专利名称：注射用头孢匹胺钠的制作方法
技术领域：
本发明属于化学药物制备的技术领域。具体的，本发明涉及一种注射用头孢匹胺钠的制备方法，以及通过该方法制备得到的注射用头孢匹胺钠。
背景技术：
头孢匹胺钠是一种半合成的第三代头孢菌素类抗生素。它具有广泛的抗菌谱和杀菌力，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活力，对β内酰胺酶相当稳定。临床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺化脓性疾病、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、脑膜炎及妇科感染等。对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性、对包括革兰氏阴性菌在内的细菌亦有广谱抗菌活性。同时，对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵革兰式阴性杆菌有很强的抗菌活性，本药的作用为杀菌，并对各种细菌产生的β_内酰胺酶稳定，用 于实验性感染小鼠时，呈现优良的治疗效果。对青霉素类，其它头孢菌素类或氨基糖苷类抗生素耐药的细菌，尤其是对绿脓杆菌敏感。其作用机制在于与青霉素结合蛋白(PBP)的1Α，IB及3有很强的亲合性，抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用。本领域中已经公开了一些头孢匹胺钠的粉针剂及其制备方法。CN1594324A中公开了一种头孢匹胺钠的制备方法，其中涉及将头孢匹胺酸用溶媒溶解，加入转钠剂溶解，调PH值，过滤，再加入有机溶剂，最后析出头孢匹胺钠。此外，制备出的头孢匹胺钠还加入了稳定齐U，如苯甲酸钠、维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。CN101317822A提供了一种头孢匹胺钠粉针的制备方法，将苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶于注射用水中，加入头孢匹胺酸，滴加氯化钠溶液，调PH值，脱色、过滤并冷冻干燥制得头孢匹胺钠粉针。CN101849916A中公开了一种头孢匹胺钠的制备方法，包括将头孢匹胺钠和苯甲酸钠溶于水中，调节PH值，过滤并冷冻干燥制得头孢匹胺钠粉针。在本发明中提供了一种新的注射用头孢匹胺钠的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种制备注射用头孢匹胺钠的方法，包括以下的步骤
(1)将西林瓶、丁基胶塞和铝塑盖进行清洗和灭菌；
(2)在相对湿度低于50%的洁净度级别至少百级的环境中将无菌头孢匹胺钠直接分装到所述西林瓶中，在该分装过程中不使用辅料；
(3)轧盖机轧上无菌铝塑盖；和
(4)贴签，包装制成成品。在进一步的实施方式中，所述西林瓶为12 ml规格的西林瓶。在进一步的实施方式中，所述步骤(2)中头孢匹胺钠的分装数量为1.0 g/西林瓶。在进一步的实施方式中，所述步骤(2)在20-22°C的环境下进行。在本发明的进一步的实施方式中，所述步骤(I)中所述西林瓶的清洗和灭菌包括整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗，置入隧道烘箱中350°C灭菌5分钟。
在本发明的进一步的实施方式中，所述步骤(I)中所述丁基胶塞的清洗和灭菌包括先进行超声波清洗，在121°c下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，之后在120°C 下干燥2小时。
在本发明的进一步的实施方式中，所述步骤(I)中所述铝塑盖的消毒为在100°C 下灭菌I. 5小时。
在本发明的进一步的实施方式中，在进行步骤(2)的分装之前，对无菌头孢匹胺钠进行流动性测试，当Carr inde < 40%或休止角Θ <40°时进行分装,优选的当Carr index彡35%或休止角Θ彡36°时进行分装。
本发明还提供了根据上述方法制备的注射用头孢匹胺钠。
本发明的方法工艺步骤简单稳定，不需使用辅料，获得的注射用头孢匹胺钠产品具有质量稳定、溶解迅速的特点，并且显著地提高了生产效率，降低了生产成本。实施例实施例I :注射用头孢匹胺钠产品规格的确定。
健康成人静注头孢匹胺钠O. 5g和Ig时,血中浓度于5分钟后分别达到163 μ g/ml 和264 μ g/ml，于12小时后分别降到10. 7 μ g/ml和17. 7 μ g/ml，血中浓度半衰期为4. 5h。 经Ih静滴Ig和2g时，滴注结束时的血药浓度达峰值，分别为215 μ g/ml和306 μ g/ml，滴注开始12小时后分别降到14. 7 μ g/ml和30. 6 μ g/ml。血中浓度高且呈持续性，连续给药无蓄积。故成人用药常用量为头孢匹胺每天Hg，分2次静脉注射或静脉滴注。难治性或严重感染时，根据不同症状可增至每天4g，分2 3次静脉滴注。依据药代动力学和用法用量特点，我们将产品的规格定为l.Og。
实施例2 :注射用头孢匹胺钠包装材料及规格的确定。
我们研制开发规格为I. Og/瓶(按C25H24N8O7S2计)的无菌分装产品。由于头孢匹胺钠极易溶于水，但在水中溶解速度较为缓慢，本实施例分别考察了头孢匹胺钠在不同规格的西林瓶中和不同温度的溶液中的溶解速度。从而确定适合的西林瓶规格以及适合的溶解温度。
试验材料头孢匹胺钠(华北制药奥奇德药业，CFPS080102)试验步骤取相当于头孢匹胺约1.0 g的原料药,精密称定，分别分装于5ml、10ml、 12ml的西林瓶中。分别加入25°C和4°C的生理盐水，均匀振摇，记录完全溶解所用的时间。
试验结果表I:头孢匹胺钠溶解速度试验结果
权利要求
1.一种制备注射用头孢匹胺钠的方法，包括以下的步骤 (1)将西林瓶、丁基胶塞和铝塑盖进行清洗和灭菌； (2)在相对湿度低于50%的洁净度级别至少百级的环境中将无菌头孢匹胺钠直接分装到所述西林瓶中，在该分装过程中不使用辅料； (3)轧盖机轧上无菌铝塑盖；和 (4)贴签，包装制成成品。
2.根据权利要求I的方法，所述西林瓶为12ml规格的西林瓶。
3.根据权利要求I的方法，所述步骤(2)中头孢匹胺钠的分装数量为I.0 g/西林瓶。
4.根据权利要求I的方法，所述步骤(2)在20-22°C的环境下进行。
5.根据权利要求I的方法，所述步骤(I)中所述西林瓶的清洗和灭菌包括整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗，置入隧道烘箱中350°C灭菌5分钟。
6.根据权利要求I的方法，所述步骤(I)中所述丁基胶塞的清洗和灭菌包括先进行超声波清洗，在121°C下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，之后在120°C下干燥2小时。
7.根据权利要求I的方法，所述步骤(I)中所述铝塑盖的消毒为在100°C下灭菌I.5小时。
8.根据权利要求I的方法，其中在进行步骤(2)的分装之前，对无菌头孢匹胺钠进行流动性测试，当Carr index < 40%或休止角0 <40°时进行分装，优选的当Carrindex彡35%或休止角0彡36°时进行分装。
9.根据权利要求1-8的任一项所述的方法制备的注射用头孢匹胺钠。
全文摘要
本发明提供了一种新的注射用头孢匹胺钠的制备方法，其特点在于在相对湿度低于50%的洁净度级别至少百级的环境中将无菌头孢匹胺钠原料直接分装到西林瓶中,且在该分装过程中不使用辅料。本发明的方法工艺步骤简单稳定，不需使用辅料，获得的注射用头孢匹胺钠产品具有质量稳定、溶解迅速的特点，并且显著地提高了生产效率，降低了生产成本。
文档编号A61K31/546GK102973570SQ20121054762
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者陈学文, 束志杰, 王铮, 陆建忠 申请人:苏州二叶制药有限公司