专利名称：醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸卡泊芬净组合物、其制剂及其制备方法。
背景技术：
卡泊芬净(caspofungin)结构式如式I所示，其于2001年上市，由美国默克公司研究开发，是一种半合成刺白菌素B衍生物，是β-葡聚糖合成酶抑制剂。具有这类结构的化合物对于很多对唑类药物产生耐药性的真菌具有良好的抗菌活性，且对真菌细胞的选择性较强，对人体正常细胞影响不大，具有低毒高效的临床效果。研究显示，卡泊芬净对念珠菌病有效率为90% (优于两性霉素B的67%)，不良反应发生率为8%(明显低于两性霉素B的25%)。因此，这类药物成为抗真菌药物开发的热点。
权利要求
1.一种醋酸卡泊芬净组合物，包含: a)醋酸卡泊芬净； b)pH调节剂； c)水,优选注射用水；和 d)任选的药学上可接受的辅料； 其中，先将PH调节剂、任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的水混合，以将混合物的PH值调节为3.(Γ8.0,再加入醋酸卡泊芬净，并且所述组合物中不包含额外的pH调节剂； 如果存在的话，将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。
2.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述b)pH调节剂选自有机酸、无机酸、有机碱、无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种； 其中，所述有机酸或无机酸为柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种，优选柠檬酸、丙酸、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种； 所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种； 所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸、丙酸、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种；或者由彼此不同的物质A和物质B组成: 其中，物质A选自柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种； 物质B选自柠檬酸、磷酸二氢钠、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸和丙酸中的一种或多种，优选柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述b)pH调节剂为有机酸或缓冲剂，所述缓冲剂由物质A和物质B组成，并且以A-B的形式表示，所述缓冲剂为:柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸、磷酸氢二钠-盐酸、氢氧化钠-苹果酸、苹果酸钠-苹果酸、丙酸钠-丙酸、乳酸钠-乳酸、醋酸钠-醋酸、氢氧化钠-乳酸和氢氧化钠-磷酸中的一种或多种。
4.如权利要求1-3任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述b)pH调节剂为柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸或柠檬酸。
5.如权利要求1-4任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于使用b)pH调节剂将所述组合物的PH值调节为3.(Γ8.0,优选为3.5^7.5，更优选为4.(Γ7.0,更优选为4.5 7.0，更优选为5.0 7.0，最优选为4.8 6.8。
6.如权利要求1-5任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于当pH调节剂为物质A和B组成的缓冲剂时，所使用的物质A的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为约0.001: 1约1: 1，更优选为约0.01: f约0.1: 1，更优选为约0.01: f约0.08: 1，特别优选为约 0.04:1、约 0.05:1 或约 0.08:1。
7.如权利要求1-6中任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物，其特征在于所述药学上可接受的辅料为支撑剂，所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖和氯化钠中的一种或多种；优选地，所使用的支撑剂的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为·0.Γιο.0:1,更优选为 0.2^5.0:1，最优选为 0.5^2.0:1。
8.如权利要求1-7中任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物的制备方法，包括: 1)将PH调节剂、任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的水混合，以将混合物的PH值调节至所需的pH值； 2)加入醋酸卡泊芬净； 3)任选地，将所得的混合物除菌、过滤、灌装和/或冻干； 其中，在加入醋酸卡泊芬净后不再加入额外的PH调节剂； 如果存在的话，将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。
9.有机酸、无机酸、有机碱、 无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种的组合作为唯一的pH调节剂在制备醋酸卡泊芬净组合物中的 用途，其特征在于所述PH调节剂在醋酸卡泊芬净之前加入； 其中，所述有机酸或无机酸为柠檬酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、马来酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或多种，优选柠檬酸、丙酸、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种； 所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨、胺中的一种或多种； 所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸、丙酸、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种；或者由彼此不同的物质A和物质B组成: 其中，物质A选自柠檬酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苹果酸钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种； 物质B选自柠檬酸、磷酸二氢钠、苹果酸、磷酸、盐酸、乳酸、醋酸和丙酸中的一种或多种，优选柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸、盐酸、乳酸和醋酸中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于所述pH调节剂为有机酸或缓冲剂，所述缓冲剂由物质A和物质B组成，并且以A-B的形式表示，所述缓冲剂为:柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸、磷酸氢二钠-盐酸、氢氧化钠-苹果酸、苹果酸钠-苹果酸、丙酸钠-丙酸、乳酸钠-乳酸、醋酸钠-醋酸、氢氧化钠-乳酸和氢氧化钠-磷酸中的一种或多种；优选地，所述pH调节剂为柠檬酸钠-柠檬酸、氢氧化钠-柠檬酸或柠檬酸。
全文摘要
本发明涉及一种醋酸卡泊芬净组合物、制剂及其制备方法。其中，所述组合物包含a)醋酸卡泊芬净；b)pH调节剂；c)水，优选注射用水；和d)任选的药学上可接受的辅料。
文档编号A61P31/10GK103071146SQ20121058122
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月27日 优先权日2012年12月27日
发明者何其林, 张艳红 申请人:北京济圣康泰国际医药科技有限公司, 北京优诺维医药科技有限公司