一种基于海藻酸钆的mri显影栓塞微球的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种基于海藻酸的磁共振(Magnatic?Resonance?Imaging，简称MRI)可显影微胶珠的制备及其在肿瘤动脉栓塞治疗中的应用潜力。它以海藻酸钠为原料，通过静电液滴发生器形成胶珠，在此基础上引入镧系金属离子如Gd3+作为显影基团，用于MRI成像，从而实现栓塞治疗过程的可视化。
【专利说明】一种基于海藻酸钆的MRI显影栓塞微球
【技术领域】
[0001]本发明涉及可显影肿瘤栓塞微球的制备，具体说是在海藻酸栓塞微球的基础上，引入MRI可显影成分，实现栓塞治疗的可视化。
【背景技术】
[0002]1971 年，Folkman 提出肿瘤新生血管学说(文献 1:Judah Folkman, N Engl J Med1971; 285:1182-1186)，即肿瘤的生长依赖于新生血管。新生血管不仅为肿瘤的生长提供营养，也是原发肿瘤转移的通道和转移灶增生的前提。动脉栓塞治疗术即是针对肿瘤的这一特征，在医学影像手段的导引下将栓塞材料通过导管选择性地注入到病变器官的供应血管或病变血管内，中断供血，最终达到抑制肿瘤生长的目的。在临床上，与手术摘除、化学疗法、放射疗法等相互配合，针对肿瘤的情况，起到根治性、姑息性及术前辅助性治疗，是必不可少的肿瘤治疗手段之一。
[0003]用于肿瘤治疗的栓塞术有两种:选择性动脉栓塞术和化疗栓塞术。其中，化疗栓塞术是将栓塞材料和抗癌药物治疗分子混合注入肿瘤的供血靶动脉，既阻止动脉供血，实现栓塞治疗，又可以释放抗癌药物，实现化学治疗效果。化疗栓塞安全可靠，尤其是在肝出血和肝癌方面，是最优的治疗方法(文献2:Zupancic et al.European Journal ofPediatricSurgery;1995, 5(2):88-91)。
[0004]临床上需求的理想栓塞剂，应满足以下要求:无毒、无抗原性，具有良好的生物相容性、能迅速按需求闭塞不同口径不同流量的血管、易经导管传送、易得、易消毒、能控制血管闭塞时间的长短。在过去二三十年间，学者研究了不同的化疗栓塞材料，如明胶海绵(文献 3: (Matsumoto et al.1986)、胶原(文献 4: John R.Daniels et al.Cancer Res May
I,198848; 2446)、乙基纤维素(文献 5:Ku et al.1995)、聚羟基丁酯(文献 6:A.Ch.Kassabet al.Journal ofBioactiveand Compatible Polyers, July 1999，14(4):291-303)、氰基丙烯酸盐(文献 7:Jeffrey S.Poliak, Robert 1.White;Journal of Vascularandlnterventional Radiology, 2001, 12(8):907-913)等，
[0005]海藻酸钠是从天然藻类提取出的多糖高分子，海藻酸钠由古洛糖醛酸(G)和甘露糖醛酸(M)通过1，4_糖苷键连接并由不同比例的GG、GM、丽片段组成的共聚物(文献3:Fischer FG, HoppeSeylersZ Physiol Chem.1955; 302 (4 - 6): 186 - 203)。其中，G 单元对于金属离子如Ga2+具有良好凝胶性，两个G单元与一个Ca2+离子结合形成蛋壳结构(文献8:Smidsred O, Draget K1.Carbohydr Eur.1996; 14:6 - 12),如图1所示:海藻酸凝胶结构
[0006]海藻酸钠良好的生物相容性、安全性及生物可降解性(文献9:Haug A, LarsenB, Smidsred 0.Acta Chem Scand.1963; 17:1466 - 8),使其在栓塞材料研究方面得到了人们广泛的关注。如作为子宫肌瘤栓塞(文献10 =Ravina JH, et al.1995; 346 (8976):671 -2)、原发性肝癌(文献 11:J.S.KIM，B.K.KWAK，H.J.SHIM，et al.; JournalofMicroencapsulation, August 2007; 24(5):408 - 419)等。在临床上，海藻酸盐微球也已作为成熟的技术应用于原发性肝癌、子宫肌瘤、脾脏功能亢进等。[0007]临床治疗及现今所报道的技术存在的问题包括以下几个方面:
[0008](I)对栓塞剂的在体内的分布及作用情况没有直观的检测方法。在临床上，栓塞疗法是在医学影像手段的指导下，通过导管将栓塞材料选择性的注入到病变器官血管内。通常在导入栓塞材料的同时注入显影剂如碘化油、碘海醇等，通过造影剂的显影，间接显示栓塞材料的导入及栓塞情况。造影剂与栓塞材料的分离，使得观察到的造影剂的结果并不能真实反映栓塞材料的作用情况，且游离的造影剂对身体也会有一定的毒副作用。
[0009](2)临床上先栓塞后治疗，易引起病情延误。栓塞后，所导入的造影剂经体内循环代谢出人体。栓塞材料在体内作用一段时间后，重新导入造影剂，观察栓塞材料的作用情况及治疗效果，根据检测结果确定进一步的治疗方案。治疗过程中，栓塞材料的作用情况并不明确，医生只能根据一定时间后的检测结果来确认该治疗方案是否适合及有效，并根据检测结果调整治疗方案或确定下一步治疗计划。治疗和检测的分离，延长了治疗周期，易使患者错过最佳治疗期，延误病情治疗。
[0010]针对临床中所存在的上述问题，若制备一批具有影像功能的栓塞材料，集栓塞治疗与显影于一体，实现栓塞治疗过程的可视化，在海藻酸钙胶珠的基础上，利用Gd取代Ca，制备具有影像功能的海藻酸钆胶珠，作为癌症治疗过程中的栓塞剂
【发明内容】
[0011]本发明在已有海藻酸钙胶珠制备平台的基础上，分别引入Gd3+和Gd-DTPA作为MRI显影基团，制备具有影像功能的海藻酸胶珠，作为新一代可视化栓塞材料。
[0012]本发明的技术方案如下:
[0013]可视化栓塞微胶珠以海藻酸钠为材料，引入镧系金属离子Gd3+、Eu3+或Tb3+，利用静电液滴发生器制备出海藻酸钆微胶珠。
[0014]具体为:
[0015]水溶液状态下，海藻酸钠溶液通过静电液滴发生器滴入GdCl3溶液中，在离子移变作用下Gd3+将Na+置换出，与海藻酸钠G片段键合，使得相邻的海藻酸钠分子链从自然伸展的卷曲状态向整齐有序的带状结构转变，最终形成海藻酸钆三维网状微胶珠。
[0016]钆为镧系金属，原子序数64，其离子具有7个不成对电子，为一顺磁性很强的金属离子，能显著缩短T1、T2的驰豫时间，尤以Tl更为明显，在浓度O~lmmol/L的范围内驰豫时间呈直线下降，从而影响MRI的信号强度，可作为MRI造影剂。
[0017]本发明具有如下优点:
[0018](I)海藻酸钠作为栓塞材料已广泛应用于临床。海藻酸钠是由α-D-甘露糖醛酸(a -D-Mannuronic Acid, M 单兀)和 β-L-古罗糖醒酸(β-L-Gluluronic Acid, G 单兀)和
M与G混合的序列通过1-4糖苷键交联而形成的带负电荷的直链多糖，结构式如图所示:
[0019]
【权利要求】
1.基于海藻酸的MRI可显影栓塞微球，其特征在于:以海藻酸钠为材料，于海藻酸上引入镧系金属离子，通过静电液滴法形成海藻酸镧系金属凝胶珠，作为MRI可视化栓塞剂。
2.根据权利要求所述的MRI可显影海藻酸栓塞微球，其特征在于:其中镧系金属离子为MRI可视化基团，在离子移变作用下镧系金属离子将Na+置换出，与海藻酸钠G片段键合，使得相邻的海藻酸钠分子链从自然伸展的卷曲状态向整齐有序的带状结构转变，最终形成海藻酸镧系金属三维网状微胶珠。
3.根据权利要求1或2所述的MRI可显影海藻酸栓塞微球中的MRI显影基团，其特征在于:其所述的镧系金属离子为Gd3+、Eu3+或Tb3+。
4.一种权利要求1基于海藻酸的MRI可显影栓塞微球的制备方法，其特征在于: 将稀土镧系金属离子代替海藻酸钠中的Na+，形成更稳定的海藻酸镧系金属配合物；具体过程，将海藻酸钠溶液，通过静电液滴发生器形成小液滴，小液滴进入稀土镧系金属离子的氯化物溶液中，在离子移变作用下，稀土镧系金属离子将海藻酸钠中的Na+置换出，形成镧系金属的海藻酸凝胶珠，从而制备出具有MRI显影功能的海藻酸栓塞微球。
5.按照权利要求4基于海藻酸的MRI可显影栓塞微球的制备方法，其特征在于: 所述海藻酸钠与镧系金属离子的氯化物摩尔比小于3，海藻酸钠溶液质量体积比范围为0.01-50% (w/v)，稀土镧系金属离子摩尔浓度范围为1X1(T6-100mol/L。本文示例具体所采用的海藻酸钠单体与镧系金属离子的氯化物摩尔比为0.0075，海藻酸钠溶液浓度为1.5% (w/v)，稀土镧系金属离子的氯化物溶液摩尔浓度为0.lmol/L。
6.一种权利要求1基`于海藻酸的MRI可显影栓塞微球的应用，其特征在于:基于海藻酸的MRI可显影栓塞微球可用于栓塞过程的MRI可视化显影。
【文档编号】A61L31/14GK103861157SQ201210547794
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月17日 优先权日:2012年12月17日
【发明者】马小军, 谭明乾, 王艳妨 申请人:中国科学院大连化学物理研究所