专利名称：癌症治疗中作为放射增敏剂的吡咯烷取代的黄酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于癌症治疗的联合物(combination)，其中，该联合物显示出协同效应。该联合物包括放射线(radiation)和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(⑶K)抑制剂，后者选自于化学式I (如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。 本发明还涉及一种治疗癌症的方法，尤其是头颈癌的治疗方法，该方法包括向需要其治疗的患者施用该联合物的有效治疗剂量。本发明还涉及一种选自于化学式I的化合物的CDK 抑制剂作为放射增敏剂的应用，大大提高了放射线在癌症治疗(尤其是头颈癌)中的疗效。
背景技术：
大多数在癌症治疗中有用的放射增敏剂已经由经验试验或临床观察得以确定，但对这些制剂相互作用的分子机制还不是很清楚。提高放射疗效的工作是基于对辐射效应和抗性机制的利用。存在六种通用机制，具体如下缺氧敏感化(hypoxic sensitization), DNA损伤加剧、DNA修复降低、因DNA损伤导致凋亡性细胞死亡增加、对肿瘤血管的影响以及细胞周期的影响(Nature Clinical Practice Oncology，2007，4 (5)，沘2_四4)。几十年来， 研究都集中在将肿瘤缺氧问题作为产生抗辐射性的原因(British Journal of Cancer, 2000,83(3),354-359).缺氧细胞对体外辐射和体内辐射都有抗性。早期的实验表明在施用放射线时，DNA损伤需要适量的氧气；但存在氧气的阈值(比如，在正常组织中)，给予更多的氧气不会进一步提高放射效果。氧气对自由基介导放射线诱导的DNA损伤是必要的。 研究人员认为抗缺氧细胞群可能是治疗失败的主要原因，可以通过提高氧输送或给药(其作用像分子氧)来克服该问题。优先杀死缺氧肿瘤细胞的药物，比如丝裂霉素和替拉扎明 (tirapazamine)，显示出具有潜在效果并正在研究中。尽管缺氧现象很重要，致力于肿瘤缺氧的工作还从未成功。失败的几个潜在原因包括制剂的毒性，限制了制剂的剂量；在分次施用放射线的过程中发生缺氧的自调节，使常氧(normoxic)细胞在氧气达到原来缺氧细胞的水平才发生死亡；缺氧介导的抗性基因上调；以及，事实证明缺氧的存在是抗性肿瘤的标志，而不是其具有侵袭力 (aggressiveness)白勺(Nature Clinical Practice Oncology, 2007，4 (5)，282—294)。克服缺氧的成功例子有限，从而导致研究其它方法以提高放射疗效。对抗肿瘤缺氧研究最多且临床最成功的方法是肿瘤化疗用药与放射线联合进行。使用该联合物产生了改进的效果，其机制包括杀死细胞的简单独立累加效应；将细胞阻滞在细胞周期中的放射敏感部分(比如G2-M)；靶定抗性细胞群，比如缺氧细胞或者处于细胞周期中抗性部分的细胞；以及，增加放射线诱导的DNA损伤或阻止损伤DNA的修复。此外，肿瘤在施用放射线的时候发生增殖，其增长率可以抵消放射线大部分的细胞毒素影响。该增殖称为加速再群体化，是增加的营养和血液供应给存活细胞或剩余的抗放射性细胞的的结果。该增殖反应可以通过使用除放射线以外的细胞毒性剂来克服。化学疗法与放射疗法联合使用，以优化癌症治疗中放射疗法的治疗指数。研究人员希望开发出增加癌症放射疗法疗效的放射增敏齐U，这样治疗方法可具有较低的放射线剂量、潜在的靶向专一性和临床上可接受的毒性。
PCT专利公开号W02004004632(对应于美国专利7，272，193)，PCT专利公开号 W02007148158描述了吡咯烷取代的黄酮作为CDK抑制剂应用于不同类型癌症的治疗。CDK 抑制剂的毒性较小，因此有利于评估CDK抑制剂提高人类肿瘤放射敏感度的效果及其可能机制。这对于癌症通过放射线治疗是很有利的。
发明内容
本发明的一方面涉及一种联合物，该联合物包括放射线和CDK抑制剂，其中，该 CDK抑制剂选自于化学式I (如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物； 其中该联合物在癌症治疗中显示出协同效应。本发明的另一方面涉及一种联合物，该联合物包括放射线和CDK抑制剂，其中，该 CDK抑制剂选自于化学式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；同时或顺序地施用该放射线和该CDK抑制剂，以治疗癌症。本发明的进一步方面涉及一种该联合物的应用，该联合物包括放射线和CDK抑制齐U，该CDK抑制剂选自于化学式I (如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，该联合物用于治疗癌症。本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其治疗的受试对象联合施用有效治疗剂量的放射线和有效治疗剂量的CDK抑制剂，该CDK抑制剂选自于化学式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明的又一方面涉及一种作为放射增敏剂的CDK抑制剂的应用，该CDK抑制剂选自于化学式I的化合物，以提高放射疗法治疗癌症的疗效。在随后的详细说明中，本发明实用性的其他方面和进一步范围会变的很明显。
图1示出了 1 μ M化合物A (处理48小时)对!^aDu细胞系(3500细胞/板)的放射性反应的影响；图2示出了 ΙμΜ化合物A (处理96小时)对!^aDu细胞系(3500细胞/板)的放射性反应的影响；图3示出了 1 μ M化合物A (处理72小时)对!^aDu细胞系(1500细胞/板)的放射性反应的影响；图4示出了 1 μ M化合物A (处理96小时)对!^aDu细胞系(1500细胞/板)的放射性反应的影响；图5示出了经过施用放射线、化合物Α、联合物和对照物一段时间后的组平均体重；图6示出了经过施用放射线、化合物Α、联合物和对照物一段时间后头颈癌(FaDu) 移植瘤的平均％肿瘤重量。
具体实施例方式本发明涉及一种联合物，该联合物包括放射线和CDK抑制剂，后者选自于化学式 I (如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。该联合物在治疗癌症(尤其是头颈癌)时，显示出协同效应。下列化学式I所示的⑶K抑制剂公开于PCT专利公开号W02004004632 (对应于美国专利7，272，193)和PCT专利公开号W02007148158，其以援引的方式并入本文中。化学式I的化合物是CDK抑制剂，能够抑制多种癌细胞的增殖。如本发明所用的化学式I的化合物可以有效对抗各种实体的恶性肿瘤和血液系统的恶性肿瘤。本发明的发明人观察到化学式I的CDK抑制剂和放射线联合使用可以增加细胞凋亡或者程序性细胞死亡。上下文中所用的一般术语优选在本发明中具有以下含义(除非另作说明)单数形式“一种(a、an)”和“这种(the) ”包括复数形式，除非文中有另外明确说明。如本文所用，术语“协同的”意思是用本发明的方法和联合物所得到的效果好于相同剂量下单独使用放射线和化学式I的CDK抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物得到的效果总和。有利地，这样的协同效应在同样剂量下具有更大疗效，和/或防止或延迟多重耐药性的累积。如本文所用，术语“有效治疗剂量”指的是放射线或者化学式I的CDK抑制剂的用量，其在对非增殖细胞具有最小毒性的同时使增殖细胞具有最大细胞凋亡量。如本文所用，术语“治疗的协同效应”指的是在放射线和化学式I的CDK抑制剂的可耐受联合治疗方案下得到的治疗效果，该治疗效果超过了单独使用任何可耐受剂量的放射线或者CDK抑制剂的单一疗法所得到的最佳效果。术语“细胞凋亡”指的是一种细胞死亡类型，经过细胞中一系列分子步骤导致细胞死亡。这是身体摆脱不需要的细胞或异常细胞的的正常方式。细胞凋亡过程在癌细胞中可能被阻断。细胞凋亡也被称为程序性细胞死亡。如本文所用，术语“细胞凋亡增加”被认为是程序性细胞死亡速率的增加，即，与单独暴露于(接触)放射线或者CDK抑制剂相比，更多的细胞被诱导进入死亡过程。如本文所用，术语“受试对象(subject) ”指的是治疗、观察或实验的对象是动物， 优选为哺乳动物，最优选为人。头颈癌指的是生物学上一组同类癌症，源于上呼吸道-消化道(upper aero digestive tract)，包括唇、口腔、鼻腔、鼻窦、咽和喉。头颈鳞状细胞癌(HNSCC' s)占头颈癌的绝大部分，且源于该解剖部位的粘膜表面，包括鼻腔、鼻窦、口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉头的肿瘤。通过其起始部位对头颈癌进行识别1、口腔口腔的鳞状细胞癌是普遍的，包括内唇、舌、口底、牙龈和硬腭；2、鼻咽鼻咽癌起源于鼻咽，在该部位，鼻腔和咽鼓管与咽喉的上部相连；3、口咽口咽癌始于口咽、喉的中部，包括软腭、舌根和扁桃体；与头颈其它部位的癌症相比，扁桃体的鳞状细胞癌与人类乳头状瘤病毒感染有更强的关系；4、下咽下咽包括梨状窦、后咽壁和环状软骨后区(postcricoid area)；下咽肿瘤经常在晚期才诊断出来，并且是喉头肿瘤最不利的情况；因为喉周围大量的淋巴网络，使这些肿瘤易于发生早期转移；5、喉头喉癌始于喉头；癌症可能发生于声带自身(“声门”喉癌)，或者发生在真声带(true cord)以上和以下的组织(分别为“声门上”喉癌和“声门下”喉癌)；
6、气管气管癌是罕见的恶性肿瘤，其在生物学上有很多方面与头颈癌类似，有时被分类为头颈癌。HNSCC' s患者的治疗方式取决于疾病的部位和发展阶段，以及患者整体的健康状况。手术切除和放射治疗是治疗大部分头颈癌的主要方法，并且在大部分情况下维持标准治疗。对于晚期的头颈癌患者由于无法实施切除和/或不能进行局部手术而只能施用放射疗法，且得到的结果是不令人满意的，因此正在对同时施用化学疗法-放射疗法进行研本发明所用的CDK抑制剂选自由以下化学式I所示的化合物
权利要求
1.一种联合物，所述联合物包括放射线和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，所述CDK抑制剂由下面的化学式I表示；
2.根据权利要求1所述的联合物，其中，所述CDK抑制剂是化学式I的化合物的(+)-反式异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化学式I的化合物的(+)_反式异构体如化学式IA所示；
3.根据权利要求1或2所述的联合物，其中，化学式I的化合物所示的所述CDK抑制剂是⑴-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羟基-8- (2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求1-3中任一项所述的联合物，其中，使用的所述放射线是γ-射 线。
5.根据前述权利要求1-4中任一项所述的联合物，所述联合物用于治疗癌症，所述癌症选自由头颈癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌或者非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、多发性骨髓癌、细胞淋巴癌和恶性黑色素瘤组成的组。
6.根据权利要求5所述的联合物，其中，所述癌症为头颈癌。
7.根据前述权利要求1-6中任一项所述的联合物，其中，将一定治疗剂量的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物同时或者顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
8.根据权利要求7所述的联合物，其中，将一定治疗剂量的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
9.根据权利要求8所述的联合物，其中，在施用一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物之前，先向需要其治疗的受试对象施用一定治疗剂量的放射线。
10.根据前述权利要求1-9中任一项所述的联合物，其中，所述联合物显示出治疗的协同效应。
11.一种治疗癌症的方法，所述癌症选自由头颈癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌或者非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、多发性骨髓癌、细胞淋巴癌和恶性黑色素瘤组成的组；其中，所述方法包括向需要其治疗的受试对象施用一种联合物，所述联合物包括放射线和化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；OH OHO-^O^Ar^OH、~N \化学式I其中，Ar是苯基，其未被取代或者被1个、2个或3个相同或者不同的取代基取代；所述取代基选自选自氯、溴、氟或碘的卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，三氟甲基，羟基，C1-C4-烧氧基，羧基，C1-C4-烷氧羰基，CONH2和NR1R2 ；其中，队和&分别独立地选自氢或C1-C4-烷基。
12.根据权利要求11所述的方法，所述方法用于治疗头颈癌；其中，所述方法包括向需要其治疗的受试对象施用所述联合物，所述联合物包括所述放射线和所述化学式I的CDK 抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述CDK抑制剂是化学式I的化合物的 (+)_反式异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，如化学式IA所示；
14.根据前述权利要求11-13中任一项所述的方法，其中，所述化学式I的CDK抑制剂是⑴-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羟基-8- (2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受的盐。
15.根据前述权利要求11-14中任一项所述的方法，其中，将一定治疗剂量的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物同时或者顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，将一定治疗剂量的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，在施用一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物之前，先向需要其治疗的受试对象施用一定治疗剂量的放射线。
18.根据前述权利要求11-17中任一项所述的方法，其中，所述联合物显示出治疗的协同效应。
19.一种化学式I的化合物所示的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的应用；
20.根据权利要求19所述的应用，所述化学式I的化合物所示的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗头颈癌。
21.根据权利要求19或20所述的应用，其中，所述CDK抑制剂是化学式I的化合物的 (+)_反式异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，如化学式IA所示；
22.根据前述权利要求19-21中任一项所述的应用，其中，所述化学式I的CDK抑制剂是⑴-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羟基-8- (2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受的盐。
23.根据前述权利要求19-22中任一项所述的应用，其中，将一定治疗剂量的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物同时或者顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
24.根据权利要求23所述的应用，其中，将一定治疗剂量的放射线和一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
25.根据权利要求M所述的应用，其中，在施用一定治疗剂量的所述化学式I的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物之前，先向需要其治疗的受试对象施用一定治疗剂量的放射线。
26.根据前述权利要求19-25中任一项所述的应用，其中，所述联合物显示出治疗的协同效应。
27.一种根据权利要求19、21或22所述的化学式I的化合物所示的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的应用，所述化学式I的化合物所示的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备一种制剂或药剂以提高放射疗法的疗效，所述放射疗法用于治疗头颈癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌或者非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。
28.一种药物，所述药物用于治疗头颈癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌或者非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、胃癌、结肠直肠癌和肝细胞癌；所述药物包括化学式I的化合物所示的CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；
29.根据权利要求观所述的药物，其中，所述CDK抑制剂是化学式I的化合物的(+)-反式异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，如化学式IA所示；
30.根据权利要求四所述的药物，其中，所述化学式I的CDK抑制剂是(+)-反式-2- (2-氯苯基)-5，7- 二羟基-8- (2-羟甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯并吡喃_4_酮或者其药学上可接受的盐；所述CDK抑制剂或者其药学上可接受的盐与放射线联合使用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗癌症的联合物，其中，该联合物显示出协同效应。所述联合物包括放射线和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，后者选自于化学式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明也涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其治疗的受试对象施用有效治疗剂量的该联合物。本发明还涉及一种选自于化学式I的化合物并作为放射增敏剂的CDK抑制剂的应用，该CDK抑制剂大大提高了放射疗法治疗癌症的疗效，尤其是头颈癌。
文档编号A61K31/00GK102458398SQ201080027763
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月3日 优先权日2009年5月5日
发明者K·S·乔希, N·K·赫巴尔, S·夏尔马, 麦琪·宙斯·瑞瑟斯 申请人:皮拉马尔生命科学有限公司