专利名称：含有因子viii的稳定药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的含有因子VIII的稳定药物组合物。
背景技术：
因子VIII是众所周知的血浆蛋白，它是血液凝结过程所必要的，因此用于治疗血友病。几种形式的因子VIII已经或者正在试图用作治疗血友病的活性成分。它们包括 人因子 VI11 (象 Humate pMonoclates p > Imunates^Hemofir M 中的活性成分)、
重组人因子VIII (象PCT专利申请W091/09122中公开的r_viii sq (ReFaeto*的活性成
分)或Kogenate 或j^eeombiMte 中的活性成分)、猪因子vm (它是美国ipsen, inc.公司销售的产品Hyate:C:R；的活性成分)、或重组猪因子VIII (如改进的无B-域形式的猪因子VIII,象专利申请W001/68109中公开的“P0L1212”或者该申请中序列为SEQ.1D. NO. 38的蛋白)。对于生产因子VIII药物组合物的制药工业而言，制剂的稳定性一直是一个问题。白蛋白常常用于稳定这些制剂。但是，除了要达到的稳定效果以外，白蛋白存在价格昂贵的缺陷，而且有携带朊病毒之类的感染物的风险。基于这些原因，近年来制药工业一直在寻求在因子VIII药物组合物中用其他稳定剂替代白蛋白。本领域的技术人员已经熟知一些稳定的无白蛋白的药物组合物。例如 美国专利5，565，427教导一种有因子VII1: C活性的稳定的无白蛋白的溶液，它含有因子VII1:C、氨基酸或其盐或同系物以及去污剂(象聚山梨醇酯80或I\\een580)或有机聚合物(象聚乙二醇)。 美国专利5，605，884涉及一种含有因子VIII和高离子强度介质的稳定的因子VIII组合物，所述介质优选由含有作为缓冲离子的氯化钠、氯化钙和组氨酸的混合物的水溶液组成。 美国专利5，763，401和5，874，408都公开了稳定的无白蛋白的重组因子VIII组合物，它含有重组因子VII1、甘氨酸、组氨酸、蔗糖、氯化钠和氯化钙。 美国专利5，962，650教导了一种稳定的无白蛋白的重组因子VIII组合物，它由具有降低的氧浓度的水溶液组成，该水溶液含有重组因子VII1、钙盐(如氯化钙)和优选地抗氧化剂、非离子性表面活性剂、氯化钠或氯化钾、氨基酸以及单糖或二糖。 美国专利5，972，885涉及一种用于皮下、肌内或皮内施用的药物制剂，它含有高浓度的(至少1000IU/ml)重组因子VIII和优选地一种或多种(尤其是)选自下述的物质氯化钠或氯化钾、氯化钙、非离子性表面活性剂(如泊洛沙姆)、单糖或二糖(优选蔗糖)和抗氧化剂(如柠檬酸)。· PCT专利申请W089/09784公开了一种生产热稳定的因子VIII浓缩物的方法，它包括将含有所述的因子VIII和三(羟甲基)甲基胺、柠檬酸三钠、氯化钠、蔗糖和氯化钙的缓冲液进行凝胶过滤，然后将得到的浓缩物冻干。这样生产的因子VIII能够耐受高达80°C的温度最长达72小时。· PCT专利申请W094/07510公开了一种用非离子性表面活性剂(如泊洛沙姆，象聚山梨醇酯80)稳定化的因子VIII组合物。该组合物还可以含有(尤其是)下述物质中的一种或者多种氯化钠或氯化钾、氯化钙、氨基酸、单糖或二糖如蔗糖。
发明内容
现在，本申请人意外地发现，通过冷冻干燥含有下述组分且不含有氨基酸的溶液可以得到一种固体药物组合物 (a)因子VIII ；
(b)表面活性剂；
(C)氯化钙；
(d)蔗糖；
(e)氯化钠；
(f)朽1檬酸三钠；和
(g)无氨基酸的缓冲液所述的药物组合物在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后的pH为6 8，并显示出时间稳定性。本申请中的因子VIII是指人因子VII1、重组人因子VII1、猪因子VII1、重组猪因子VIII或更一般地任何能够用来替换它们的其他重组因子VIII。优选地，本发明的组合物所含的因子VIII选自猪因子VIII或重组猪因子VIII。更优选地，本发明的组合物所含的因子VIII是重组猪因子VIII，特别是象专利申请TO01/68109所公开的修饰的无B-域形式的猪因子VIII，即具有下述氨基酸序列SEQ.1D. NO.1的修饰的猪因子VIII
SEQ.1D. NO.1
MetGlnLeuGluLeuSerThrCysValPheLeuCysLeuLeuProLeu
I51015
GlyPheSerAlaIleArgArgTyrTyrLeuGlyAlaValGluLeuSer
202530
TrpAspTyrArgGlnSerGluLeuLeuArgGluLeuHisValAspThr
354045
ArgPheProAlaThrAlaProGlyAlaLeuProLeuGlyProSerVal
505560
LeuTyrLysLysThrValPheValGluPheThrAspGlnLeuPheSer
65707580
ValAlaArgProArgProProTrpMetGlyLeuLeuGlyProThr2Ile
859095Gin Ala Glu Val Tyr Asp Thr Val Val Val Thr Leu Lys Asn Met Ala100105110Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val Ser Phe Trp Lys Ser115120125Ser Glu Gly Ala Glu Tyr Glu Asp His Thr Ser Gin Arg Glu Lys Glu130135140Asp Asp Lys Val Leu Pro Gly Lys Ser Gin Thr Tyr Val Trp Gin Val145150155160Leu Lys Glu Asn Gly Pro Thr Ala Ser Asp Pro Pro Cys Leu Thr Tyr165170175Ser Tyr Leu Ser His Val Asp Leu Val Lys Asp Leu Asn Ser Gly Leu180185190lie Gly Ala Leu Leu Val Cys Arg Glu Gly Ser Leu Thr Arg Glu Arg195200205Thr Gin Asn Leu His Glu Phe Val Leu Leu Phe Ala Val Phe Asp Glu210215220Gly Lys Ser Trp His Ser Ala Arg Asn Asp Ser Trp Thr Arg Ala Met225230235240Asp Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gin Pro Ala Met His Thr Val Asn Gly245250255Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leulle Gly Cys His Lys Lys Ser260265270Val Tyr Trp His Val lie Gly Met Gly Thr Ser Pro Glu Val His Ser275280285lie Phe Leu Glu Gly His Thr Phe Leu Val Arg His His Arg Gin Ala290295300Ser Leu Glu lie Ser Pro Leu Thr Phe Leu Thr Ala Gin Thr Phe Leu305310315320Met Asp Leu Gly Gin Phe Leu Leu Phe Cys His lie Ser Ser His His325330335His Gly Gly Met Glu Ala His Val Arg Val Glu Ser Cys Ala Glu Glu340345350Pro Gin Leu Arg Arg Lys Ala Asp Glu Glu Glu Asp Tyr Asp Asp Asn355360365Leu Tyr Asp Ser Asp Met Asp Val Val Arg Leu Asp Gly Asp Asp Val370375380Ser Pro Phelle Gin lie Arg Ser Val Ala Lys Lys His Pro Lys Thr385390395400
权利要求
1.一种固体药物组合物，它可以通过冷冻干燥含有下述组分、不含有氨基酸的溶液得到 Ca)因子 VIII ； (b)表面活性剂； (C)氯化钙； (d)蔗糖； Ce)氯化钠； (f)梓檬酸三钠；和 (g)无氨基酸的缓冲液； 所述组合物在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后具有PH6 8。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于，所述的因子VIII选自猪因子VIII或重组猪因子VIII。
3.根据权利要求2的固体药物组合物，其特征在于，所述的因子VIII是重组猪因子VIIIo
4.根据权利要求2的固体药物组合物，其特征在于，所述的重组猪因子VIII具有氨基酸序列 SEQ.1D. NO.1。
5.根据权利要求1 4中任意一项的固体药物组合物，其特征在于，所述的表面活性剂是聚山梨醇酯。
6.根据权利要求5的固体药物组合物，其特征在于，所述的表面活性剂是聚山梨醇酯80。
7.根据权利要求1 6中任意一项的固体药物组合物，其特征在于，所述的无氨基酸的缓冲液是三(羟甲基)甲基胺。
8.根据权利要求1 7中任意一项的固体药物组合物，其在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后具有PH6. 5 7. 5。
9.根据权利要求1 8中任意一项的固体药物组合物，其可以通过冷冻干燥含有下述组分、不含有氨基酸的溶液得到 (a)50 10,000国际单位/ml的人或重组人因子VIII，或50 10，000猪单位/ml的猪或重组猪因子VIII ； (b)从高于临界胶束浓度至1%v/v的表面活性剂； (c)O. 5 IOmM的氯化钙； (d)5 50mM的鹿糖； (e)O. 15 O. 5M的氯化钠； (f)I 50mM的柠檬酸三钠；和 (g)I 50mM的无氨基酸的缓冲液。
10.一种液体药物组合物，它可以通过用任选含有氯化钠的无菌水稀释权利要求1 9中任意一项的固体药物组合物得到。
全文摘要
本发明涉及一种稳定的含有因子VIII的固体药物组合物。该组合物不含有氨基酸，含有(a)因子VIII；(b)表面活性剂；(c)氯化钙；(d)蔗糖；(e)氯化钠；(f)柠檬酸三钠；和(g)无氨基酸的缓冲液；其在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后具有pH6～8。本发明还涉及一种液体药物组合物，它可以通过用任选含有氯化钠的无菌水稀释所述的稳定的固体药物组合物得到。
文档编号A61K47/36GK103006540SQ20121056311
公开日2013年4月3日 申请日期2003年3月26日 优先权日2002年3月26日
发明者M·怀特, P·韦布 申请人:益普生制药股份有限公司