专利名称：用于治疗退行性关节病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合物，具体为药物或食物增补剂的形式，用于治疗退行性关节病。
背景技术：
退行性关节病，其特征是关节软骨的磨损或损坏，一般归类于术语关节病下。采用自英文文献中的骨关节炎一词有时也可用于表示相同的含义。退行性关节病在整个人群中分布广泛，其中发病率伴随年龄增长而急剧上升。发病频度最高的关节是膝关节和髋关节。关节磨损的原因有很多，可以由软骨组织的生物学质量低下所致(原发性关节病)，也可以由诸如机械性过载(例如由于关节脱白)、炎症或者代谢紊乱(继发性关节病) 所致。在所有进展性疾病的情况中，会发生关节软骨完全丧失的情况，使得软骨下的骨表面暴露，并相互摩擦，为患病者带来相当大的不适。软骨组织主要由细胞外基质构成，该细胞外基质的成分由分布在该基质中的软骨细胞合成。在关节软骨(透明软骨)的情况下，细胞外基质的干物质包含大约60重量％的胶原(主要为II型)，大约25%到35重量％的蛋白聚糖，还有15%到20重量％的非胶原蛋白。细胞外基质的形成和分解遵循一个复杂的调控机制，其中，在健康的软骨组织中，软骨细胞通过相应地调节基质成分的生物合成来对基质成分的改变发挥作用。因为在软骨中不存在血管或者淋巴管，因此只能通过周期性改变关节中的压力才能产生对软骨组织供应营养。长期以来，口服胶原水解物用来治疗退行性关节病已被熟知。同时，关于这种治疗在缓解症状方面的疗效也进行了一系列的临床研究(参见A. Bello and S. Oesser (2006), Current Medical Research and Opinion Q2) 2221-2232)。尽管胶原水解物的确切作用方式还不清楚，但是推测是胶原的片段被吸收到血流中，并通过干预上文所述的调节机制，刺激软骨组织中细胞外基质的合成。已经可以通过使用软骨细胞进行体外试验的方法证明了在胶原水解物的存在下胶原的生物合成和分泌增加(参见S. Oesser和J. kifert (2003)， Cell Tissue Research(311)393-399)。
发明内容
构成本发明基础的目标是为了提供一种治疗退行性关节病的疗效提高的组合物。根据本发明，通过一种包含胶原水解物和蔷薇果粉和/或提取物的组合物达到该目标，其中胶原水解物与蔷薇果粉和/或提取物的重量比，均相对于干物质计，在大约2 1 到大约100 1的范围内。意外地发现，胶原水解物在软骨细胞中对胶原和蛋白聚糖的生物合成的刺激效果可通过组合蔷薇果粉或提取物而提高。该作用基于协同效应，因为单独加入蔷薇果粉或提取物观察不到这样的刺激作用。蔷薇果的医学应用本身是已知的，特别是在与关节病相关的医学应用。然而，这种应用具体是基于蔷薇果粉中所含的半乳糖脂(GOPO)的抗炎效果。炎症可以导致退行性关节病，或者是其伴随症状，并且有研究显示服用蔷薇果粉可以使得疼痛缓解(参见 D.Warholm 等.Q003)，Current Therapeutic Research (64) 21-31)。然而，蔷薇果粉或提取物对软骨成分的生物合成的效果至今未见描述。在本发明的组合物中，胶原水解物与蔷薇果粉和/或提取物的重量比，均相对于干物质计，在大约2 1到大约100 1的范围内。在重量比超过大约100 1的情况下， 即，所用的蔷薇果粉和/或提取物相对于胶原水解物小于大约1重量％，则一般检测不到上文所述的协同效应。另一方面，使用的蔷薇果粉和/或提取物相对于胶原水解物大于大约 50重量％ (即，比率不到大约2 1)，仅能不显著的提高或完全不能提高这种效果。胶原水解物与蔷薇果粉和/或提取物的重量比优选在大约5 1到大约50 1的范围内，更优选是在大约10 1到大约20 1的范围内。因此，使用限定量的蔷薇果粉和/或提取物才能够获得所述效果。在本发明的架构中，胶原水解物应理解为是胶原的任意的水解产物，因为分子量足够低时，在标准布鲁姆(Bloom)测试的条件下不再是凝胶，即，具有Og布鲁姆凝胶强度。 优选将I型和/或II型胶原通过酶水解得到胶原水解物。已显示，对软骨组织的细胞外基质(主要由II型胶原组成)的生物合成的刺激效果与胶原的类型基本无关，并且这表明I 型和II型胶原水解物中的肽片段具有相同或者类似的结构。适用于制备胶原水解物的起始物料具体为来自不同动物的骨头、皮肤、结缔组织 (分别为I型胶原)或软骨(II型)。典型的起始物料为，例如牛骨、牛二层皮和猪肉皮，然而，胶原水解物也可从例如来自家禽或鱼的胶原获得。与此相关，胶原水解物的制备方法可以基于天然胶原、和明胶，即提取的胶原和变性的胶原。本发明的组合物中的胶原水解物优选平均分子量为大约0. 3kDa到大约30kDa，特别为大约2kDa到大约lOkDa。胶原水解物的分子量分布可以通过选择合适的蛋白水解酶 (一般为细菌蛋白酶)来控制。此外，水解物的各种分子量级分可以在适当的情况下，通过适当的处理经超滤而分离。最广义上讲，本发明的组合物中的蔷薇果粉和/或提取物可以涉及获得自蔷薇果的所有产品。蔷薇果是不同类型蔷薇的假果，其中优选使用的是犬蔷薇(Rosa canina) 的蔷薇果。它们基本上由果肉和/或蔷薇果壳(Fructus cynosbati)和蔷薇种子(Semen cynosbati)构成，蔷薇果壳和蔷薇种子在植物学意义中是果核。无果核的果肉也可以称作 Cynosbati sine Semine0根据本发明的一个实施方案，所述组合物包含由蔷薇果壳和/或蔷薇种子构成的蔷薇果粉。与此相关，在本发明的架构内，粉末应被理解为包含蔷薇果的所有成分或所使用的蔷薇果部分的基本均质的产品，而不考虑其颗粒大小。然而，优选颗粒尽可能细小的粉末，因为这样，才更容易获得与胶原水解物以及需要的情况下本发明组合物中的其它组分的均质混合物，而且蔷薇果的活性成分可以更快的解。特别地，蔷薇果粉可以通过干燥并研磨蔷薇果壳而得到，例如，如EP 1 071439 Bl中所述。根据本发明的另一个实施方案，所述组合物包含由蔷薇果壳和/或蔷薇种子构成的蔷薇果提取物。与此相关，在本发明的架构内，提取物应被理解为通过使用液体提取剂对蔷薇果或所使用部分进行提取而得到的任何产品。在这种情况下，上文定义的蔷薇果提取物与胶原水解物的重量比指的是不包含提取剂的提取组分的干物质。使用提取物优于使用粉末，因为提取物的组合物通常更容易再生产。此外，蔷薇果提取物还可以作为本发明的液体组合物的组分直接以液体形式使用，而这在蔷薇果粉的情况下是不可能的。如果使用干的提取物，那么也比蔷薇果粉更容易分散或溶解。特别有利的是，使用含有最多50体积％乙醇的水性提取剂提取蔷薇果壳而得到蔷薇果提取物。特别是，也可以使用不含乙醇的纯水性提取剂，使得得到的蔷薇果提取物完全且容易地被水溶解。有趣的是，已经显示，在本发明的架构内极为有效的这些水性或水性 /醇性蔷薇果提取物常常不含任何可测出量的半乳糖脂G0P0，而半乳糖脂GOPO被认为造成已知蔷薇果制剂的抗炎作用。这表明所发现的协同作用、即增加胶原水解物对基质成分生物合成的作用，可归功于其它至今尚未鉴定到的蔷薇果成分或组分。在用于本发明的组合物之前，蔷薇果提取物可以进行不同的后处理。这样的后处理优选包括酶处理和/或膜过滤。通过这些方法，能够减少或去除提取物中不需要的成分， 从而可以增加提取物在某些情况下的疗效。所述酶处理优选包括使用选自糖苷酶，纤维素酶和果胶酶的一种或多种酶对蔷薇果提取物进行处理。这样的酶混合物还可以用于特别是葡萄酒的澄清，并且可以例如以商标名Ultrazym 得到。所述膜过滤优选包括对蔷薇果提取物进行过滤，其排阻尺寸为大约IkDa到大约 500kDa，尤其是大约IOkDa到大约300kDa。这样，分子量大于相应排阻尺寸的物质被分离， 并且滤过物随后被用于本发明的组合物。本发明还涉及一种药物或食物增补剂，其包含上述含有胶原水解物和蔷薇果粉和 /或提取物的组合物。尤其是，本发明涉及这种用于治疗或预防退行性关节病的药物或食物增补剂。因为本发明的组合物的主要成分是动物或植物来源的，因此不需要药物许可，并且，因为长期以来对于胶原水解物的惯例，使得该组合物还可以作为食物增补剂呈报和供应。根据现有知识水平，本发明的组合物的有害副作用还不明。本发明的药物或食物增补剂可治疗的退行性关节病具体包括所有表征的关节病以及与软骨组织损坏或磨损有关的基本上所有疾病，特别是类风湿关节炎，风湿类疾病，脊椎炎和纤维肌痛。由于其作用方式，本发明的药物或食物增补剂不仅适用于治疗急性疾病，也可用于其预防，特别是对于那些由于代谢紊乱或者关节应力高于平均(例如，运动员)而特别具有风险的人。从这个角度说，本发明还涉及上述类型的药物或食物增补剂用于刺激软骨组织的形成。所述药物或食物增补剂可以是溶液、糖浆、粉末或颗粒的形式。当蔷薇果粉用在本发明的组合物中时，其总体呈现为固体形态，而当使用蔷薇果提取物时，液体和固体组合物均可配制为药物或食物增补剂。特定的给药形式允许根据使用者确定个人剂量，或者，例如，也可以供应装在预定剂量的安瓿中的溶液。或者，所述药物或食物增补剂还可以提供成固定的预定剂量的形式，S卩，特别是片剂、包膜片剂、胶囊、锭剂或糖衣丸的形式。有利的是，所述药物或食物增补剂的剂量包含大约0. Ig到大约20g的胶原水解物，特别是大约Ig到大约10g，其相当于优选的日用量。例如，一份剂量可以包含IOg胶原水解物和由此得出的大约0. Ig到大约5g蔷薇果粉和/或提取物。本发明的以上及其他的优点将基于以下实施例并参照附图进行更加详细的阐述。
图1为关于胶原的生物合成的图(蔷薇果提取物)；图2为关于蛋白聚糖的生物合成的图(蔷薇果提取物)；图3为关于胶原的RNA表达的图(蔷薇果提取物)；图4为关于聚集蛋白聚糖RNA表达的图(蔷薇果提取物)；图5为关于胶原的生物合成的图(蔷薇果提取物)；图6为关于蛋白聚糖的生物合成的图(蔷薇果提取物)；图7为关于胶原的生物合成的图(蔷薇果粉)；图8为关于蛋白聚糖的生物合成的图(蔷薇果粉)；图9为关于胶原RNA表达的图(蔷薇果粉)；图10为关于聚集蛋白聚糖RNA表达的图(蔷薇果粉)；图11为关于胶原的生物合成的图(蔷薇果粉)；以及图12为关于蛋白聚糖的生物合成的图(蔷薇果粉)；
具体实施例方式本发明的复合物对生物合成软骨组织的必要基质成分的协同效应是使用猪和人软骨细胞的体外模型确立的。胶原水解物试验所用的胶原水解物的平均分子量大约为3kDa，并且是由I型动物胶原通过细菌蛋白酶水解制得。该胶原水解物由申请人提供，商品名为Fortigel ，作为食物增补剂用以刺激软骨组织的形成。蔷薇果提取物采用犬蔷薇的蔷薇蔷薇果壳(Fructus cynosbati)的水性提取物。通过将Ikg蔷薇蔷薇果壳用61水提取两次，每次在50°C下为期6小时，即可制得这样的蔷薇果提取物。 可以静置后，使提取溶液合并，然后澄清。在去除提取剂后，提取物可以在50°C下真空干燥。通过这种方法获得的蔷薇果提取物的干物质对应于大约35%到45%范围内的收率。该提取物中不含任何可检出量的半乳糖脂G0P0。蔷薇果粉使用由德国魁士药业公司(Queisser Pharma GmbH & Co. KG(弗伦斯堡 (Flensburg)))依照标准化方法生产并以名称LITOZIN 发售的蔷薇果粉。该蔷薇果粉含有的半乳糖脂GOPO的量比较高。体外培养软骨细胞对于细胞培养，使用已知方法，将猪或人的软骨细胞从软骨组织中分离出来并以大约350000个细胞/cm2的密度接种于培养板上。使用Ham' s F12培养基作为培养基，并加入10%胎牛血清、10 μ m/ml庆大霉素和5 μ m/ml两性霉素B。在37°C及低氧气氛(5%O2、5% CO2及90% N2)条件下进行培养。根据批次(见下文)，将胶原水解物和/或蔷薇果提取物加入培养基中。胶原牛物合成的检测由软骨细胞所合成的胶原(基本为II型)的定量通过用掺入胶原的1圮脯氨酸进行放射性标记而获得。先将放射性mC脯氨酸加入到培养基中，并将软骨细胞在这些条件下培养，直至检测时。为了在检测时能够将掺入与未掺入的wC脯氨酸区别开来，将含有同位素的培养基替换成纯培养基培养3天。然后将培养基弃去，并将贴壁细胞层与蒸馏水混合， 从而通过渗透压来破坏细胞膜并释放出胞浆中非键合的wC脯氨酸。通过离心将细胞碎片及合成的细胞外基质沉淀下来。再将沉淀用新的蒸馏水重悬，并与二甲苯闪烁混合物混合。 所合成的胶原的量则可通过使用β -计数器检测wC脯氨酸来进行定量。蛋白聚糖的牛物合成的检测通过爱茜蓝染色和分光光度计检测蛋白聚糖的组分糖胺聚糖(GAG)，得到由软骨细胞所合成的蛋白聚糖的量。为了检测细胞培养物中的GAG含量，先将培养基弃去，并将贴壁细胞层用PBS缓冲液(ΡΗ7)漂洗。然后将细胞用在PBS中的10%甲醛溶液在4°C下固定2小时。在去除甲醛之后，将爱茜蓝染色剂(含5%爱茜蓝的3%乙酸)倒在细胞层上，并在4°C温度下孵育过夜。将未结合的爱茜蓝弃去，并用PBS小心漂洗三到四次进行洗脱。加入酸胍溶液(8mol/ 1)将GAG复合物从细胞层中溶出。然后在620nm波长下可对糖胺聚糖进行分光光度法定量。胶原和聚集蛋白聚糖的RNA表达的检测编码II型胶原或一种重要的蛋白聚糖——聚集蛋白聚糖的RNA的表达量也作为胶原和蛋白聚糖的生物合成的直接指标。通过与甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的RNA相比较进行半定量检测。先将培养基去除，并将Trizol 加入到细胞层进行溶解。通过已知的方法用氯仿和异丙醇分离RNA。在^Onm下通过分光光度法检测得到分离出的RNA的量，然后用Iug的 RNA通过逆转录转录成cDNA。使用以下的引物对(针对猪的软骨细胞)分别对特定序列进行扩增。II型胶原5' -CCACTGCTCTCTGCCATACA-3‘ (SEQ ID No. 1)5' -GTCCAGGTAGGCAATGCTGT-3‘ (SEQ ID No. 2)聚集蛋白聚糖5 ‘ -GGAGAAGAGATGCCAACAGC-3 ‘ (SEQ ID No. 3)5 ‘ -ATGCTGCTCAGGTGTGACTG-3 ‘ (SEQ ID No. 4)GAPDH 5 ‘ -GGGCATGAACCATGAGAAGT-3 ‘ (SEQ ID No. 5)5 ‘ -AAGCAGGGATGATGTTCTGG-3 ‘ (SEQ ID No. 6)扩增按如下条件进行每个样品使用1 μ 1的cDNA、19. 65 μ 1的蒸馏水、 3μ 1的IOX金缓冲液、2. 4μ 1的25nM MgCl2,0. 6mM的dNTP、0. 6μ 1各特定引物以及 0. 15μ 1 AmpliTaq 聚合酶。热循环程序包括95°C下初始化10分钟；94°C下变性1分钟；在690C (聚集蛋白聚糖)、64°C (II型胶原)、或58°C (GAPDH)下加入引物30秒；和在 72°C延伸30秒。各进行35个循环，然后聚合酶在70°C下10分钟失活。然后将cDNA产物在5 %琼脂糖-溴化乙锭凝胶上电泳分离，通过光密度计使用成像过程来检测其量。胶原和聚集蛋白聚糖的RNA的表达相对于GAPDHRNA进行半定量评价。使用蔷薇果提取物的结果检测以下批次的细胞培养物的胶原和蛋白聚糖的生物合成以及胶原RNA和聚集蛋白聚糖RNA的表达，并各自互相比较。批次A 对照(培养基中不含胶原水解物或蔷薇果提取物)批次B 培养基中加入0. 5mg/ml胶原水解物批次C 培养基中加入0. 035mg/ml蔷薇果提取物(干物质)批次D 培养基中加入0. 5mg/ml胶原水解物和0. 035mg/ml蔷薇果提取物(干物质)为了检测胶原和蛋白聚糖的生物合成，将细胞分别在合适的条件下培养3天，为了分析RNA表达，则分别培养1天。分别使用猪和人的软骨细胞获得的结果相当。胶原的生物合成的结果如图1中的图型所示，即，批次B、C和D分别相对于批次 A(对照=1)。该结果显示了至少七次各自独立的分析的平均值。加入胶原水解物使得胶原的生物合成升高了大约20%，而只加入蔷薇果提取物没有引起任何相关的效果。然而，同时加入胶原水解物和蔷薇果提取物(重量比为约14 1)， 观察到胶原的生物合成相对于对照升高了大约50%。该结果清楚地说明了蔷薇果提取物以协同作用的形式，增强了胶原水解物对胶原生物合成的刺激效果。关于蛋白聚糖的生物合成的相应值如图2所示，其中这些值为至少六次各自独立的分析的平均值。在批次C(单有蔷薇果提取物)的情况中，此时观察到的蛋白聚糖的生物合成甚至比对照组略低，在批次B (胶原水解物)和批次D (胶原水解物和蔷薇果提取物) 的情况中，升高率与胶原的生物合成的升高率相当。关于RNA的表达方面，也确认了这种效应。图3显示了胶原RNA (分别来自16次分析的平均值)的表达的结果，图4显示了聚集蛋白聚糖RNA(分别来自10次分析的平均值)的表达的结果。在这两种情况中，加入胶原水解物均使得RNA的量相对于对照升高了大约20%，加入重量比大约14 1的胶原水解物和蔷薇果提取物则升高了大约40%。进行进一步的试验以检测所使用的蔷薇果提取物的量效应。为此，将以下批次的细胞培养物做了相互比较批次E 对照组(没有胶原水解物或蔷薇果提取物)批次F 0. 5mg/ml胶原水解物批次G 0. 5mg/ml胶原水解物和0. 0035mg/ml蔷薇果提取物批次H 0. 5mg/ml胶原水解物和0. 035mg/ml蔷薇果提取物批次I :0. 5mg/ml胶原水解物和0. 35mg/ml蔷薇果提取物图5显示了胶原的生物合成的结果，图6显示了蛋白聚糖的生物合成的结果(分别来自至少六次独立分析的平均值)。在这两种情况中，批次G (胶原水解物与蔷薇果提取物的重量比大约140 1)仅表现出与批次F同样的大约20%的刺激效果。批次H(重量比大约14 1)显示分别增长了大约50%和大约40%，相当于上面的批次D。如果再将蔷薇乘以十(批次I，重量比约1.4 1)，此时在胶原的生物合成方面，结果仅相对于对照组不成比例地低增加了 60 %，并且在蛋白聚糖的生物合成方面，结果甚至比批次 H还差。使用蔷薇果粉的结果对以下批次的细胞培养物的胶原和蛋白聚糖的生物合成以及胶原RNA和聚集蛋白聚糖RNA的表达进行检测，并分别互相比较。批次K 对照组(培养基中不含胶原水解物或蔷薇果提取物)批次L 培养基中加入0. 5mg/ml胶原水解物批次M 培养基中加入0. 05mg/ml胶原水解物批次N 培养基中加入0. 5mg/ml胶原水解物和0. 5mg/ml蔷薇果粉细胞培养和随后的胶原和蛋白聚糖的生物合成以及RNA表达的分析均按照使用蔷薇果提取物的相同方法实施(见上文)。下文所述的猪的软骨细胞的结果也与使用蔷薇果提取物观测到的结果基本相当。 使用人的软骨细胞得到了类似的结果。图7中显示了胶原的生物合成的结果，S卩，批次L、M和N相对于批次K(对照=1)。 结果显示了至少七次各自独立的分析的平均值。加入胶原水解物使得胶原的生物合成提高了大约25%，加入蔷薇果粉仅提高了大约5%。然而，同时加入胶原水解物和蔷薇果粉(重量比约10 1)相对于对照提高了大约50%。图8中所示蛋白聚糖的生物合成的值更加清晰地说明了协同效应的存在。单独加入蔷薇果粉(批次M)使得蛋白聚糖的生物合成略低于对照(批次K)，但是蔷薇果粉和胶原水解物组合(批次N)所引起的增加是单独的胶原水解物(批次L)的大约两倍。胶原RNA(图9)和聚集蛋白聚糖RNA(图10)的表达显示出类似的图。在批次N 的情况中，相对于对照组的表达增加高大约三倍或比批次L高两倍(聚集蛋白聚糖)。使用以下批次的细胞培养物进行一系列的试验，以检测所使用的蔷薇果粉的量效应批次0 对照组(不含胶原水解物或蔷薇果粉)批次P 0. 5mg/ml胶原水解物批次Q 0. 5mg/ml胶原水解物和0. 005mg/ml蔷薇果粉批次R 0. 5mg/ml胶原水解物和0. 05mg/ml蔷薇果粉批次S 0. 5mg/ml胶原水解物和0. 5mg/ml蔷薇果粉图11显示了胶原的生物合成的结果，图12显示了蛋白聚糖的生物合成的结果。批次Q(胶原水解物与蔷薇果粉的重量比为100 1)仅显示出比批次P(仅胶原水解物)略高或略低的效果，即生物合成的增加在大约20%的范围内。而在批次R(重量比10 1)中， 分别观察到生物合成显著增长了大约50%，相当于上文中的批次N。进一步提高蔷薇果粉的比例至重量比1 1(批次幻，所引起的胶原生物合成和蛋白聚糖生物合成的增长均比批次R略小。上述结果证明，胶原水解物对软骨组织的细胞外基质的主要成分的生物合成的刺激效果可以通过加入蔷薇果提取物或蔷薇果粉得到显著提高。因此，一种含有重量比为大约2 1到大约100 1的胶原水解物和蔷薇果粉和/或提取物的组合物可以作为有效的药物或食物增补剂用于退行性关节病的治疗。
权利要求
1.含有胶原水解物和蔷薇果粉和/或提取物的组合物，其中胶原水解物与蔷薇果粉和 /或提取物的重量比，均相对于干物质计，在大约2 1到大约100 1的范围内。
2.根据权利要求1的组合物，其中胶原水解物与蔷薇果粉和/或提取物的重量比，均相对于干物质计，在大约5 1到大约50 1的范围内。
3.根据权利要求2的组合物，其中胶原水解物与蔷薇果粉和/或提取物的重量比，均相对于干物质计，在大约10 1到大约20 1的范围内。
4.根据前述权利要求任一项的组合物，其中胶原水解物通过酶水解I型和/或II型胶原获得。
5.根据前述权利要求任一项的组合物，其中胶原水解物的平均分子量为大约0.3kDa 到大约30kDa，尤其是大约2kDa到大约lOkDa。
6.根据前述权利要求任一项的组合物，其包含由蔷薇果壳(Fructuscynosbati)和/ 或蔷薇种子(Semen cynosbati)构成的蔷薇果粉。
7.根据权利要求6的组合物，其中蔷薇果粉通过对蔷薇果壳进行干燥及研磨获得。
8.根据权利要求1到5任一项的组合物，其包含由蔷薇果壳和/或蔷薇种子构成的蔷薇果提取物。
9.根据权利要求8的组合物，其中蔷薇果提取物通过使用含有最多50体积％的乙醇的水性提取剂对蔷薇果壳进行提取获得。
10.根据权利要求9的组合物，其中蔷薇果提取物通过随后的酶处理和/或膜过滤获得。
11.根据权利要求10的组合物，其中酶处理包括使用一种或多种酶对蔷薇果提取物进行处理，所述酶选自糖苷酶，纤维素酶和果胶酶。
12.根据权利要求10或11的组合物，其中膜过滤包括采用大约IkDa到大约500kDa、 尤其是大约IOkDa到大约300kDa的排阻尺寸，对蔷薇果提取物进行过滤。
13.包含前述权利要求任一项的组合物的药物或食物增补剂。
14.根据权利要求13的药物或食物增补剂，其用于治疗或预防退行性关节病。
15.根据权利要求14的药物或食物增补剂，其中所述关节病选自关节炎、类风湿关节炎、风湿类疾病、脊椎炎和肌痛。
16.根据权利要求13到15任一项的药物或食物增补剂，其用于刺激软骨组织的形成。
17.根据权利要求13到16任一项的药物或食物增补剂，其是溶液、糖浆、粉末或颗粒的形式。
18.根据权利要求13到16任一项的药物或食物增补剂，其是片剂、包膜片剂、胶囊、锭剂或糖衣丸的形式。
19.根据权利要求17或18的药物或食物增补剂，其中一剂所述药物或所述食物增补剂包含大约0. Ig到大约20g的胶原水解物，尤其是大约Ig到大约IOg的胶原水解物。
全文摘要
本发明涉及一种具有改良效果的用于治疗退行性关节病的组合物，其中所述组合物包含胶原水解物和蔷薇果粉和/或提取物，其中胶原水解物与蔷薇果粉和/或提取物的重量比，基于干物质计，在大约2∶1到大约100∶1的范围内。
文档编号A61K36/738GK102573867SQ201080027874
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月18日 优先权日2009年6月22日
发明者斯特芬·奥瑟尔 申请人:格利达股份公司