专利名称：治疗退行性膝关节病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中医药领域，特别涉及一种治疗退行性膝关节病的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
骨性关节炎(Osteoarthritis，0A)，又称退行性骨关节病、骨质增生，是临床常见病、多发病，是一个以关节软骨退行性改变为核心，累及骨质并包括滑膜、关节囊及关节其他结构的全方位、多层次、不同程度的慢性炎症；是一种无菌性、慢性、进行性侵犯关节，多发生在负重关节如膝、脊柱(颈椎和腰椎)、髋、踝、手等部位。我国患有OA的人数占总人口的3%，其中大部分为退行性膝关节病，55岁以上人群经X线有本病表现者约60%。退行性膝关节病的病因尚不·明确，其发病率随年龄的增加而增加，且女性发病多于男性，可分为原发性和继发性两类。原发性者多发生于中老年，无明确的全身或局部诱因，与遗传和体质因素有一定的关系。继发性者可发生于青壮年，可继发于创伤、炎症、关节不稳定、慢性反复的积累性劳损或先天性疾病等；重体力劳动，尤其是需要采取蹲或跪姿势的体力劳动会增加其发病率。退行性膝关节病治疗方法有(1)非药物治疗；(2)药物治疗(包括①局部药物治疗全身镇痛药物；③关节腔注射；④改善病情类药物及软骨保护剂等)；(3)手术治疗(常用方法有①游离体摘除术；②关节清理术截骨术；④关节融合术；⑤关节成形术等)。目前现代医学研究中对于本病的治疗方法存在着各自的不足与局限其中作为当前最广泛使用的药物治疗中主要是非留体类消炎药等治疗膝关节骨性关节炎的传统药物，可有效地缓解疼痛等症状，暂时改善关节功能，但不能阻断OA的进展,也不能改善关节软骨等组织的病理状态，加之这些药物可能引起一些不良反应，且以消炎痛和阿司匹林副作用最大，若长期内服有导致消化道溃疡、肾功能损害的可能，止痛后过度活动加重软骨损害。手术治疗本身就是一种创伤性治疗，给病人带来一定痛苦，且易出现感染，血管、神经损伤，皮肤、骨坏死，髌骨低位，关节活动受限等不良并发症。
发明内容
基于此，本发明提供一种经皮给药的治疗退行性膝关节病的中药制剂及其制备方法。一种治疗退行性膝关节病的中药制剂，所述中药制剂的有效成分是由下述重量份配比的原料药制备而成熟附子300-550份，制川乌200-360份，制草乌200-360份，透骨草100-180份，威灵仙100-180份，细辛30-55份，桂枝100-180份，川续断100-180份，黑老虎300-550份，桑寄生300-550份，两面针100-180份，生姜200-400份。在其中一个实施例中，所述中药制剂的有效成分是由下述重量份配比的原料药制备而成熟附子400-440份，制川乌260-300份，制草乌260-300份，透骨草120-160份，威灵仙120-160份，细辛40-45份，桂枝120-160份，川续断120-160份，黑老虎400-440份，桑寄生400-440份，两面针120-160份，生姜250-350份。在其中一个实施例中，所述中药制剂的有效成分是由下述重量份配比的原料药制备而成熟附子420份，制川乌280份，制草乌280份，透骨草140份，威灵仙140份，细辛42份，桂枝140份，川续断140份，黑老虎420份，桑寄生420份，两面针140份，生姜300份。以上组成是按重量作为分配比例的，在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，但各组成之间的药材重量配比的比例不变。在其中一个实施例中，所述中药制剂的剂型为贴剂、软膏剂、膏药、搽剂、洗剂、涂膜剂、酊剂、喷雾剂、气雾剂或凝胶剂。在其中一个实施例中，所述贴剂为贴膏剂、橡胶膏剂或巴布剂。在其中一个实施例中，所述贴剂更优选为巴布剂。一种治疗退行性膝关节病的中药制剂的制备方法，包括如下步骤(I)将权利要求1-3任一项所述的原料药，取生姜榨汁，得姜汁，备用；(2)将其余原料药，粉碎得药粉或经提取、浓缩得浓缩液；(3)将步骤(I)制得的姜汁和步骤(2)制得的药粉或浓缩液，与药学上可接受的赋形剂一起混合均匀制成常规的剂型，即得。
在其中一个实施例中，包括如下步骤(I)将权利要求1-3任一项所述的原料药，取生姜榨汁，得姜汁，备用；(2)在其余原料药中添加体积分数为60-90%的乙醇溶液进行提取，所述其余原料药与乙醇溶液的重量份配比为1:6-12 ;过滤，取滤液并浓缩得稠膏；所述稠膏于60°C下，相对密度为1. 15-1. 25 ;所述其余原料药与乙醇溶液的重量份配比为1:6-12 ；(3)将步骤(I)制得的姜汁和步骤(2)制得的稠膏，与药学上可接受的赋形剂一起混合均匀制成常规的剂型，即得。上述一种治疗退行性膝关节病的中药制剂，具有疗效显著，无毒性，使用简单方便，患者易于接受，适合推广的优点和有益效果。
具体实施例方式下述将结合实施例对本发明作进一步阐述。实施例1痹痛凝胶的制备1、制备痹痛凝胶的原料药及重量份配比如下熟附子50g 制川乌34g 制草乌35g 透骨草17g威灵仙17g 细辛 5g 桂枝 16g 川续断16g黑老虎50g 桑寄生50g 两面针16g 生姜 35g2、痹痛凝胶的制备方法，包括如下步骤(I)取新鲜生姜榨汁，取液汁备用；(2)将其余熟附子等十一味，加8倍量体积分数70%乙醇回流提取二次，每次90min，滤过，滤液合并，回收乙醇至稠膏(相对密度为1. 15-1. 25 (60°C))；(3)在步骤(2)所得的稠膏中加入2%的冰片，1. 5%的丙二醇，混匀，用三乙醇胺调节pH值6. 8 7. 2，加入卡波姆940，3%氮酮和步骤(I)所得的姜汁，静置使充分溶胀，用三乙醇胺调节pH值6. 8 7. 2，加蒸馏水至lOOOg，研匀，即得。
实施例2痹痛软膏的制备1、制备痹痛软膏的原料药及重量份配比如下熟附子30g 制川乌21g 制草乌22g 透骨草IOg威灵仙IOg 细辛 3.2g 桂枝 Ilg 川续断Ilg黑老虎31g 桑寄生32g 两面针Ilg 生姜 25g2、痹痛软膏的制备方法，包括如下步骤(I)取新鲜生姜榨汁，分取液汁备用；(2)其余熟附子等十一味，加8倍量体积分数为70%乙醇回流提取二次，每次90min，滤过，滤液合并，回收乙醇至稠膏(相对密度1. 15-1.25 (60°C))，备用；(3)另取白凡士林500g、羊毛脂30g，置容器中水浴加热至90°C熔融，缓缓加入步骤(2)所得的60°C的药物提取浓缩液稠膏和步骤(I)所述的姜汁，边加边搅拌，并在该温度下保持20min，充分搅拌使混合均匀，放凉至室温，即得成品。实施例3痹痛膏的制备1、制备痹痛膏的原料药及重量份配比如下
`
熟附子60g 制川乌72g 制草乌70g 透骨草26g威灵仙20g 细辛 6.4g 桂枝 32g 川续断28g黑老虎90g 桑寄生64g 两面针34g 生姜 50g2、痹痛膏的制备方法，包括如下步骤(I)取新鲜生姜榨汁，分取液汁备用；(2)其余熟附子等十一味粉碎成粗粉，以90%乙醇作为溶剂，浸溃，渗漉，收集渗漉液，回收乙醇至无醇味，浓缩至稠膏(相对密度1. 15-1. 25 (60°C>)；(3)在步骤(2)所得的稠膏中加入步骤(I)所得的姜汁和5%的冰片，混匀，加入4倍量的有橡胶、松香、氧化锌、凡士林和羊毛脂制成的基质，制成涂料，进行涂膏，切段，盖衬，切成小块，即得。实施例4痹痛搽剂的制备1、制备痹痛搽剂的原料药及重量份配比如下熟附子41g 制川乌27g 制草乌27g 透骨草13g威灵仙13g 细辛 4.1g 桂枝 15g 川续断15g黑老虎43g 桑寄生43g 两面针15g 生姜 33g2、痹痛搽剂的制备方法，包括如下步骤(I)取新鲜生姜榨汁，分取液汁备用；(2)其余熟附子等十一味粉碎成粗粉，以60%乙醇IOOOml分三次浸溃，浸溃7天，合并浸溃液，滤液备用；(3)另取处方5%重量的冰片和3%的薄荷脑以及步骤(I)所得的姜汁，加适量50%乙醇使溶解，加入步骤(2)所得的浸溃液中，加50%乙醇至1000ml，混匀，静置，滤过，即得。实施例5痹痛涂膜剂的制备1、制备痹痛涂膜剂的原料药及重量份配比如下熟附子41g 制川乌27g 制草乌27g 透骨草13g威灵仙13g 细辛 4.1g 桂枝 13g 川续断13g黑老虎41g 桑寄生41g 两面针13g 生姜 26g
2、痹痛涂膜剂的制备方法，包括如下步骤(I)取新鲜生姜榨汁，分取液汁备用；(2)其余熟附子等十一味粉碎成粗粉，以80%乙醇作为溶剂，浸溃，渗漉，收集渗漉液，回收乙醇至无醇味，浓缩至稠膏(相对密度1. 15-1. 25 (60°C>)；(3)在步骤(2)所得的稠膏中加入步骤(I)所得的姜汁和5%的冰片，邻苯二甲酸二丁酯及丙酮，待溶解混匀后，再加入聚乙烯醇缩甲乙醛，边加边搅，至全部溶解，再加70%乙醇至lOOOg，分装，密封，即得。实施例6痹痛巴布剂的制备1、制备痹痛巴布剂的原料药及重量份配比如下熟附子420g 制川乌280g 制草乌280g 透骨草140g威灵仙140g 细辛 42g 桂枝 140g 川续断140g黑老虎420g 桑寄生420g 两面针140g 生姜 300g2、痹痛巴布剂的制备方法，包括如下步骤(I)将新鲜生姜榨汁 ，取液汁备用，其余熟附子等十一味，粉碎成细粉(即下述药粉)，备用;制备A :将聚丙烯酸钠(PANa)、卡波姆分别用甘油搅拌混匀后作为A ；制备B :聚乙烯吡咯烷酮(PVP_k30)加水溶解后，加入90°C水浴条件下充分搅拌使溶解(约15min)聚乙烯醇(PVA)水溶液中，混合均匀得B ；制备C :将所得的B于70°C水浴条件下，加入明胶，搅拌使明胶充分溶胀，混合均匀后，再加入司盘80，充分搅拌，混匀后，将A缓缓加入，边加边保持快速搅拌，混匀得C ；制备D :将甘羟铝与甘油混匀后，加入30%酒石酸溶液5ml，姜汁3g，混合均匀，分次少量加入30g药粉(过100目筛)，充分搅拌混合均匀后得D ；(2)巴布剂膏体用40g水溶解CMC-Na，90-100°C条件下水浴，充分搅拌，全部混合均匀后90°C水浴保温，加入C中，混合均匀后，再加入硅藻土 15g，混匀，70°C水浴条件下，将D分次少量加入，边加边充分搅拌，直至混合均匀，即得巴布剂膏体，涂布，裁剪，干燥即得。以上组成，若以克为单位，可制成1000次使用的剂量制剂，如作为贴剂，制成1000贴，每次服用量可以是I贴。实施例7痹痛外用制剂治疗膝骨关节炎的临床研究试验所用药物为按照本发明实施例广2和实施例6制备的药物，分别称为痹痛凝胶、痹痛软膏、痹痛巴布剂，阳性对照药使用功能主治、剂型、给药途径基本相同的“天和骨通贴”，实验结果如下一、研究目的及意义通过随机对照试验，客观评价该制剂治疗风寒湿痹型膝骨关节炎的临床疗效，并观察其安全性。二、临床实施方案1、试验方法临床试验病例数的确定应符合有关法规和统计学的要求，按照《新药审批办法》、《中药新药研究的技术要求》，本次试验中的治疗组和对照组病例数之比应不大于3 :1。其中治疗组各组的病例数不少于30例。合格受试者进入试验时，分组采用简单随机方法分组进行治疗。2、对照组的选择选用功能主治、剂型、给药途径基本相同的“天和骨通贴”作为对照药。3、用药方法、剂量治疗组痹痛凝胶组；痹痛软膏组；痹痛巴布剂组外用每天一次对照组天和骨通贴外用每天一次4、疗程2周为一疗程,一个疗程后总结疗效。5、观测项目及指标(I)安全性观测①临床上应密切观察可能的不良反应症状,包括全身不良反应,还应记录是否需要停药，是否采取措施。②舌质、舌苔、脉象。③血常规、尿便常规、肝肾功能。(2)疗效观测①膝关节疼痛目测模拟标尺法(VAS)，请病人根据自我感觉膝关节疼痛的程度在标尺上相应位置标出。②膝关节压痛目测模拟标尺法(VAS)，请病人根据自己压痛程度在标尺上相应位置标出。③症状体征评分。④治疗2周后检查一次血常规、尿便常规、肝肾功能。三、疗效评定标准1、膝关节病的疗效判定标准对膝骨关节炎患者的临床症状及体征进行评分，总分100分，根据治疗前后的评分，制定如下疗效评定标准优治疗后总分达85分以上，或提高25分以上者。良治疗后总分达70分以上，或提高15分以上者。可治疗后总分达55分以上，或提高不足15分者。差治疗后总分低于55分，或未见提高者。2、中医主证症候、体征疗效判定标准对主证的中医症候治疗前后的积分进行统计学分析，根据症状积分变化判断有效、无效；对舌脉象仅进行描述性分析。3、疗效分析1、两组优良率比较；2、两组VAS评分比较。四、统计方法的选择临床试验结束后，所有临床资料汇总后，输入计算机，建立数据库，进行数据管理，用SPSS软件进行统计分析。按照“临床试验收集、处理标准操作规范”、“临床试验统计分析标准操作规范”进行数据的复核、录入、统计分析。根据临床试验数据的性质(计量资料和等级资料)，选择合适的统计分析方法。统计方法，计量资料以均值加减标准差q表示，多组间均值的比较采用单因素方差分析，若方差齐组间均值两两比较采用SNK法，若方差不齐组间均值两两比较采用Dunnett T3法；由SPSS15. O统计软件完成；等级资料以频数(f)、率值(P)和平均Radit值(R )表示，采用Radit分析，组间比较采用u检验，由PEMS3.1进行统计。a=0.05。五、临床试验结果1、各组优良率比较患者于治疗2周后进行疗效评定，结果见表I。结果显示，对照组总优良率为33. 3% ;痹痛凝胶组总优良率为66. 7% ;痹痛软膏组总优良率为63. 3% ;痹痛巴布剂组总优良率为82. 5% ;优良率各治疗组较对照组均有所增高，差异显著(P〈0. 01);表明痹痛凝胶、痹痛软膏和痹痛巴布剂对于治疗退行性膝关节病疗效显著，其中，痹痛巴布剂疗效突出。表I各组治疗退行性膝关节病的优良率比较(f，P,i )
权利要求
1.一种治疗退行性膝关节病的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的有效成分是由下述重量份配比的原料药制备而成熟附子300-550份，制川乌200-360份，制草乌200-360份，透骨草100-180份，威灵仙100-180份，细辛30-55份，桂枝100-180份，川续断100-180份，黑老虎300-550份，桑寄生300-550份，两面针100-180份，生姜200-400份。
2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的有效成分是由下述重量份配比的原料药制备而成熟附子400-440份，制川乌260-300份，制草乌260-300份，透骨草120-160份，威灵仙120-160份，细辛40-45份，桂枝120-160份，川续断120-160份，黑老虎400-440份，桑寄生400-440份，两面针120-160份，生姜250-350份。
3.根据权利要求2所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的有效成分是由下述重量份配比的原料药制备而成熟附子420份，制川乌280份，制草乌280份，透骨草140份，威灵仙140份，细辛42份，桂枝140份，川续断140份，黑老虎420份，桑寄生420份，两面针140份，生姜300份。
4.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的剂型为贴剂、软膏剂、膏药、搽剂、洗剂、涂膜剂、酊剂、喷雾剂、气雾剂或凝胶剂。
5.根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于，所述贴剂为巴布剂、贴膏剂或橡胶膏剂。
6.一种治疗退行性膝关节病的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将权利要求1-3任一项所述的原料药，取生姜榨汁，得姜汁，备用；(2)将其余原料药，粉碎得药粉或经提取、浓缩得浓缩液；(3)将步骤(I)制得的姜汁和步骤(2)制得的药粉或浓缩液，与药学上可接受的赋形剂一起混合均匀制成常规的剂型，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将权利要求1-3任一项所述的原料药，取生姜榨汁，得姜汁，备用；(2)在其余原料药中添加体积分数为60-90%的乙醇溶液进行提取，所述其余原料药与乙醇溶液的重量份配比为1:6-12 ;过滤，取滤液并浓缩得稠膏；所述稠膏于60°C下，相对密度为1. 15-1.25 ；(3)将步骤(I)制得的姜汁和步骤(2)制得的稠膏，与药学上可接受的赋形剂一起混合均匀制成常规的剂型，即得。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的剂型为贴膏剂、橡胶膏剂、巴布剂、软膏剂、膏药、搽剂、洗剂、涂膜剂、酊剂、喷雾剂、气雾剂或凝胶剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗退行性膝关节病的中药制剂，所述中药制剂是由下述重量份配比的原料药制备而成熟附子300-550份，制川乌200-360份，制草乌200-360份，透骨草100-180份，威灵仙100-180份，细辛30-55份，桂枝100-180份，川续断100-180份，黑老虎300-550份，桑寄生300-550份，两面针100-180份，生姜200-400份。本发明制得的经皮给药用于治疗退行性膝关节病的中药制剂制剂，疗效显著，无毒性，使用简单方便，患者易于接受，适合推广。
文档编号A61K36/9068GK103028103SQ20121055733
公开日2013年4月10日 申请日期2012年12月19日 优先权日2012年12月19日
发明者罗霄山, 孙冬梅, 许学猛, 陈玉兴, 李智勇, 罗文汇 申请人:广东省第二中医院