罗汉果皂苷或其药学上可接受的盐在制备肿瘤放射增敏剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及罗汉果皂苷的应用领域，具体而言，涉及一种罗汉果皂苷或其药学上 可接受的盐在制备肿瘤放射增敏剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤包括恶性肿瘤和良性肿瘤。良性肿瘤一般可通过手术切除即可治愈，对人体 危害较小。但恶性肿瘤对人体危害较大，目前恶性肿瘤疾病成为我国发病率高、致死率高的 疾病。目前，放疗、化疗、手术切除是治疗恶性肿瘤主要方法。放射治疗经历了百余年的发 展，成为一种成熟且有效治疗肿瘤疾病的治疗手段，半数以上的恶性肿瘤患者在病情的不 同阶段需要作放射治疗。
[0003] 虽然放射治疗恶性肿瘤的治疗效果可靠，不良反应明确，能使大部分肿瘤得到不 同程度的控制，但也存在缺陷。
[0004] -是放射治疗在杀伤或杀死恶性肿瘤细胞的同时也会或多或少会损害一定数量 的正常细胞，并导致出现一些局部或全身性的损害和反应。即采用放射手段治疗恶性肿瘤 过程中会出现一些副反应，例如局部组织肿胀、皮肤充血、色素沉着，毛囊角化、皮肤干性脱 皮、脱发等；全身出现乏力、恶心，食欲减退、失眠、白细胞下降等。
[0005] 二是单独的放射治疗手段只对辐射敏感的恶性肿瘤有比较好的疗效。但是许多恶 性肿瘤对辐射并不敏感。此时，增加放射剂量虽然有利于增加辐射的敏感性，但是也会大量 杀伤或杀死正常的细胞，给患者带来不可克服的伤害。因此，当恶性肿瘤对辐射不敏感时， 只能放弃放射治疗手段。
[0006] 罗汉果皂苷是一类从萌芦科植物罗汉果的果实中提取出来的多种三萜类化合物 的总称。它不但具有罗汉果的特征风味，而且作为三萜烯葡萄糖苷，它具有很高的甜度，其 甜度约为蔗糖的300倍，且不产生热量。因此，罗汉果皂苷常常被用作甜味剂、香精等食品 添加剂应用到饮料、糖果、食品等行业，改善产品的口感和风味。将其作为活性成分用以制 备肿瘤放射增敏剂，迄今未见其相关记载。
[0007] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供罗汉果皂苷或其药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏 剂中的应用。
[0009] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
[0010]罗汉果皂苷或其药学上可接受的盐在制备肿瘤放射增敏剂中的应用。
[0011] 采用放射手段治疗恶性肿瘤时，常常会出现一些副作用，或者有的恶性肿瘤对于 辐射不敏感，从而无法采用放射手段进行治疗。本发明通过研究发现罗汉果皂苷具有良好 的肿瘤放疗增敏的效果，因此可用以制备放射增敏剂。迄今尚未见有关于罗汉果皂苷这一 应用的报道。
[0012] 优选地，所述罗汉果皂苷具有如下的结构通式：
[0014] 式中，1?和&为葡萄糖残基，所述葡萄糖残基的化学结构包括
[0017] 优选地，所述罗汉果皂苷为罗汉果皂苷V，所述罗汉果皂苷V的CAS number为 88901-36-4,分子式为CMH1(]2029，其化学结构式如下：
[0018]
[0019] 优选地，所述罗汉果阜苷为罗汉果阜苷VI，所述罗汉果阜苷VI的CAS number为 89590-98-7,分子式为C66H112034，其化学结构式如下：
[0021] 优选地，所述罗汉果阜苷为罗汉果阜苷III，所述罗汉果阜苷III的CAS number为 130567-83-8,分子式为C4SHS2019，其化学结构式如下：
[0023] 优选地，所述罗汉果皂苷为罗汉果皂苷II，所述罗汉果皂苷II的CAS number为 88901-38-6,分子式为C42H72014，具有如下的化学结构式：
[0024]
[0025] 优选地，所述罗汉果阜苷为罗汉果阜苷IV，所述罗汉果阜苷IV的CAS number为 89590-95-4,分子式为C54H92024，具有如下的化学结构式：
[0027] 优选地，所述放射增敏剂包括所述罗汉果皂苷及其药学上可接受的盐和可接受的 载体；所述可接受的载体为一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质。它们适合于人 使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是各组分之间以及各组 分和本发明中罗汉果皂苷之间能够相互掺和，而不明显降低药效。所述可接受的载体包括 纤维素及其衍生物、明胶、滑石、固体润滑剂、硫酸钙、植物油、多元醇、乳化剂、润湿剂、着色 剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水中的一种或多种。
[0028] 优选地，所述放射增敏剂为□服液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释 剂、滴丸剂或口崩解剂中的任意一种。
[0029] 应用罗汉果皂苷制备得到的肿瘤放射增敏剂的施用方式没有特别限制，代表性的 施用方式包括：口服、注射、瘤内和局部给药方式。
[0030] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂中的任意一种。 在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂或载体混合，如磷酸二钙或柠 檬酸钠，或与以下成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、葡萄糖或 硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯 胶；（c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、 某些复合硅酸盐、和碳酸钠；（e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；（g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和（i)润滑剂，例如，滑 石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
[0031 ] 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0032] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，乙醇、碳酸乙酯、异丙醇、1，3_ 丁二醇乙酸乙酯、丙二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。
[0033] 除了这些惰性稀释剂外，所述肿瘤放射增敏剂也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和 悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0034] 除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0035] 用于肠胃外注射的肿瘤放射增敏剂可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的 含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0036] 用于局部给药的肿瘤放射增敏剂的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入 剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需 要的推进剂一起混合。
[0037] 本发明所述的肿瘤放射增敏剂可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物 联合给药。
[0038] 使用本发明所述的肿瘤放射增敏剂时，是将安全有效量的药物适用于需要治疗的 哺乳动物（如人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，
[0039] 每次剂量的范围，例如对于65kg体重的人而言，日给药剂量通常为100~400mg。 具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素。
[0040] 优选地，所述肿瘤放射增敏剂在制