专利名称：糊状的骨水泥的制作方法
糊状的骨水泥本发明涉及试剂盒以及该试剂盒生产糊以用于机械固定关节内置假体、用于覆盖头骨缺损、用于填充骨空腔、用于股骨整复术、用于椎骨整复术、用于脊柱后突整复术(kyphoplasty)、用于制造间隔件(spacer)或用于生产局部抗生素治疗用载体材料的用途。常规聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA骨水泥(bone cement))数十年前已知,是建立在 Charnley 先生的突破性工作基础上的(Charnley, J.: “Anchorage of the femoralhead prosthesis of the shaft of the femur” \ J.Bone Joint Surg.42 (1960)28-30)。PMMA骨水泥的基本结构自那时以来保持不变。PMMA骨水泥由液体单体组分和粉末组分组成。单体组分一般含(i )甲基丙烯酸甲酯单体和(ii )溶解于其中的活化剂(例如，N, N- 二甲基对甲苯胺)。粉末组分包含(i ) 一或多种通过基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体诸如苯乙烯、丙烯酸甲酯或类似单体的聚合、优选悬浮聚合制成的聚合物，(ii)射线遮蔽剂(radio-opaquer ),和(i i i )引发剂(例如,过氧化二苯甲酰)。混合粉末组分和单体组分时，甲基丙烯酸甲酯中粉末组分的聚合物膨胀，生成能够塑性地加工成形的捏塑体。同时，活化剂N，N-二甲基对甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应，在该过程中过氧化二苯甲酰崩解并形成自由基。由此形式的自由基触发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。随着甲基丙烯酸甲酯聚合的推进，水泥(cement)捏塑体的粘度增加，直至水泥捏塑体凝固并由此硬化。对于医疗用户，先前PMMA骨水泥的主要缺点是，用户需要在施用水泥前在混合系统或坩埚中将液体单体组分和粉末组分混合。在该过程中容易出现混合误差，会不利地影响水泥质量。此外，组分必须被迅速地混合。关于这点，重要的是，将全部水泥粉末和单体组分混合而无块的形成，以及防止混合过程期间气泡的引入。与手工混合不同，真空混合系统的应用在很大程度上防止水泥捏塑体中气泡的形成。混合系统的实例公开于专利说明书US 4，015，945、EP-A-O 674 888和JP 2003-181270。但是，真空混合系统需要额外的真空泵，因此较昂贵。此外，依据涉及的水泥类型，在混合单体组分和粉末组分后需要等待一段时间，直至水泥捏塑体不粘手(tack-free)和可施用。由于在混合常规PMMA骨水泥时可出现多种误差，需要针对此目的适当受过训练的人员。相应的训练伴生可观的支出。此外，混合液体单体组分和粉末组分涉及到令用户暴露于单体蒸汽和由粉末状水泥所释出的粒子。在未审德国专利申请DE-A-10 2007 052 116,DE-A-10 2007 050 762 和 DE-A-102007 050 763中描述了糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥作为常规粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的替代品。所述骨水泥以在储存期间稳定的预混合糊的形式提供给用户。所述糊各自含有一种用于自由基聚合的甲基丙烯酸类(methacrylate)单体、一种可溶于所述甲基丙烯酸类聚合物(methacrylate polymer)的聚合物、和一种不溶于所述甲基丙烯酸类单体的微粒聚合物(由于两糊均含不溶性微粒聚合物，这种系统被称作是“对称的”)。此外，所述糊之一含有自由基聚合引发剂，而另一糊包含聚合活化剂。由于所选组成，由所述糊产生的骨水泥具备足够高的粘度和内聚力以经受渗漏所致压力直至它完全硬化。当混合两糊时，聚合引发剂与促进剂反应形成自由基，所述自由基引发甲基丙烯酸类单体的自由基聚合。由于推进的聚合，当甲基丙 烯酸类单体被消耗的同时糊硬化。已发现，即使将高交联聚(甲基丙烯酸类)粒子用作不溶于甲基丙烯酸类单体的微粒聚合物，它们也只占据和封装小部分甲基丙烯酸类单体和溶解于其中的化合物。这致使一种糊的不溶性聚合物粒子含有单体液体和溶解于其中的引发剂的内含物，而另一糊的不溶性聚合物粒子则含有单体液体和溶解于其中的促进剂的内含物。在两糊混合后，由甲基丙烯酸类单体和溶解于其中的聚合物组成的相(其中不溶性聚合物粒子悬浮)硬化，同时形成即可施用的骨水泥。然后，初始封装的单体液体从不溶性聚合物粒子中渗出并经历二级聚合。因二级聚合，从不溶性聚合物粒子渗出的单体液体用作了增塑剂，直至它被消耗。这导致初始硬化的骨水泥糊不仅满足ISO 5833的要求，而且由于从不溶性聚合物粒子渗出的单体液体的二级聚合还显示明显的次级硬化。在由粉末组分和单体液体组成的常规PMMA骨水泥使用中，过氧化二苯甲酰和N，N-二甲基对甲苯胺的引发剂系统已证明了其通用的价值(K.-D.Kiihn: Knochenzementefiir die Endoprothetik: ein aktuelIer Vergleich der physikalischen undchemischen Eigenschaften handelsiiblicher PMMA-Zemente.Springer-Verlag BerlinHeidelberg New York, 2001)。在这方面,过氧化二苯甲酰作为固体存在于水泥粉末中，N，N- 二甲基对甲苯胺则溶于单体组分中。然而，我们利用过氧化二苯甲酰/N，N- 二甲基对甲苯胺引发剂系统的水泥糊试验表明，含有N，N-二甲基对甲苯胺的糊显著倾向于自发聚合。此外，已通过常规粉末/液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥证明了其价值的促进剂N，N-二甲基对甲苯胺，由于其毒理学特性，而成为一些批评的目标。除这些氧化还原引发系统以外，也已描述了基于巴比妥酸类(barbiturates)应用的引发剂系统。DE-A-1 495 520描述了乙烯系化合物和聚酯的聚合方法。在所述方法中，将巴比妥酸衍生物、卤素离子给体和铜化合物溶于单体或单体混合物中。在这方面，巴比妥酸衍生物、卤素离子给体和铜化合物的组合引发聚合。添加有机过氧化物或过氧化氢也是可行的。我们在这方面的试验表明，无大气氧或过氧化物情况下的引发也是可行的，这点与DE-A-1 495 520中所做的假设相反，根据DE-A-1 495 520，空气或过氧化物是在铜离子和氯离子存在下经由巴比妥酸类触发聚合所必需的。这意味着巴比妥酸类本身显然是用作引发剂。更复杂些的系统 描述于DE-A-1O 2007 050 763 和 DE-A-10 2007 050 763。在该系统中，一种糊中含有巴比妥酸类碱土金属盐和碱性铜盐。这两种盐不溶于甲基丙烯酸类单体。在另一糊中存在弱有机酸诸如2-乙基己酸。此外，糊含有氯离子给体，优选将氯化四烷基铵用作氯离子给体。混合两糊时，弱有机酸同时将所述巴比妥酸类转化成可溶性酸形式和将铜转化成可溶性铜盐。该系统的优点、特别是对于具有多官能单体的糊而言的优点在于，较早的渗出和离子交换过程使得加工时间能得以增加，否则加工时间极短，在使用多官能单体时通常为秒数量级。氯化四烷基铵作为氯离子给体在DE-A-10 2007 050 762和DE-A-10 2007 050 763所述引发剂系统中的使用是不利的，因为在溶解的重金属盐存在下该物质可触发自发聚合。本发明的目的在于，克服有关基于至少两种糊的骨水泥系统的现有技术的缺点。因此，本发明的目的特别在于，提供基于两种糊的试剂盒，该试剂盒被设计用于生产具有高的初始稳定性和因此具有低的后硬化(post-cure)的骨水泥。此外，在仍彼此分离时，糊应具有对抗聚合的最高可能稳定性(即，如果可能的话，应不显示发生自发聚合的倾向)。
一种包含糊和糊B的试剂盒促成了符合上述目的的解决方案，
其中
(a)糊A含有
(al)至少一种用于自由基聚合的单体；和
(a2)至少一种作为聚合引发剂的巴比妥酸衍生物；
(b)糊B含有
(bl)至少一种用于自由基聚合的单体；和
(b2)至少一种作为聚合促进剂的重金属化合物，其选自重金属盐和重金属络合物； 和其中
i)糊B含有相对于糊B总重量计少于0.01 wt%的过氧化物；
ii)糊A和B至少其一含有至少一种分别难溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充剂作为组分(a3)和/或(b3);和
iii)糊A和B至少其一含有至少一种无机卤化物盐作为组分(a4)和/或(b4)。本发明的观念还在于使用含有巴比妥酸类(barbiturate)的第一糊，所述巴比妥酸类可溶于用于自由基聚合的单体，诸如甲基丙烯酸甲酯。当所述第一糊与除用于自由基聚合的单体之外还含有重金属化合物的第二糊混合时，可溶性巴比妥酸类因其酸性而与优选碱性的重金属盐反应。已意外发现，这使得在优选可溶于所述单体的无机卤素离子给体存在下引发聚合反应成为可能。巴比妥酸类对优选碱性的重金属盐的作用显然将重金属离子转化成可溶性盐形式，该可溶性盐形式引发甲基丙烯酸类单体经由其对巴比妥酸的作用发生聚合。在这方面，不再需要使用芳香胺和季铵氯化物作为促进剂。根据本发明，试剂盒应理解为是由至少两个组件构成的系统。虽然下文提及两个组件(即，糊A和糊B)，但是试剂盒同样可根据需要含有不止两个组件，例如三、四、五或多于五个组件。各个组件优选彼此分开包装，以便一个试剂盒组件的成分不与另一试剂盒组件的成分接触。因此，例如，可将各个试剂盒组件彼此分开包装，并将它们一起保存在一储存容器中。糊A含有用于自由基聚合的单体作为组分(al)，这优选是在25°C温度和1，013hPa压力下呈液态的单体。用于自由基聚合的单体(al)优选是甲基丙烯酸类单体，特别是甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯(al)优选是单官能甲基丙烯酸酯。所述物质优选是疏水性的。疏水性单官能甲基丙烯酸酯(al)的使用容许稍后骨水泥体积因水的摄取而增大，以及由此防止骨损害。根据一优选实施方案，若单官能甲基丙烯酸酯除了酯基以外不含其它极性基团，则它是疏水性的。单官能疏水性甲基丙烯酸酯优选不包含羧基、羟基、酰胺基、磺酸基、硫酸酯基(sulfate group)、憐酸酯基(phosphate group)或勝酸酯基(phosphonate group)。所述酯优选是烷基酯。根据本发明，烷基酯中还包括环烷基酯。根据一优选实施方案，烷基酯是甲基丙烯酸与包含I 20个碳原子、更优选I 10个碳原子、甚至更优选I 6个碳原子和特别优选I 4个碳原子的醇的酯。所述醇可以是取代或未取代的，优选是未取代的。此外，所述醇可以是饱和或不饱和的，优选是饱和的。
根据一特别优选的实施方案，用于自由基聚合的单体(al)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述两单体的混合物。
根据另一优选实施方案，用于自由基聚合的单体(al)不是由双酚A衍生的甲基丙稀Ife酷。根据本发明使用的用于自由基聚合的单体(al)优选具有小于1，000 g/mol的摩尔质量。这也包括作为单体混合物之组分的用于自由基聚合的单体，其中单体混合物的用于自由基聚合的单体中至少一种具有摩尔质量小于1,000 g/mol的规定结构。用于自由基聚合的单体(al)优选特征在于，用于自由基聚合的单体(al)的水溶液具有5 9、优选5.5 8.5、甚至更优选6 8和特别优选6.5 7.5的pH。糊A优选含有各相对于糊A总重量计15 85 wt%、更优选20 70 wt%、甚至更优选25 60 wt%和特别优选25 50 wt%的所述至少一种用于自由基聚合的单体(al)。此外，糊A含有至少一种作为聚合引发剂的巴比妥酸衍生物作为组分(a2)，其中巴比妥酸衍生物优选选自1-单取代巴比妥酸类、5-单取代巴比妥酸类、1，5- 二取代巴比妥酸类、1，3，5-三取代巴比妥酸类和1，3，5-四取代巴比妥酸类。根据本发明试剂盒的一特别细化方案，巴比妥酸衍生物选自1，5- 二取代巴比妥酸类、1，3，5-三取代巴比妥酸类和
1,3, 5-四取代巴比妥酸类。根据一优选实施方案，巴比妥酸衍生物(a2)可溶于用于自由基聚合的单体(al)。若在25°C温度下至少I g/1、优选至少3 g/1、甚至更优选至少5 g/1和特别优选至少10 g/I的巴比妥酸衍生物(a2)(—或多种)溶解于用于自由基聚合的单体(al)，则巴比妥酸衍生物(a2)可溶于用于自由基聚合的单体(al)。巴比妥酸上取代基的类型没有限制。例如，取代基可以是脂族或芳族取代基。在这方面，可优选烷基、环烷基、烯丙基或芳基取代基。取代基也可包括杂原子。特别地，取代基可以是硫羟基取代基。相应地，可优选1，5- 二取代的硫代巴比妥酸类或1，3，5-三取代的硫代巴比妥酸类。根据一优选实施方案，所述取代基各自的长度为I 10个碳原子、更优选长度为I 8个碳原子和特别优选长度为2 7个碳原子。根据本发明，在I位和5位各具有一个取代基的巴比妥酸类，在1、3和5位各具有一个取代基的巴比妥酸类，或者在I和3位各具有一个取代基且在5位具有两个取代基的巴比妥酸类是优选的。根据另一优选实施方案，巴比妥酸衍生物是1，5_ 二取代的巴比妥酸类或1，3，5-三取代的巴比妥酸类。根据一特别优选实施方案，巴比妥酸衍生物(a2)选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1，3，5-三甲基-巴比妥酸。优选地，糊A含有各相对于糊A总重量计为0.1 10 wt%、更优选0.5 8 wt%、甚至更优选I 5 wt%的所述至少一种巴比妥酸衍生物(a2)。根据本发明试剂盒的一特别实施方案，糊A中巴比妥酸衍生物(a2)以如下形式存在，其中至少50摩尔％、特别优选至少75摩尔％和最优选至少95摩尔％的巴比妥酸衍生物(a2)以质子化酸的形式存在。在这方面，特别优选地，所述巴比妥酸衍生物(a2)不是巴比妥酸衍生物的盐，特别不是巴比妥酸衍生物的钙盐。此外，本发明试剂盒的所述特别实施方案中，在这方面优选的是，糊B含有各相对于糊B总重量计少于2 wt%、特别优选少于0.5wt%、甚至更优选少于0.1 %的可溶于用于自由基聚合的单体(bl)的有机酸，所述酸优选选自2-乙基-己酸，己酸，庚 酸，辛酸，丙二酸，具有酸官能基诸如磺酸、磷酸、膦酸和羧酸基团的单体，乙酸，丙酸，新戊酸，氯乙酸，甲磺酸，和磷酸。最优选，糊B不含这些酸中任何一个。糊B还含有用于自由基聚合的单体作为组分(bl)，这优选是在25°C温度和1，013hPa压力下呈液态的单体。试剂盒中所含用于自由基聚合的单体(bl)可与用于自由基聚合的单体(al)相同或不同，用于自由基聚合的单体(al)和用于自由基聚合的单体(bl)优选是相同的。用于自由基聚合的单体(bl)优选是甲基丙烯酸类单体(methacrylate monomer),特别是甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸酯(bl)优选是单官能甲基丙烯酸酯。所述物质优选是疏水性的。疏水性单官能甲基丙烯酸酯(bl)的使用容许稍后骨水泥体积因水的摄取而增大，以及由此防止骨损害。根据一优选实施方案，若单官能甲基丙烯酸酯除了酯基以外不含其它极性基团，则它是疏水性的。单官能疏水性甲基丙烯酸酯优选不包含羧基、羟基、酰胺基、横酸基、硫酸酷基、憐酸酷基或勝酸酷基。 所述酯优选是烷基酯。根据本发明，烷基酯中还包括环烷基酯。根据一优选实施方案，烷基酯是甲基丙烯酸与包含I 20个碳原子、更优选I 10个碳原子、甚至更优选I 6个碳原子和特别优选I 4个碳原子的醇的酯。所述醇可以是取代或未取代的，优选是未取代的。此外，所述醇可以是饱和或不饱和的，优选是饱和的。根据一特别优选的实施方案，用于自由基聚合的单体(bl)是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述两单体的混合物。根据另一特别优选实施方案，用于自由基聚合的单体(bl)不是由双酚A衍生的甲基丙烯酸酯。根据本发明使用的用于自由基聚合的单体(bl)优选具有小于1，000 g/mol的摩尔质量。这也包括作为单体混合物之组分的用于自由基聚合的单体，其中单体混合物的用于自由基聚合的单体中至少一种具有摩尔质量小于1，000 g/mol的规定结构。
用于自由基聚合的单体(bl)特征在于，用于自由基聚合的单体(bl)的水溶液具有5 9、优选5.5 8.5、甚至更优选6 8和特别优选6.5 7.5的pH。糊B优选含有各相对于糊B总重量计15 85 wt%、更优选20 70 wt%、甚至更优选25 60 wt%和特别优选25 50 wt%的所述至少一种用于自由基聚合的单体(bl)。糊B还含有至少一种作为聚合促进剂的重金属化合物作为组分(b2)，所述重金属化合物选自重金属盐和重金属络合物，已证明，特别有利的是，所述至少一种重金属化合物(b2)难溶于、优选甚至不溶于用于自由基聚合的单体(bl)。若在25°C温度下少于I g/1、优选少于0.1 g/Ι、甚至更优选少于0.01 g/Ι、还更优选少于0.001 g/Ι、甚至还更优选少于0.0001 g/Ι和最优选根本无显著量(即，重金属化合物(b2)不溶于用于自由基聚合的单体(b I))的重金属化合物(b2 )溶解在用于自由基聚合的单体(b I)中，则认为重金属化合物(b2)难溶或不溶于用于自由基聚合的单体(bl)。根据本发明，重金属化合物应理解为意指在20°C温度下密度为至少3.5 g/cm3、优选至少5 g/cm3的金属。根据一优选实施方案，重金属化合物(b2)是碱性重金属化合物。碱性重金属化合物应理解为意指一重金属化合物，其在溶解或悬浮于水中时具有至少7.0、优选至少8和更优选至少8.5的pH。根据一特别优选实施方案，重金属化合物(b2)是能够改变氧化态的金属的化合物。根据本发明，在这方面，优选铜(II)、铁(II)、铁(III)、锰(II)、锰(III)、钴(II)和钴
(III)化合物，特别优选铜(II)化合物。假如它们是难溶或不溶于用于自由基聚合的单体(bl)的重金属化合物，本发明重金属化合物优选能够在巴比妥酸衍生物(a2)存在下转化成可溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)的形式。根据本发明，重金属化合物(b2)是重金属盐或重金属络合物。重金属盐(b2)优选是重金属的卤化物、氢氧化物、碳酸盐或羧酸盐。铜(II)、铁
(II)、铁(III)、锰(II)、锰(III)、钴(II)和钴(III)盐是优选的重金属盐。此外，卤化物盐可用作重金属化合物(b2)。卤化物盐可优选选自重金属氯化物和溴化物。根据一特别的实施方案，卤化物盐是选自氯化铜(II)、氯化锰(II)、氯化铁(II)、氯化铁(III)、氯化钴(II)和氯化钴(III)的化合物。根据一特别优选实施方案，重金属盐(b2)选自氢氧化铜(II)、碱性碳酸铜(II)、氯化铜(II)、2-乙基己酸铜(II)或者它们至少两种的混合物，特别是氢氧化铜(II)和碳酸铜(II)的混合物。优选地，糊B含有各相对于糊B总重量计0.0005 0.5 wt%、更优选0.001 0.05wt%、特别优选0.001 0.01 wt%的所述重金属化合物(b2)。根据特点i)， 本发明试剂盒的特征在于，糊B含有相对于糊B总重量计少于0.01wt%、特别优选少于0.001 wt%和最优选少于0.0001 wt%的过氧化物。根据本发明试剂盒的一特别实施方案，糊A和糊B均含有各相对于糊A和/或糊B总重量计少于0.01 wt%、特别优选少于0.001 wt%和最优选少于0.0001 wt%的过氧化物。最优选糊A和糊B均不含过氧化物。根据本发明，过氧化物应理解为意指含有至少一个过氧基(-0-0-)的化合物。此外，根据特点ii )，本发明试剂盒的特征在于，糊A和B至少其一含有至少一种分别难溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充剂作为组分(a3)或(b3)。假如所述糊之一含有难溶或不溶性填充剂，并且另一糊根本不含难溶或不溶性填充剂或含有与另一糊中所存在量相比可忽略不计量的难溶或不溶性填充剂，所述试剂盒被称作“不对称的”。与此相反，所谓“对称的”试剂盒在两糊中存在近乎可比量的难溶或不溶性填充剂。难溶或不溶性填充剂(a3)(糊A的情况)和/或(b3)(糊B的情况)在室温下是固态物质，并且能够分别增大由糊A和/或糊B中所含其余成分组成的混合物的粘度。填充剂(a3)和/或(b3)应是生物相容的。根据一优选实施方案，难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)选自聚合物、无机盐、无机氧化物、金属和金属合金。优选地，难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)是微粒。根据一特别优选实施方案，难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)的平均粒度为10 nm IOOii m，特别优选为100nm lOiim。在本文中，平均粒度应理解为意指适用至少90%粒子的尺寸范围。在本发明的范围中，术语聚合物应包括均聚物和共聚物。用作难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)的聚合物优选是平均(按重量计)摩尔质量为至少150,000 g/mol的聚合物。所述摩尔质量的规格指的是通过粘度测定法确定的摩尔质量。所述聚合物可例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据一特别优选实施方案，至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)和聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)。但是，聚合物同样可选自聚乙烯、聚丙烯或聚丁二烯。此外，聚合物可以是交联或非交联的，优选交联聚合物。在这方面，交联经由双官能化合物来实现。例如，双官能化合物可选自二甲基丙烯酸烷撑二醇酯。有利的交联剂例如是二甲基丙烯酸乙二醇酯。可用作难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)的无机盐可以是可溶或不溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)的盐。所述无机盐优选是选自元素周期表第二主族的元素的盐。根据一优选实施方案，所述无机盐是钙、锶或钡盐。根据一特别优选实施方案，所述无机盐是硫酸钙、硫酸钡或碳酸钙。可用作难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)的无机氧化物可优选是金属氧化物。根据一优选实施方案，所述无机氧化物是过渡金属氧化物。根据一特别优选实施方案，所述
无机氧化物是二氧化钛或二氧化锆。可用作难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)的金属可例如是过渡金属。根据一优选实施方案，所述金属是钽或钨。可用作难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)的金属合金是至少两种金属的合金。所述合金优选含有至少一种过渡金属。根据一特别优选实施方案，所述合金至少包含钽或钨。所述合金也可以是钽和钨的合金。填充剂(a3)和/或(b3)分别难溶或不溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)。根据本发明，若在25°C温 度下单体(al)和/或(bl)中填充剂(a3)和/或(b3)的溶解度分别小于50g/l、优选小于25 g/1、更优选小于10 g/1、甚至更优选小于5 g/1和还更优选小于0.5 g/1，则认为填充剂(a3)和/或(b3)分别难溶或不溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)，其中最优选的是，难溶或不溶性填充剂(a3)和/或(b3)分别根本不溶解或仅以可忽略不计量溶解于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)中。根据本发明特别优选的是，所述至少一种难溶或不溶于(al)和/或(bl)的聚合物选自交联的聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、交联的聚(甲基丙烯酸甲酯)和所述两种聚合物的混合物。此外，根据特点iii)，本发明试剂盒的特征在于，糊A和B至少其一、特别优选糊B、特别是单独糊B，含有至少一种无机卤化物盐作为组分(a4)和/或(b4)，其中已证明，有利的是，所述无机卤化物盐(a4)和/或(b4)分别至少部分可溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)。优选地，若无机卤化物盐(a4)和/或(b4)在与该卤化物盐出现于同一糊中的可聚合单体中的溶解度为至少0.001 g/1、更优选至少0.01 g/1、甚至更优选至少0.1g/1和还更优选至少I g/1，则认为无机卤化物盐(a4)和/或(b4)分别至少部分可溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)。优选地，至少一种无机卤化物盐(a4)和/或(b4)是由至少一种卤化物阴离子与一种金属阳离子或一种金属氧化物阳离子所构成的卤化物盐，其中F—、Cl—和Br—可用作卤化物阴离子，特别优选Cl—。至少一种无机卤化物盐(a4)和/或(b4)优选选自碱金属卤化物、碱土金属卤化物、重金属卤化物、重金属氧化物卤化物、氯化铵和所述卤化物盐中至少两种的混合物。优选的卤化物盐包括氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和氯化铵。锌(Zn2+)和锆(Zr4+)的卤化物盐、特别是氯化物也可用作卤化物盐。在这方面，例如，氧化锆阳离子ZrO2+可以是优选的金属氧化物阳离子。例如，无机卤化物盐是二氯化锌(ZnCl2)或二氯化氧化锆(ZrOCl2)。根据本发明，氯化锂和二氯化氧化锆(ZrOCl2)特别优选作为无机卤化物盐(a4)和/或(b4),最优选使用氯化锂。根据本发明试剂盒的第一特别细化方案，糊B不含有40 mg氯化锂/每36.099 g糊B。因此，相对于糊B总重量计，该实施方案中氯化锂分数不是0.1108 wt%0根据本发明试剂盒的第二特别细化方案，糊B不含有2 mg氢氧化铜(II) /每36.099 g糊B。因此，相对于糊B总重量计，该实施方案中氢氧化铜(II)分数不是0.00554wt%。特别地，在本发明试剂盒的所述第二特别细化方案中，糊B含有各相对于糊B总重量计多于0.00554 wt%、特别优选多于0.0075 wt%和甚至更优选多于0.01 wt%的重金属化合物(b2)。 根据本发明试剂盒的第三特别细化方案，糊B不含有重金属化合物(b2):无机卤化物盐(b4)相对质量比为1:20的重金属化合物(b2)和无机卤化物盐(b4)。特别地，在本发明试剂盒的所述第三特别细化方案中，糊B含有重金属化合物(b2):无机卤化物盐(b4)相对质量比大于1:20、优选大于1:10的重金属化合物(b2)和无机齒化物盐(b4)。此外，在这方面优选的是，糊A或B或者糊A和B含有分别各相对于糊A和/或糊B总重量计0.001 7.5 wt%、更优选0.01 5 wt%、甚至更优选0.1 2.5 wt%和最优选
0.5 1.5 wt%的所述至少一种无机齒化物盐(a4)和/或(b4)。此外，根据本发明，糊A、糊B或者糊A和B可含有分别可溶于(al)和/或(bl)中的聚合物(a5)和/或(b5)。根据本发明，若至少10 g/Ι、优选至少25 g/Ι、更优选至少50g/l和特别优选至少100 g/Ι的聚合物溶解于还含可溶性聚合物的糊中所含的可聚合单体中，则所述聚合物(a5)和/或(b5)可溶于所述可聚合单体中。分别可溶于可聚合单体(al)和/或(bl)中的聚合物(a5)和/或(b5)可以是均聚物或共聚物。所述聚合物(a5)和/或(b5)优选是平均(按重量计)摩尔质量为至少150,000 g/mol的聚合物。聚合物(a5)和/或(b5)可例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据一特别优选实施方案，所述至少一种可溶性聚合物(a5)和/或(b5)选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯(PMAP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)和所述聚合物中至少两种的混合物。分别可溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)在含所述聚合物的糊中的量，取决于相应糊是否含有分别不溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)的填充剂(a3)和/或(b3)。通常，分别可溶于用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)在含所述聚合物的糊中的量，是相对于含所述可溶性聚合物的糊总重量计I 85 wt%。除上述组分外，糊A和B还可含有进一步的组分。所述进一步组分各自可存在于糊A中，糊B中，或者糊A和B中。根据一优选实施方案，糊A和B至少其一含有至少一种射线遮蔽剂。射线遮蔽剂可以是该领域中常见的射线遮蔽剂。适宜的射线遮蔽剂可溶解于或不溶于用于自由基聚合的单体(al)或用于自由基聚合的单体(bl)。射线遮蔽剂优选选自金属氧化物(诸如氧化锆)、硫酸钡、毒理学可接受的重金属粒子(诸如钽)、铁氧体、磁铁矿(以及超磁性磁铁矿，若适用的话)和生物相容的钙盐。所述射线遮蔽剂的平均粒径优选为10 nm 500μπι。此夕卜，可用射线遮蔽剂还包括3，5-双(乙酰胺基)_2，4，6-三碘苯甲酸的酯，钆化合物，诸如与1,4, 7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)酯有关的钆螯合物。根据另一优选实施方案，糊A和B至少其一含有至少一种着色剂。着色剂可以是该领域中常见的着色剂，优选食品着色剂。此外，着色剂可溶解于或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体(al)或所述至少一种用于自由基聚合的单体(a2)。根据一特别优选实施方案，着色剂选自E101、E104、E132、E141 (叶绿酸)、E142、核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语着色剂还包括带色清漆(colour varnish),例如带色清漆绿、E104和E132混合物的铝盐。根据另一优选实施方案，糊A和B至少其一含有至少一种药剂。所述至少一种药剂可以溶解或悬浮的形式存在于糊A和B至少其一中。药剂可优选选自抗生素、抗炎剂、留体、激素、生长因子、二膦酸盐、细胞生长抑制剂和基因载体。根据一特别优选实施方案，至少一种药剂是抗生素。所述至少一种抗生素优选选自氨基糖苷类抗生素、糖肽类抗生素、林可酰胺类抗生素、促旋酶抑制剂、卡巴培南类、环状脂肽类、甘氨酰环素类、噁唑烷酮类和多肽类抗生素。
根据一特别优选实施方案，所述至少一种抗生素选自庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、万古霉素、替考拉宁、达巴万星(dalbavancin)、林可胺(Iincosamine)、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、多利培南、美罗培南、替加环素、利奈唑胺、依哌唑胺、雷莫拉宁、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和多粘菌素E以及它们的盐和酯。因此，所述至少一种抗生素可选自硫酸庆大霉素、盐酸庆大霉素、硫酸阿米卡星、盐酸阿米卡星、硫酸妥布霉素、盐酸妥布霉素、盐酸克林霉素、盐酸林可胺和莫西沙星。所述至少一种抗炎剂优选选自非留类抗炎剂和糖皮质激素。根据一特别优选实施方案，所述至少一种抗炎剂选自乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、地塞米松、泼尼松、氢化可的松、醋酸氢化可的松和氟替卡松。所述至少一种激素优选选自血清素、生长激素、睾酮和雌激素。所述至少一种生长因子优选选自成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、白介素-1B、白介素8和神经生长因子。所述至少一种细胞生长抑制剂优选选自烷化剂、钼类似物、插入剂、有丝分裂抑制齐U、紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂和抗代谢物。所述至少一种二膦酸盐类优选选自唑来膦酸盐和阿仑膦酸盐。根据另一优选实施方案，糊A和B至少其一含有至少一种生物相容的弹性体。优选地，生物相容的弹性体是微粒。生物相容的弹性体优选可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体(al)或所述至少一种用于自由基聚合的单体(bl)。丁二烯作为生物相容弹性体的应用已证明是特别适合的。根据另一优选实施方案，糊A和B至少其一含有至少一种带吸附基团的单体。例如，酰胺基可以是吸附基团。相应地，带吸附基团的单体可例如是甲基丙烯酰胺。利用至少一种带吸附基团的单体，将容许以靶向方式来影响骨水泥与关节内置假体的粘结。
根据另一优选实施方案,糊A和B至少其一含有至少一种稳定剂。稳定剂应适于防止糊A和B中存在的聚合用单体(al)和/或(bl)的自发聚合。此外，稳定剂应不会与糊中所含其它组分发生干扰性相互作用。根据现有技术，此类稳定剂是已知的。根据一优选实施方案，稳定剂是2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚和/或2，6- 二叔丁基-苯酚。根据本发明试剂盒的第一特别细化方案，试剂盒是“不对称的”试剂盒。在这方面优选的是，糊A含有各相对于糊A总重量计20 70 wt%、特别优选25 60 wt%、甚至更优选30 55 ￥丨％和最优选34 47 wt%的不溶于(al)的填充剂(a3)，并且，糊B含有各相对于糊B总重量计少于5 wt%、特别优选少于I wt%、甚至更优选少于0.1 wt%和还更优选少于0.01 wt%的不溶于(bl)的填充剂(b3)，最优选糊B根本不含不溶于(bl)的填充剂(b3)。此外，在本发明试剂盒的所述第一特别细化方案范围内，优选的是，糊A含有各相对于糊A总重量计I 25 wt%、特别优选2 20 wt%、甚至更优选2-18 wt°/c^P最优选3 16 wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且糊B含有各相对于糊B总重量计25 85 wt%、特别优选35 85 wt%、甚至更优选40 80 wt%和最优选50 75 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。此外，在本发明试剂盒的所述第一特别细化方案范围内，优选的是，不溶于(bl)的填充剂(b3)与所述至少一种可溶于(bl)的聚合物(b5)的重量比是至多0.2、更优选至多
0.15、甚至更优选至多0.1、还更优选至多0.05、特别优选至多0.02和甚至更特别优选等于O。根据本发明试剂盒的第二特别细化方案，试剂盒是“对称的”试剂盒。在这方面，优选的是，糊A含有各相对于糊A总重量计15 85 wt%、特别优选15 80 wt%和甚至更优选20 75 wt%的不溶于(al)的填充剂(a3)，并且糊B含有各相对于糊B总重量计15 85 wt%、特别优选15 80 wt%和甚至更优选20 75 wt%的不溶于(bl)的填充剂(b3)。
此外，在本发明试剂盒的所述第二特别细化方案范围内，优选的是，糊A含有各相对于糊A总重量计5 50 wt%、特别优选10 40 wt%和甚至更优选20 30 wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且/或者糊B含有各相对于糊B总重量计5 50 wt%、特别优选10 40 wt%和甚至更优选20 30 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。根据本发明，至少含糊A和B的试剂盒的目的在于生产骨水泥。为此目的，将至少两种糊A和B相互混合，由此得到另一糊-糊Co混合配比优选是0.5 1.5重量份的糊A和0.5 1.5重量份的糊B。根据一特别优选实施方案，分别各相对于糊A和B总重量计，糊A的分数是30 70 wt%,糊B的分数是 30 70 wt%0混合过程可涉及常见的混合设备，例如静态混合器或动态混合器。混合过程可在真空中进行。然而，本发明引发剂系统的应用也容许在非真空下混合糊A和B而不会对骨水泥特性产生不良影响。根据ISO 5833标准，试剂盒的糊混合后最终得到的糊C不粘手，并可立刻加工。试剂盒中所含糊混合后大约6 8分钟，经硬化从糊C生成的骨水泥达到高强度。根据一优选实施方案，本发明试剂盒可用于机械固定关节内置假体、用于覆盖头骨缺损、用于填充骨空腔、用于股骨整复术、用于椎骨整复术、用于脊柱后突整复术、用于制造间隔件和用于生产局部抗生素治疗用载体材料。
在这方面，术语“间隔件”应理解为意指可在脓毒性修复手术中假体两步交换的范围内暂时使用的植入物。局部抗生素治疗用载体材料可以球体或类球体的形式或者以豆状体的形式提供。此外，也可生产出含有由本发明试剂盒制成的骨水泥的杆状或圆盘状载体材料。此外，载体材料也可以串珠样方式穿到吸收性或非吸收性缝线材料上。上述骨水泥根据本发明的用途可从文献获知，在文献中已有诸多描述。根据本发明，试剂盒之所以用于上述用途的原因在于，优选地，试剂盒中所含糊相互混合，所生产的糊随后正如现有技术已知糊一样应用于上述用途。用下面所述实施例举例说明本发明，而非限制本发明的范围。示范性实施方案
实施例Al 12和BI 14中所用化学品是分析纯的，由批发化学品渠道获得。此外，摩尔质量〈500,000 g/mol的聚甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯用作可溶性聚合物(a5)和/或(b5)。此外，筛分粒级〈70 的二甲基丙烯酸乙二醇酯交联聚甲基丙烯酸甲酯用作不溶性填充剂(a3)和/或(b3)。还使用活性系数AK = 620的硫酸庆大霉素(Fujian Fukang Ltd.)。通过在惰性塑料容器中称取甲基丙烯酸甲酯(组分(al)和/或(bl))来制得每一糊Al A12和BI B14。在分开的带螺帽广口塑料瓶中称取所有固体组分。分别添加三个瓷珠。随后，用转鼓-混合器将混合物均化I小时。然后将均化的粉末组分加入早先添加的甲基丙烯酸甲酯中。然后将所得混合物充分地混合。该所得糊在室温下储存过夜，然后混合直至达到膨胀终期并形 成可涂铺的糊。糊A
权利要求
1.一种试剂盒，其包含糊A和糊B， 其中 (a)糊A含有 (al)至少一种用于自由基聚合的单体；和 (a2)至少一种作为聚合引发剂的巴比妥酸衍生物； (b)糊B含有 (bl)至少一种用于自由基聚合的单体；和 (b2)至少一种作为聚合促进剂的重金属化合物，其选自重金属盐和重金属络合物； 和其中 i)糊B含有相对于糊B总重量计少于0.01 wt%的过氧化物； ii)糊A和B至少其一含有至少一种分别难溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充剂作为组分(a3)和/或(b3);和 iii)糊A和B至少其一含有至少一种作为组分(a4)和/或(b4)的无机卤化物盐。
2.根据权利要求I的试剂盒，其中所述至少一种用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)是甲基丙烯酸类单体。
3.根据权利要求I或2的试剂盒，其中糊A和糊B分别含有其量为各相对于糊A和/或糊B总重量计15 85 wt%的所述至少一种用于自由基聚合的单体(al)和/或(bl)。
4.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述巴比妥酸衍生物(a2)选自I-单取代巴比妥酸类、5-单取代巴比妥酸类、1，5- 二取代巴比妥酸类、1，3，5-三取代巴比妥酸类和1，3，5-四取代巴比妥酸类。
5.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述至少一种巴比妥酸衍生物(a2)选自I-环己基-5-乙基-巴比妥酸、I-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1，3，5-三甲基-巴比妥酸。
6.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中糊A含有的所述至少一种巴比妥酸衍生物(a2)量为相对于糊A总重量计0. I 10 wt%。
7.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述重金属化合物选自氢氧化铜(II)、碱性碳酸铜(II)、氯化铜(II)、2-乙基己酸铜(II)或者它们至少两种的混合物。
8.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中糊B含有的所述重金属化合物(b2)量为相对于糊B总重量计0. 0005 0. 5 wt%。
9.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述至少一种分别难溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充剂(a3)和/或(b3)是微粒聚合物。
10.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述至少一种分别难溶或不溶于(al)和/或(bl)的填充剂(a3)和/或(b3)选自交联的聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、交联的聚(甲基丙烯酸甲酯)和所述两聚合物的混合物。
11.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述至少一种无机卤化物盐(a4)和/或(b4 )选自碱金属齒化物、碱土金属齒化物、重金属齒化物、重金属氧化物齒化物、氯化铵和所述卤化物盐中至少两种的混合物。
12.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中所述至少一种无机卤化物盐(a4)和/或(b4)是氯化锂。
13.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中糊A、糊B或者糊A和糊B含有的所述至少一种无机卤化物盐(a4)和/或(b4)量分别为相对于糊A和/或糊B总重量计O. OOl 7.5 wt%0
14.根据前述权利要求中任一项的试剂盒，其中糊A、糊B或者糊A和糊B含有分别可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)。
15.根据权利要求14的试剂盒，其中所述分别可溶于(al)和/或(bl)的聚合物(a5)和/或(b5)选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)和所述聚合物中至少两种的混合物。
16.根据权利要求I 15中任一项的试剂盒，其中糊A含有相对于糊A总重量计15 85 wt%的难溶或不溶于(al)的填充剂(a3)，并且糊B含有相对于糊B总重量计少于5 wt%的难溶或不溶于(bl)的填充剂(b3)。
17.根据权利要求16的试剂盒，其中糊A含有相对于糊A总重量计I 25wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且糊B含有相对于糊B总重量计25 85 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。
18.根据权利要求I 15中任一项的试剂盒，其中糊A含有相对于糊A总重量计15 85 wt%的难溶或不溶于(al)的填充剂(a3)，并且糊B含有相对于糊B总重量计15 85wt%的难溶或不溶于(bl)的填充剂(b3)。
19.根据权利要求18的试剂盒，其中糊A含有相对于糊A总重量计5 50wt%的可溶于(al)的聚合物(a5)，并且糊B含有相对于糊B总重量计5 50 wt%的可溶于(bl)的聚合物(b5)。
20.根据前述权利要求中任一项的试剂盒生产糊以用于机械固定关节假体、用于覆盖头骨缺损、用于填充骨空腔、用于股骨整复术、用于椎骨整复术、用于脊柱后突整复术、用于制造间隔件或用于生产局部抗生素治疗用载体材料的用途。
全文摘要
本发明涉及一种试剂盒，其包含糊A和糊B，其中(a)糊A含有(a1)至少一种用于自由基聚合的单体；和(a2)至少一种作为聚合引发剂的巴比妥酸衍生物；(b)糊B含有(b1)至少一种用于自由基聚合的单体；和(b2)至少一种作为聚合促进剂的重金属化合物，其选自重金属盐和重金属络合物；和其中i)糊B含有相对于糊B总重量计少于0.01wt%的过氧化物；ii)糊A和B至少其一含有至少一种分别难溶或不溶于(a1)和/或(b1)的填充剂作为组分(a3)和/或(b3)；和iii)糊A和B至少其一含有至少一种无机卤化物盐作为组分(a4)和/或(b4)。本发明还涉及所述试剂盒生产糊以用于机械固定关节假体、用于覆盖头骨缺损、用于填充骨空腔、用于股骨整复术、用于椎骨整复术、用于脊柱后突整复术、用于制造间隔件或用于生产局部抗生素治疗用载体材料的用途。
文档编号A61L27/26GK103251977SQ20121055772
公开日2013年8月21日 申请日期2012年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者S.沃特 申请人:赫罗伊斯医疗有限责任公司