专利名称：一种6,8位取代柚皮素衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及柚皮素衍生物，具体为6，8位取代的柚皮素衍生物及其在制备改善呼吸系统功能药物上的应用，特别是在止咳药物中的应用。
背景技术：
柚皮素(Naringenin)是柚皮苷(Naringin)的苷元,广泛存在于楼花的花蕾、梅的花蕾、橘皮、化橘红等植物原料组织中。柚皮素和柚皮苷均具有止咳作用。柚皮素的化学性质稳定，在进入人体内后，以原形药物存在；柚皮苷是柚皮素在其7位上结合一双糖形成的苷，进入人体后，在胃酸和各种酶的作用下水解掉双糖，变成柚皮素，故在人体内主要以柚皮素的形式发挥药理作用(Kazuo Ishii, Takashi Furuta, Yasuji Kasuya. Deter 分 钟 ation of naringin and naringenin in human plasma by high-performance liquidchromatography. Journal of Chromatography B, 683 (1996) ; 225-229)。袖皮素及袖皮
苷的分子结构如下
权利要求
1.如通式(I)所表示的6，8位取代的柚皮素衍生物或其在药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的I 3个碳原子的烷基是指甲基、乙基或丙基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的2 3个碳原子的直链烯基或醇基或醛基或羧酸基是指直链丙烯基或乙醇基或乙醛基或乙羧酸基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的卤素选自F、Cl、Br或I。
5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的衍生物是8_正丙基柚皮素、6-正丙基柚皮素、6_溴-8-烯丙基柚皮素、6-烯丙基-8-溴柚皮素、6-烯丙基-8-氯柚皮素、 8-丙基-6-氯柚皮素、6-氯-8-烯丙基柚皮素、6-烯丙基-8-轻基柚皮素、6-丙基-8-氯柚皮素、6_烯丙基-8-碘柚皮素、8-乙醒柚皮素、6-乙醒柚皮素、柚皮素-8-乙酸、8-氯-柚皮素-6-乙酸或6-氯-柚皮素-8-乙酸中的一种。
6.如权利要求1或2或3或4或5所述的衍生物或其在药学上可接受的盐在制备改善呼吸系统功能药物中的应用。
7.如权利要求1或2或3或4或5所述的衍生物或其在药学上可接受的盐在制备止咳药物中的应用。
8.以权利要求1或2或3或4或5所述的衍生物或其在药学上可接受的盐作为活性成分的单方或组合物药物制剂。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂的剂型为药学上可接受的剂型；所述的活性成分按质量比计占组合物药物制剂的O. 1-95%。
10.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)制备所述衍生物中间体化合物8-烯丙基柚皮素和6-烯丙基柚皮素，其具体步骤是以已知化合物7-烯丙氧基柚皮素作为起始物，在甲苯中经克莱森重排得到二个异构体分别是8-烯丙基柚皮素和6-烯丙基柚皮素；(2)按引入修饰基团位置的要求，将步骤(I)所述中间体化合物8-烯丙基柚皮素或 6-烯丙基柚皮素溶于乙醇，加入催化量的10% Pd/C，常压氢化20小时，抽滤，滤液用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂过硅胶柱层析纯化，分别得到8-正丙基柚皮素和6-正丙基柚皮素；(3)按引入修饰基团位置的要求，将步骤(I)所述中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶解于四氯化碳和二甲基甲酰胺中，加入N-卤代琥珀酰亚胺进行卤代反应，反应完成后，反应液用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂过硅胶层析柱纯化分别得到对应的6位或8位卤素取代的烯丙基柚皮素衍生物；(4)按引入修饰基团位置的要求，将步骤(2)所得的8位或6位丙基取代的衍生物溶解于四氯化碳和二甲基甲酰胺中，加入等当量的N-卤代琥珀酰亚胺进行卤代反应，反应完成后，反应液用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂过硅胶层析柱纯化分别得到对应的6位或8位卤素取代的丙基柚皮素衍生物；(5)将步骤(I)所述的中间体化合物8-烯丙基柚皮素或6-烯丙基柚皮素溶于二氯甲烷和四氢呋喃中，在纯氮气环境下，用干冰-丙酮浴将溶液冷却到-70度，然后不断通入臭氧2小时，直到溶液变蓝，且通臭氧结束后十分钟不褪色，这个时候通入空气15分钟，然后加入还原剂二甲硫醚逐渐升至室温，所得产品拌样过硅胶柱层析纯化得对应的8位或6位醛基取代的柚皮素衍生物；(6)将步骤(3)所得的6位或8位卤素取代的烯丙基柚皮素衍生物溶于乙酸乙酯中，再加入间氯过氧苯甲酸，加热回流48小时，抽滤，滤液浓缩后，过硅胶柱层析，纯化得对应的 6位或8位羟基取代的烯丙基柚皮素衍生物；(7)将步骤 (5)所制得的8位醛基取代的柚皮素衍生物溶于乙醇中加入氨基磺酸，冰点下滴加亚氯酸钠反应完全后，所得产品拌样过硅胶柱层析，纯化得6位氯取代、8位羧酸基取代柚皮素衍生物；将步骤(5)所制得的6位醛基取代的柚皮素衍生物溶于乙酸乙酯中，加入氨基磺酸， 冰点下滴加亚氯酸钠，反应完成，所得产品拌样过硅胶柱层析，纯化得8位氯取代、6位羧酸基取代的柚皮素衍生物；(8)将步骤(5)所制得的8位醛基取代的柚皮素衍生物溶于乙酸乙酯中，加入氨基磺酸，冰点下滴加亚氯酸钠O. 5小时反应完成，样品拌样过硅胶柱层析，纯化得6位H取代、8 位羧酸基取代的柚皮素衍生物。
全文摘要
本发明公开了一系列以柚皮素为先导化合物进行修饰具有显著改善呼吸系统功能生物活性的6,8位取代柚皮素衍生物及其在药学上可接受的盐；并进一步公开其制备方法和制备止咳药物中的应用。所述衍生物的结构通式如(I) 所示，其中的A6和A8分别选自H、卤素、羟基、1～3个碳原子的烷基、含有2～3个碳原子的直链烯基或醇基或醛基或羧酸基。实验证明所述衍生物具有显著的止咳作用，结构简单、稳定；没有成瘾性；合成工艺简单，适合于规模化工业生产，具有作为止咳药物的开发前景。
文档编号A61P11/00GK103012348SQ20121055741
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月19日 优先权日2012年12月19日
发明者苏薇薇, 王永刚, 吴忠 申请人:广州中天康顺生物医药有限公司