专利名称：一种用于治疗前列腺炎前列腺增生的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
前列腺炎和前列腺增生是男性前列腺的常见疾病。慢性前列腺炎(ChronicProstatitis，CP)的发病率高，治疗效果差，一直是困扰成年男性的重要疾患之一，严重影响日常工作和生活。据统计，我国35岁以上的男性有45%以上患有本病，约占泌尿科门诊就诊病人的40%以上；在美国每年有二百万病人就诊,流行病学调查为5%-8. 8%。据估计，男性一生中在某一段时间内，有50%受到前列腺炎症状困扰。由于导致CP的病因复杂、前列腺解剖特殊，临床上以症状复杂，病程迁延，容易复发等为特 征，现代医药学治疗疗效不尽人意。前列腺增生，俗称前列腺肥大，是指由于前列腺实质细胞数量增多而造成前列腺体积的增大，是各种原因引起的细胞有丝分裂活动增强的结果，其特征表现为基质及上皮细胞的增生。前列腺增生是老年男性常见病之一，一般在40岁后开始发生增生的病理改变，50岁后出现相关症状。前列腺增生症的发病率随年龄增长而递增,但临床症状以61 70岁最明显。前列腺增生主要症状有排尿困难、尿频、排尿起始迟缓、尿线无力、尿间断或滴浙等，更甚者还可发生急性尿潴留、充盈性尿失禁。目前，前列腺增生症的原因仍不十分清楚，一般认为与老年男性双氢睾酮在腺体内的积聚有关。前列腺增生患者如早期诊断并彻底治疗，能恢复正常排尿的功能。目前前列腺增生治疗方式主要分为手术治疗和药物治疗，因为手术治疗是一种创伤性和破坏性操作，对病人有一定的潜在风险，所以患者更愿意使用药物治疗，以避免手术的风险。因此，迫切需要一种临床疗效好，安全，毒副作用小，病人易于接受的药物。专利200510044832公开了一种治疗前列腺炎、前列腺增生的药物，该药物是以炒桃仁6-20、炒没药3-15、丹参6 -20、赤芍6-20、红花6-15、泽兰6-20、败酱草10- 60、蒲公英10-60、川楝子3-20、白芷3-20重量份配比的中草药原料制成的药剂。该药物对前列腺炎、前列腺增生起到较好治疗效果，但是该药疗程较长，从临床试验结果显示以连服三个疗程后其疗效才较为满意。
发明内容
本发明的目的是提供一种对前列腺炎、前列腺增生疗效确切且无毒副作用的纯中药，以满足广大患者的需求。本发明的另一目的是提供该药物的口服制剂的制备方法。本发明是通过以下技术方案实现的
一种用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制备而成炒桃仁70-100份、炒没药70-100份、丹参70-100份、赤芍70-100份、红花70-100份、泽兰70-100份、炒王不留行70-100份、皂角刺70-100份、败酱草265-295份、蒲公英265-295份、川楝子70-100份、白芷70-100份、石苇125-155份、枸杞子70-100份。上述重量配比优选为炒桃仁80-90份、炒没药80-90份、丹参80_90份、赤芍80-90份、红花80-90份、泽兰80-90份、炒王不留行80-90份、皂角刺80-90份、败酱草275-285份、蒲公英275-285份、川楝子80-90份、白芷80-90份、石苇135-145份、枸杞子80-90 份。上述重量配比最优为炒桃仁85份、炒没药85份、丹参85份、赤芍85份、红花85份、泽兰85份、炒王不留行85份、皂角刺85份、败酱草280份、蒲公英280份、川楝子85份、白 Ε 85份、石華140份、枸杞子85份。本发明的以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，如果以克为单位，上述配方组成可制成一个疗程剂量的药物制剂，若日服2-4次，为20-40天的服用量，如制成制剂，则因制剂的大小不同可制成100-1000剂。所述100-1000剂是指单位剂量的制剂形式，如片剂 100-1000 片，胶囊剂 100-1000 粒，颗粒剂 IOO-IOOOg, 口服液 100-1000ml，膏剂 IOO-IOOOg,丸剂10-1000丸等。以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t (吨)为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效基本不变。本发明的中药组合物，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的口服剂型，这些剂型选自片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂，优选的是丸剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，最优选的是胶囊剂。本发明用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物的制备方法，经过以下步骤
(a)没药、皂角刺、白芷粉碎成细粉，备用；
(b)其余桃仁、丹参、赤芍、红花、泽兰、炒王不留行、败酱草、蒲公英、川楝子、石苇、枸杞子，加水提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏；
(C)加入步骤(a)中制得的药物细粉，80°C以下干燥，粉碎成细粉，混匀，制成药物活性物质。(d)该活性物质单独或与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规方法即可制成。本发明的中药组合物，根据需要可以加入一些药物可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将药物活性物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的的载体选自蜂蜜、炼蜜、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维主素E、维生素D、氮酮、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的中药制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质O. flOOOmg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的 O. 01-99. 9%ο本发明中药组合物具有活血化瘀，清热利湿的功效。用于瘀血凝聚、湿热下注所致的淋证，症见尿急、尿痛、排尿不畅、滴浙不净；慢性前列腺炎、前列腺增生见上述证候者。本发明中药组合物尤其适用于病程日久，反复发作的患者，疗效更加突出。 本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。服用方法因病人的体质情况对症服用，如日服1-4次，每次4-6粒。本发明中药组合物药理学研究
一、抗炎症作用
I、本发明中药组合物对角叉菜胶引起的小鼠足肿胀有明显的抑制作用。本发明中药组合物高剂量组(9g/kg/日)与对照组致炎后两小时足肿胀率分别为10.8±4. 2%，22. 3±8. 8%两者比有显著性差异(P〈0. 001)，本发明中药组合物低剂量组(4. 5g/kg/日)致炎2小时足肿胀率为15. 04 + 9. 6%，高、低剂量下致炎4、6、8、24小时足肿胀率与生理盐水组比有非常显著性差异。本发明中药组合物低剂量组致炎6小时时抗炎作用优于前列康(Ρ>0· 05)。2、本发明中药组合物明显抑制巴豆油致的小鼠耳肿胀作用高、低剂量下耳肿胀率分别为 11. 6± 6. 0%, 13. 2±5. 4% 与对照组 16. 9±2. 8% 比较 Ρ〈0· 05。3、本发明中药组合物明显降低毛细血管通透性，本发明中药组合物高剂量组感染面积(cm2)及光密度分别为I. 99±0. 6,0. 105±0. 03与对照组的3. 84±0. 85、
O.183±0. 067比较有非常显著性差异(Ρ〈0· 001)。低剂量组感染面积为2. 31+ O. 82与对照组比，Ρ〈0. 001。4、本发明中药组合物对棉球致肉芽肿有明显抑制作用本发明中药组合物高剂量组肉芽肿干重(mg)为6. 38 ±2. 56，本发明中药组合物低剂量组肉芽肿干重为5. 68 ±2. 99，与生理盐水组的13 . 08 ±9. 69比均有显著性差异(P〈0. 05)。二、本发明中药组合物的免疫调整作用
I、本发明中药组合物可显著提高免疫功能低下小鼠的碳粒廓清指数；本发明中药组合物(9 g/kg/日)加醋组廓清指数为O. 0391 ±0.0156，与醋加生理盐水组的O 0213±0. 0072比有显著性差异(P〈 O. 001)。表明本发明中药组合物可提高免疫功能低下的巨噬细胞吞噬功能，部分提高机体的非特异性免疫功能。2、本发明中药组合物可明显抑制小鼠的迟发性超敏反应，本发明中药组合物高、低剂量组的足垫增加厚度分别为I. 10±0· 45，I. 34±0· 44与生理盐水组的I. 89 +0. 39比较有非常显著性差异，分别为P〈 O. 001及P〈0. 01，表明本发明中药组合物明显抑制机体的细胞免疫功能。
3、本发明中药组合物可明显提高免疫功能低下之小鼠的抗体生成，本发明中药组合物(9 g/kg/日)加醋组的HC50为18. 39 ±7. 14，醋可加生理盐水HC50为4. 48 ±2. 27两者比较有非常显著性差异(P〈 O. 001)。此结果表明本发明中药组合物可提高免疫功能低下之小鼠的体液免疫功能。
三、本发明中药组合物对丙睾引起的小鼠前列腺增生抑制作用
I、本发明中药组合物对丙睾引起的小鼠前列腺增生有明显的预防作用；本发明中药组合物高、低剂量组前列腺指数分别为I. 51 ±0. 56、I. 70±0. 43与丙睾加生理盐水组的
2.67±0.55比有显著性差异(P〈. O. 001及P〈0. 01)。镜检表明，本发明中药组合物可抑制腺体的分泌腺泡、腺泡上皮、结缔组织的增生。
2、本发明中药组合物对丙睾引起的小鼠前列腺增生有明显的治疗作用。本发明中药组合物高剂量组前列腺指数为I. 11 ±0. 32，低剂量组为I. 31 ±0. 34，与丙睾加生理盐水组的I. 65±0. 65比较均有显著性差异分别为P〈0. 01及P〈 O. 05。镜检表明，本发明中药组合物可减轻丙睾引起的前列腺分泌腺泡、腺上皮及结缔组织的增生。综上所述，本发明中药组合物在4.5 9g/kg/日剂量下可明显抑制不同的四种炎症反应。能显著抑制角叉菜胶引起的小鼠足肿胀及减轻小鼠二甲苯性耳肿胀，降低小鼠毛细血管通透性，抑制棉球性肉芽肿的生成，显示出明显的抗炎消肿及抗纤维组织增生等作用。本发明中药组合物可促进免疫功能低下之小鼠的巨噬细胞吞噬功能及溶血素的生成而提高免疫功能低下的非特异性免疫功能和体液免疫功能，本发明中药组合物可抑制小鼠的DTH反应而抑制机体的细胞免疫功能，表明本发明中药组合物具有免疫功能调整作用，这种调整作用有助于炎症的改善。本发明中药组合物可明显减轻丙睾引起的小鼠前列腺增生，对丙睾引起的前列腺增生具有较好的防治作用。急性毒性试验
取小鼠32只，体重23-26g，随机分为甲乙二组，每组雌雄各半。甲组给予本发明药物组合物溶液，乙组给予生理盐水作为对照。各组动物均24小时内灌胃给药3次，然后观察一周。在给药的第3日、第7日各称体重I次，称重后各组抽样半数动物处死解剖肉眼观察。结果两组小鼠给药后均未发现异常，动物的活动、体毛、大便、进食两组未见明显差别。长期毒性试验
本发明药物组合物临床成人用量为6-9g/日(份3次服用)。长期毒性试验大鼠用药量参照人(70kg)用量(9g/日)，按照体重直接折算，高、中、低剂量组三组各为O. 65g/100g、O. 39g/100g、0. 13g/100g，分别相当于人用量的50倍、30倍和10倍。在连续给药的180天中，动物外观活动未发现异常，试验结束时解剖肉眼观察，无异常发现，取重要脏器(心、肝、肺、肾、睾丸、卵巢等)病理镜检亦未发现与药物有关的病理变化。临床试验结果
经三期临床试验协作组七家医院试验观察，成人服用本发明的口服剂，每次2-3克，每日3次，连续服用28天为一疗程，服用本发明的药物偶见胃脘不适者，一般不影响继续治疗。本发明的药物治疗慢性前列腺炎279例的总有效率为97. 5%，治疗前列腺增生200例的总有效率为90. 0%。临床试验证明本发明的药物治疗慢性前列腺炎以中医辨证浊瘀凝聚型、湿热下注型为最佳。临床观察对其主要证候的改善疗效显著，如阴部胀痛、小腹拘急、腰隐痛及小便淋漓、涩痛的有效率均达到90%以上，与对照组比较，差异显著(P〈0.01);对前列腺局部体征疗效，如腺体硬韧及压痛的有效率分别为92. 3%和71. 3%，明显优于对照组，两组比较差异显著(P〈0.01);在降低前列腺液白细胞数，增加卵磷脂小体方面，治疗组有效率分别为95. 6%和93. 7%，对照组分别为58. 9%和56. 10/6，二者比较差异显著(Ρ〈0· 01);在前列腺B超检查方面，治疗组有效率明显优于对照组，两组比较，差异显著(Ρ〈0. 01)。本发明的药物治疗前列腺增生200例，临床总有效率达90. 0%，对改善前列腺增生的主要证候如夜尿频数、滴浙不净、排尿不畅、小便涩痛等总有效率均在85. 0%以上，明显优于对照组，两组对比差异显著(Ρ〈0.01);前列腺局部体征如前列腺增大，质硬、韧、中央沟消失的疗效，治疗组分别为50. 6%,55. 8%,54. 5%，对照组分别为23. 2%、19· 7%、21· 8%，治疗组明显优于对照组，两组比较，差异显著(Ρ〈0.01);前列腺B超检查结果，在前列腺大小方面，残余尿量方面，治疗组疗效均优于对照组，且差异显著(Ρ〈0. 01)，两组治疗前后尿流 率各参数值结果比较，在最大尿流率、平均尿流率方面，治疗组均优于对照组，二者比较差异显著(Ρ〈0· 01) ο本发明的药物治疗慢性前列腺炎、前列腺增生疗程连服二个疗程后其疗效较为满意。本发明的药物临床试验期间，随机取50例患者，经治疗前后血、尿常规、肝、肾功能、心电图均未见异常。说明该药对人体心、肝、肾功能无损害。临床上亦无明显不良反应。祖国医学无慢性前列腺炎、前列腺增生的病名，然据其会阴下腹坠胀疼痛、尿频、尿急、尿痛、夜尿频数、滴浙不净，尿线细弱及肛门指诊或B超检测前列腺异常变化的症状及体征，当属“淋证”、“癃闭” “癥积”等病证范畴，因肾藏精主水，职司二便；足厥阴肝经绕阴器，恰循行分布于前列腺部位；膀胱藏津液，司气化，故其病与肾、肝、膀胱有关。其基本病理因素为湿热、痰浊、瘀血。湿热之生，或因嗜食肥甘，内生湿热；或误犯手淫，房劳伤肾，相火内炽，由热生湿，湿热搏结。湿邪内停、酿而生痰，痰蕴成浊。湿热痰浊阻滞气机，壅过血行而成瘀血，终至湿热内蕴、浊瘀凝结于下焦，阻滞气机，不通则痛，故会阴、少腹胀痛，影响肾与膀胱气化，故尿急、尿频、尿痛；阻塞尿路，故排尿不畅；浊瘀凝结于肝脉，故前列腺质地变硬或增生；湿热伤肾，肾气不固，故尿线细弱，夜尿频多。综其病机，为湿热下注，浊瘀凝滞，肾虚肝郁。根据《内经》“结者散之”“留者攻之”之旨，制法当以清利湿热，活血化瘀，解毒通淋，益肾疏肝。本发明中药组合物蒲公英、石苇清利湿热解毒；丹参、桃仁、红花、赤芍、没药活血祛瘀止痛；泽兰、王不留行活血通络利尿；川楝子、白芷理气化浊消肿；枸杞子益肾扶正固本。该方浊瘀同调，湿热并治，标本兼顾，恰和证情。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。实施例I胶囊剂的制备
处方炒桃仁85g、炒没药85g、丹参85g、赤芍85g、红花85g、泽兰85g、炒王不留行85g、阜角刺85g、败酱草280g、蒲公英280g、川楝子85g、白]E 85g、石華140g、枸杞子85g。制备方法
(a)没药、皂角刺、白芷粉碎成细粉，备用；
(b)其余桃仁、丹参、赤芍、红花、泽兰、炒王不留行、败酱草、蒲公英、川楝子、石苇、枸杞子，加水提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏；(C)加入步骤(a)中制得的药物细粉，80°C以下干燥，粉碎成细粉，混匀，制成药物活性物质。(d)该活性物质装入将囊，制成1000粒，即得。实施例2片剂的制备
处方炒桃仁80g、炒没药90g、丹参90g、赤芍80g、红花90g、泽兰80g、炒王不留行90g、阜角刺80g、败酱草285g、蒲公英275、川楝子90g、白]E 80g、石華145g、枸杞子80g。制备方法
(a)没药、皂角刺、白芷粉碎成细粉，备用；
(b)其余桃仁、丹参、赤芍、红花、泽兰、炒王不留行、败酱草、蒲公英、川楝子、石苇、枸杞 子，加水提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏；
(C)加入步骤(a)中制得的药物细粉，80°C以下干燥，粉碎成细粉，混匀，制成药物活性物质。(d)该活性物质加适量淀粉混合，压制成1000片，即得。实施例3颗粒剂的制备
处方炒桃仁90g、炒没药80g、丹参80g、赤芍90g、红花80g、泽兰90g、炒王不留行80g、阜角刺90g、败酱草275g、蒲公英285g、川楝子80g、白]E 90g、石華135g、枸杞子90g。制备方法
(a)没药、皂角刺、白芷粉碎成细粉，备用；
(b)其余桃仁、丹参、赤芍、红花、泽兰、炒王不留行、败酱草、蒲公英、川楝子、石苇、枸杞子，加水提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏；
(C)加入步骤(a)中制得的药物细粉，80°C以下干燥，粉碎成细粉，混匀，制成药物活性物质。(d)该活性物质加适量蔗糖混合，制成1000包，即得。实施例4丸剂的制备
处方炒桃仁70g、炒没药100g、丹参70g、赤芍70g、红花100g、泽兰70g、炒王不留行100g、阜角刺70g、败酱草295g、蒲公英265g、川楝子70g、白]E 100g、石華155g、枸杞子IOOg0制备方法
(a)没药、皂角刺、白芷粉碎成细粉，备用；
(b)其余桃仁、丹参、赤芍、红花、泽兰、炒王不留行、败酱草、蒲公英、川楝子、石苇、枸杞子，加水提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏；
(C)加入步骤(a)中制得的药物细粉，80°C以下干燥，粉碎成细粉，混匀，制成药物活性物质。Cd)该活性物质泛丸，制成1000丸，即得。实施例5 :胶囊剂的制备
处方炒桃仁100g、炒没药70g、丹参100g、赤芍100g、红花40g、泽兰100g、炒王不留行70g、阜角刺100g、败酱草265g、蒲公英295g、川楝子70g、白]E 100g、石華125g、枸杞子70g。制备方法
(a)没药、皂角刺、白芷粉碎成细粉，备用；(b)其余桃仁、丹参、赤芍、红花、泽兰、炒王不留行、败酱草、蒲公英、川楝子、石苇、枸杞子，加水提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏；
(C)加入步骤(a)中制得的药物细粉，80°C以下 干燥，粉碎成细粉，混匀，制成药物活性物质。(d)该活性物质装入将囊，制成1000粒，即得。
权利要求
1.一种用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制备而成 炒桃仁70-100份、炒没药70-100份、丹参70-100份、赤芍70-100份、红花70-100份、泽兰70-100份、炒王不留行70-100份、皂角刺70-100份、败酱草265-295份、蒲公英265-295份、川楝子70-100份、白芷70-100份、石苇125-155份、枸杞子70-100份。
2.根据权利要求I所述的用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制成 炒桃仁80-90份、炒没药80-90份、丹参80-90份、赤芍80-90份、红花80-90份、泽兰80-90份、炒王不留行80-90份、皂角刺80-90份、败酱草275-285份、蒲公英275-285份、川楝子80-90份、白芷80-90份、石苇135-145份、枸杞子80-90份。
3.根据权利要求2所述的用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，由以下重量 配比的中药组合物原料药制成 炒桃仁85份、炒没药85份、丹参85份、赤芍85份、红花85份、泽兰85份、炒王不留行85份、皂角刺85份、败酱草280份、蒲公英280份、川楝子85份、白芷85份、石苇140份、枸杞子85份。
4.根据权利要求I或2或3所述的用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，其特征在于，为口服制剂形式。
5.根据权利要求4所述的用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂。
6.根据权利要求5所述的用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，其特征在于，所述的口服制剂为胶囊剂。
7.根据权利要求I所述的用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物的制备方法，经过以下步骤 (a)没药、皂角刺、白芷粉碎成细粉，备用； (b)其余桃仁、丹参、赤芍、红花、泽兰、炒王不留行、败酱草、蒲公英、川楝子、石苇、枸杞子，加水提取，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏； (C)加入步骤(a)中制得的药物细粉，80°C以下干燥，粉碎成细粉，混匀，制成药物活性物质； (d)该活性物质单独或与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规方法即可制成。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物及其制备方法。本发明一种用于治疗前列腺炎、前列腺增生的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制备而成炒桃仁70-100份、炒没药70-100份、丹参70-100份、赤芍70-100份、红花70-100份、泽兰70-100份、炒王不留行70-100份、皂角刺70-100份、败酱草265-295份、蒲公英265-295份、川楝子70-100份、白芷70-100份、石苇125-155份、枸杞子70-100份。本发明中药组合物具有活血化瘀，清热利湿的功效。用于瘀血凝聚、湿热下注所致的淋证，症见尿急、尿痛、排尿不畅、滴沥不净；慢性前列腺炎、前列腺增生见上述证候者。
文档编号A61P13/08GK102961508SQ201210541460
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者李樱, 文哲亮, 李秀凤, 高钧 申请人:山东宏济堂制药集团有限公司