的是西替利嗪IOOmg,而不是西替利嗪的盐酸盐lOOmg。
[0033]本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激光法所测的直径为等效体积径。
[0034]D90粒径是指 一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
[0035]平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
【具体实施方式】
[0036]本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如BuliMinispray, 190型，德国或QW — 500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以为:进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速 800ml/min,进样速度 50mL/h。
[0037]粉雾剂采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名:Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。
[0038]下面实施例中所测定的药物雾(滴)粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法进行检测。
[0039]实施例1
[0040]将Hl受体拮抗剂、其他活性成分用流能磨微粉化，无水乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒径56 μ m,混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中。
[0041]
【权利要求】
1.一种吸入剂，含有作为活性成分的氟替卡松或其酯和一种或几种Hl受体拮抗剂，以及一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。
2.如权利要求1所述吸入剂，其特征是氟替卡松或其酯优选糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
3.如权利要求1所述吸入剂，其特征是所述Hl受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪中的一种或几种。
4.如权利要求1-3任一所述的吸入剂，其特征是氟替卡松或其酯和Hl受体拮抗剂的重量配比1:0.5-5。
5.如权利要求1-4任一所述的吸入剂，其特征是所述的吸入剂为粉雾剂或气雾剂。
6.如权利要求5所述的吸入剂，其特征是所述的粉雾剂，所述的药用辅料包括载体、附加剂中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的吸入剂，其特征是所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。
8.如权利要求6所述的吸入剂，其特征是所述的载体的平均粒径为30~85μ m。
9.如权利要求5所述的吸入剂，制备成为气雾剂，其特征是所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它附加剂。
10.如权利要求6所述的吸入剂，其特征是Hl受体拮抗剂的剂量为50-1000μ g/次。
【文档编号】A61K31/56GK103830729SQ201210491657
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】孙亮, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司