一种眼用组合物的制作方法

一种眼用组合物的制作方法
【专利摘要】一种眼用组合物，其包含多微泡（多泡沫，polyaphron）分散体。
【专利说明】—种眼用组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及眼用组合物，具体地涉及包含多微泡分散体(多泡沫分散体，聚阿夫隆分散体，polyaphron dispersion)的局部眼用组合物。本发明还涉及制备眼用组合物的方法，眼用组合物通过局部施用在人类和/或动物眼睛的治疗中的用途。本发明进一步涉及用于逐滴分配眼用组合物的装置。
【背景技术】
[0002]本领域已知用于眼睛治疗的眼用组合物。这样的组合物可以,例如,含有药物活性剂，并且可以被用于眼睛的特定疾病的治疗。可替代地，或另外地，该组合物可以用作眼泪替代溶液。
[0003]当眼用组合物包含药物活性剂和/或赋形剂时，在组合物局部施用至眼睛之后， 有时观察到副作用。这样的副作用可能与治疗的剂量和/或持续时间和/或活性剂的效能有关。此外，如果在治疗后足够的(例如，治疗活性量)活性剂不能渗入眼睛，治疗的功效可能会降低。例如，如果在施用至眼睛之后，组合物不具有足够的粘性，其可能在治疗有效量的活性剂渗入眼睛表面之前流出眼睛。可替代地和/或另外地，如果组合物中的药物活性剂的浓度低，可能会降低治疗的有效性，所以为了向患者提供治疗有效量的试剂，必须施用多次的治疗剂量。在这种情况下，治疗的功效将取决于依从具体的治疗方案的最终使用者。 这可能不是期望的，因为依从这样的方案的最终使用者可能是不太充足的。

【发明内容】

[0004]本发明的一个目的是克服或解决现有技术眼用组合物的问题，或者至少提供商业上有用的替代物。可替代的和/或另外的目的是提供比已知的眼用组合物制备成本更低和 /或更有效的眼用组合物。
[0005]在本发明的第一个方面中，提供了包含多微泡分散体(多泡沫分散体，聚阿夫隆分散体，polyaphron dispersion)的眼用组合物。优选地,眼用组合物用于局部施用于人类和/或动物眼睛。优选地，其为局部的眼用组合物。
[0006]现在将进一步描述本发明。在下述段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。 除了明确指出相反，可以将如此定义的每一个方面与任何其它一个或多个方面结合。具体地，可以将指示为优选的或有利的任何特征与指示优选的或有利的任何其它一个或多个特征结合。
[0007]在本发明的进一步的方面中，提供了根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物通过局部施用在人类和/或动物眼睛的治疗中的用途。
[0008]在本发明的进一步的方面中，提供了制备本文描述的眼用组合物的方法，包括下列步骤:
[0009](i)提供亲水溶剂；
[0010](ii)提供疏水溶剂；[0011](iii)在适当的条件下将亲水溶剂与疏水溶剂混合，以形成包含多微泡分散体的组合物；
[0012]其中亲水溶剂和/或疏水溶剂包含表面活性剂；其中亲水溶剂和/或疏水溶剂可选地包括药物活性剂。
[0013]在本发明的进一步的方面中，提供了用于组合物的逐滴分配的装置，该装置包括盛放本文描述的组合物的容器。
[0014]本发明的一个目的是提供一种眼用组合物，与已知的组合物相比，所述眼用组合物在施用之后改善患者的依从性和/或减少副作用。也期望提供包含药物活性剂的眼用组合物，其中在利用眼用组合物对患者进行治疗之后，来自眼用组合物的药物活性剂的渗透作用大于来自已知眼用组合物的药物活性剂的渗透作用。
[0015]本文描述的眼用组合物中的多微泡分散体的应用相对于已知眼用组合物，具体地相对于包含乳剂的那些眼用组合物的某些优势，可以总结如下:
[0016]?较低的表面活性剂水平
[0017]?提高的安全性
[0018]?较高的油水平
[0019]?更简单、更可控的制备
[0020]?更加一致的形式一易于针对所需标准表征
[0021]?可控的和一致的液滴大小
[0022]?较宽的油类选择
[0023]?各自在其自身的油中的多种药物活性剂
[0024]?改善的易变性的(vulnerable)药物活性剂的稳定性
[0025]?可控的流变性，独立于分散体制剂
[0026]?较低的防腐剂水平
[0027]?在大量稀释之后一致的液滴大小
[0028]本发明人已经发现，利用眼用组合物中的多微泡分散体的一个优势是，可以一致地控制液滴大小(例如，不连续相的大小)、流变性、表面活性剂水平、和构成组合物的组分。这使得向最终使用者提供具有改善的或适当的耐受性(tolerability)的组合物成为可能。可以调整组合物以排除刺激物，如高水平的表面活性剂、低的防腐剂，和/或包含有益组分。它们也可提供形成具有高浓度的药物活性剂和/或添加剂的组合物的可能性。这是因为，例如，取决于它们的溶解性，药物活性剂和/或添加剂可以存在于多微泡分散体的疏水相和/或亲水相，不连续相和/或连续相中。这具有特定应用，当增加组合物中的药物活性剂的量，以使得利用组合物对眼睛的每一次施用时，给予增加水平的药物活性剂。这意味着，可以减少组合物的施用频率，这可以有助于患者的依从性和/或改善眼睛病症的治疗功效。
[0029]与已知的眼用组合物相比，本文描述的眼用组合物也具有潜在地允许将更高水平的药物活性剂加入组合物中的优势。例如，如果活性物在多微泡分散体的不连续相(优选地油相)中是可溶的(或者至少部分可溶)，这是可能的。与其它组合物比较，例如，尽管包括乳剂，多微泡分散体可具有更高水平的油，并且仍然保持稳定。
[0030]本文描述的眼用组合物也允许药物活性剂和/或添加剂有效地，优选地改善地递送至眼睛。这可以通过提高渗透性而实现。
[0031]优选地，眼用组合物是稳定的和/或具有相对于已知产品改善的稳定性。有利地，在延长的时间段内(例如，在3个月内、6个月至9个月内或者12至24个月内)，组合物是稳定的。优选地，例如，当在气密条件下，在3至5°C，或20°C至25°C下，将它们存储在最终的包装中至少3个月，更优选至少6个月时，组合物是稳定的。在药物活性剂存在于组合物中的情况下，优选地，在存储3个月之后，每种活性物不应减少超过在存储检验开始的日期时原始含量的按重量计5%。基于例如通过HPLC分析或本领域已知的其它适当的分析技术进行的曲线测量下的面积，活性物的已知分解产物(如果存在任何这样的物质)共同构成原始活性物的不超过5%。
[0032]优选地，本文描述的眼用组合物具有相对于已知眼用组合物的至少一个或多个下列优势，例如，其帮助改善患者的依从性:
[0033]a)方便(例如，通过配制药物活性剂的组合而减少给药频率)；
[0034]b)功效(例如，改善的渗透性，以在未改变的浓度下提高效果或在较低的浓度下保持效果);以及
[0035]c)安全性(较好的耐受性，例如，通过减少制剂中的刺激性赋形剂和/或药物活性剂)。
[0036]此外，本文描述的眼用组合物达到所描述的益处，同时具有低水平的表面活性剂。这是有利的，因为表面活性剂可能是刺激物。
[0037]在下面的描述中，使用的术语的意义如下:亲水相或溶剂意味着包括水、包括水和其它水溶性液体、或包括可与水互溶的无水液体的液相。疏水相或溶剂意味着包括药用液体的相，如与亲水相不互溶或基本不互溶的油类。不互溶液体意味着，当混合在一起时，它们分开以形成共享界限分明的界面的两个明显分开的液相。基本不互溶的意味着，如上述混合的两种液体在两相之间具有界限分明的界面，然而，其中每一相可以溶解有少量其它相的分子。
[0038]多微泡分散体包括连续相、不连续相和表面活性剂。将理解，典型的多微泡分散体包括一个连续相和多个不连续相。多微泡分散体可以包括疏水不连续相，和亲水连续相。可替代地，多微泡分散体可以包括亲水不连续相，和疏水连续相。
[0039]本文使用的多微泡分散体意味着疏水液体中的亲水液体分散体或亲水液体中的疏水液体分散体的特定种类，其包括(a)亲水液体可互溶相，(b)与第一相不可互溶或基本不互溶的第二疏水相，和(C)一种或多种表面活性剂，其中分散的或不连续的相是小(例如，微米至亚微米直径，但是更通常的是至少I微米直径)液滴的形式，其为具有下列特征的整体(whole)，这些特征将多微泡分散体与常规或常见的乳剂和其它分散体类型区分开:
[0040]1.它们能够以稳定形式存在，其中分散相的体积分数(Oip)大于0.7且可以高达0.97 (Oip是以分数表示的不连续相对于连续相的体积比)。
[0041]2.其中Oip大于0.7的多微泡分散体的微观形态是个别液滴的团聚体(aggregate),同时紧密地挤成多面体形状,类似于气泡的形态。在这种形式中，分散体具有凝胶样性质且被称为凝胶多微泡分散体(GPD)。
[0042]3.可以由总组合物的按重量计少于3%，更典型地按重量计少于2%的表面活性剂浓度形成稳定的多微泡分散体。[0043]4.当凝胶样性质消失时，可以通过添加更多连续相，而不添加更多的表面活性剂， 将凝胶多微泡分散体(如上述2中描述的)稀释到任何程度。在Oip降低至0.7以下后，内相的个别液滴分开，以采用球形液滴的形式，其保持稳定和完整，然而，其可以以不牢固的缔合体(association)结合在一起并上浮至稀释的分散体的顶部或下沉至稀释的分散体的底部(取决于两相的相对密度)。在这种稀释的形式中，将每一个液滴称为胶质液体泡沫 (CLA)0稀释的分散体的简单的摇动立即产生均匀的、稳定的胶质液体泡沫分散体以重建。
[0044]上述特征的每一个和它们的组合明显地将本发明的多微泡分散体与常规乳剂和其它分散体类型(不具有所有的那些特征)区分开。在下列参考文献中公开多微泡分散体:Sebba, "Biliquid Foams", J.Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 和"The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film", Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396 ；Hicks,^Investigating the Generation,Characterisation, and Structure of Bi Iiquid Foams〃，PhD Thesis, University of Bristol, 2005 ;Crutchley, 〃The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films'PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 和 Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136。泡沫也在 US-A-4, 486，333 和 W097/32559 中公开。
[0045]有时，将多微泡 分散体称为“双液泡沫”、“高内相乳剂(high internal phase emulsion, HIPE)”、“高内相比乳剂(HIPRE)”和“凝胶乳剂”。在US5，573，757中，将包括多微泡分散体的组合物描述为“粘弹性凝胶”。所有描述涉及具有上述特征的分散体是本发明使用的多微泡分散体。
[0046]术语“局部组合物”和“局部制剂”在本文中可交换地使用。当局部组合物包含活性成分时，它指的是制备以使得组合物的活性成分可以通过直接给予眼睛的表面而施用， 并且从所述组合物中释放一定量活性成分的组合物。局部制剂的实例包括，但不限于，洗剂、喷雾剂、水凝胶、气雾剂、泡沫剂、软膏剂、乳膏剂、胶凝剂、糊剂，等等。当本文用于表征本发明的组合物的递送、给予或施用时，术语“局部”意指，为了局部化效果，直接将组合物递送、给予或施用至关注的部位(即，眼睛)。优选地，在组合物的组分没有任何显著吸收进入受试者的血流的情况下，进行局部给予(以避免全身效应)。在本发明的某些优选的实施方式中，在组合物的组分没有任何显著吸收进入受试者的眼睛组织(如眼房水、以及角膜组织和结膜组织)的情况下，进行组合物的局部给予。
[0047]优选地，直接将组合物给予角膜和/或缓慢滴入眼睛的前部。可以给予组合物，以达到对眼睛的其它部分的治疗益处，例如，对杯状细胞、泪腺、油分泌腺和/或鼻泪管的治疗益处。
[0048]当在本文中使用时，术语“非侵入”指的是递送的组合物不能破裂或刺穿(例如，通过机械方法)生物膜的给予方法或模式，所述组合物可选地包括药物活性剂。优选地，通过非侵入途径或程序给予本文描述的眼用组合物。
[0049]如在本文中结合组合物使用的，术语“眼用”指的是给予眼睛的组合物，优选地，其优先向眼睛提供药学效果。
[0050]在本文中，可交换地使用术语“治疗剂”、“药物”、和“药物活性剂”。它们指的是在疾病或病症的治疗中有效的物质、分子、化合物、试剂、因子或组合物。[0051]可以利用任何药用载体和/或适合于局部给予眼睛表面的赋形剂配制本文描述的眼用组合物。[0052]在一个实施方式中，本文描述的眼用组合物不用于眼泪替代治疗，不用作眼泪替代物，也不用于眼泪替代溶液。在一个实施方式中，本文描述的眼用组合物用于治疗眼睛疾病，前提是其不用于治疗“干眼”。优选地，本文描述的眼用组合物包括药物活性剂，且用于人类和/或动物眼睛的疾病的治疗，可以通过所述药物活性剂的局部施用治疗所述疾病。
[0053]如上述描述的，多微泡分散体包括连续相、至少一个不连续相和表面活性剂。多微泡分散体可以包括疏水不连续相(通常多个疏水不连续相)，和亲水连续相。可替代地，多微泡分散体可以包括亲水不连续相(通常多个亲水不连续相)，和疏水连续相。
[0054]优选地,不连续相包括疏水溶剂,连续相包括亲水溶剂。优选地，不连续相是包括一种或多种疏水溶剂且基本不含亲水溶剂的疏水不连续相。优选地，连续相是包括一种或多种亲水溶剂且基本不含疏水溶剂的亲水连续相。典型地，在组合物中存在多个不连续相。
[0055]在本发明的另一个实施方式中，连续相包括疏水溶剂，不连续相包括亲水溶剂。优选地，连续相是包括一种或多种疏水溶剂且基本不含亲水溶剂的疏水连续相。优选地，不连续相是包括一种或多种亲水溶剂且基本不含疏水溶剂的亲水不连续相。典型地，在组合物中存在多个不连续相。
[0056]优选地，不连续相是基本疏水的内相，通常称为油内相。优选地，其为优选的不连续相的疏水相包括药用油相。
[0057]可以用于本发明的油类的实例包括:杏仁油、巴巴苏仁油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、鱼肝油、玉米油、棉籽油、月见草油、鱼油、葡萄籽油、芥子油、燕麦油、橄榄油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、香油、鲨鱼肝油、角鲨烷、大豆油、葵花籽油、胡桃由、麦胚芽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、部分氢化大豆油、氢化植物油、肉豆蘧酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、改性的甘油三酸酯(modified triglyceride)、辛酸/癸酸甘油酯、甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯、分馏甘油三酸酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三亚油酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、三油酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、亚油酸甘油酯、饱和聚乙二醇化甘油酯、主要含有C8-C12脂肪酸链的合成中链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯、长链甘油三酸酯、改性的甘油三酸酯、分馏的甘油三酸酯、硅酮、磷脂、和它们的混合物。
[0058]本文描述的长链甘油三酸酯包括二醇三酯，其中酸部分是具有14至20个碳原子链的饱和、单不饱和或多不饱和脂肪酸。典型地，脂肪酸部分是油酸、硬脂酸、和亚油酸。
[0059]适合的疏水相包括一种或多种甘油单酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯或它们的混合物。优选地，一种或多种甘油单酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯是含有6至22个碳原子的脂肪酸的二醇酯。
[0060]在优选的实施方式中，疏水相选自由以下各项组成的组中:蓖麻油、长链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯、矿物油、硅酮、磷脂、甘油单酸酯和甘油二酸酯和它们两种以上的混合物。[0061]优选地，组合物包括含有6至22个碳原子的一种或多种脂肪酸。更优选地，组合物包括Q-3脂肪酸。Q-3脂肪酸是长链多不饱和脂肪酸(在链长中含有18-22个碳原子)， 具有起始于从分子的甲基端开始的第三个碳原子的第一双键(“不饱和”)。它们被称为“多不饱和”，因为它们的分子在它们的碳水化合物链中具有两个以上双键“不饱和”。将它们称为“长链”脂肪酸，因为它们的碳主链(骨架，backbone)具有至少18个碳原子。除了亚麻油酸“SDA”之外，脂肪酸的Q-3家族包括a -亚麻酸(“ALA”)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳五烯酸(“EPA”)、二十二碳五烯酸(DPA)、和二十二碳六烯酸(“DHA”)。
[0062]优选地，眼用组合物不包含氟碳化合物和/或硅油。
[0063]不连续相可以，例如，赋予眼睛润滑、封闭、保湿、调节或其它美容或药学益处。它还可以提高组合物的粘度并且可以赋予一种或多种活性物溶解性。当施用于眼睛时，其可以含有提供加热或冷却效果的材料(例如，辣椒素或薄荷醇)。
[0064]基于总组合物的重量，组合物可以包含按重量计至少5%的不连续相，更优选按重量计至少2%的不连续相。
[0065]基于总的组合物的重量，组合物可以包含按重量计少于15%的不连续相，更优选按重量计少于5%、少于4%、少于2%、少于I %、少于0.5%的不连续的相。不同于用于皮肤(有利地具有高水平的不连续相(优选地油相))的局部组合物，在描述的眼用组合物中， 在某些实施方式中，有利地包括低得多的水平的不连续相。因为眼睛是非常敏感的，当活性剂存在于组合物时，低水平的活性剂通常足以治疗眼睛病症。利用多微泡分散体的一个优势是，不同于乳剂，可以在组合物中存在低百分比的(如上文描述的那些)不连续相，且其可以仍然是稳定的。多微泡分散体耐受高水平的稀释。优选地，不连续相包括药用油。
[0066]亲水相(其可以是连续相)可以包括药用液体或基本由药用液体组成，所述药用液体可与水互溶或与水基本互溶，优选化学式R1-OH的化合物，其中R1是C1-Cltl烷基和/或化学式OH-R2-H的化合物，其中R2是-(C2H4) n或-(C3H6) n，其中n是I至100，优选地I至25。 R1和R2可以是直链的或支链的。优选地R1是C1-C4烷基。优选地，n是I至25。优选地，亲水相包括丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、异丙醇、或它们的混合物。其中亲水相包括聚乙二醇或聚丙二醇，优选地，聚乙二醇或聚丙二醇是在室温下(20°C)是液体的聚乙二醇。例如，聚乙二醇可以含有I至12个环氧乙烷或环氧丙烷单元和/或具有可达600的分子量。
[0067]将理解，可以使 用其它适合的亲水溶剂。
[0068]基于总的组合物的重量，组合物可以包含按重量计至少95%的连续相，更优选按重量计至少98%的连续相。
[0069]优选地，眼用组合物包括水。优选地，亲水相是水或包括水。本发明的组合物可以是无水的、基本无水的、或含水的。
[0070]本文使用的术语“无水”意味着，基本不含水并且不含有专门添加的水的组合物。 优选地，基于组合物的总重量，本文使用的“无水”组合物具有按重量计少于0.5%的水， 更优选地按重量计少于0.2%的水，基于组合物的总重量，最优选地按重量计少于0.1 %的水。
[0071]本文使用的术语“基本无水”意味着基于组合物的总重量，包括按重量计少于5%， 更优选地按重量计少于4.5%的水的组合物。
[0072]术语“含水”意味着，基于组合物的总重量，包括按重量计至少5%、至少10%、或至少15%的水的组合物。
[0073]在一个实施方式中，基于组合物的总重量，组合物包括按重量计至少85%的水，按重量计至少90%的水，按重量计至少95%的水或按重量计至少98%的水。如果在没有进一步稀释的情况下将组合物给予眼睛，包括高水平的水的组合物可以是有利的。另外，具有高水平的水减少由存在于组合物中的其它组分引起的对眼睛产生刺激的潜在风险。
[0074]可以在组合物中存在适合的药用赋形剂。
[0075]组合物的pH和优选地亲水相的pH (优选地，其是连续相)优选地是3.5至9，或5至8，还更优选地是6至7.5的pH。将理解，任何适合的酸或碱可以用于将pH调节至适当的值或PH范围。优选地，在添加疏水相之后根据需要调节亲水相的pH。可以在添加多微泡分散体之后调节组合物的pH。典型地，将需要通过添加碱以提高组合物的pH，适合地所述碱可以是氢氧化钠。有利地和优选地，可以通过将适合的缓冲液并入含水相中以稳定组合物的pH。本领域技术人员将熟知具有在指定的范围内的pH的适合的缓冲液系统，例如，包含柠檬酸钠缓冲液。
[0076]可以将本发明中使用的表面活性剂并入多微泡分散体的任一相或两相中。表面活性剂可以选自由非离子型表面活性、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、和它们的两种以上的混合物组成的组中。
[0077]在一个实施方式中，优选地，多微泡分散体包括至少一种非离子型表面活性剂。优选地，在本发明的亲水相和/或疏水相中存在至少一种非离子型表面活性剂。多微泡分散体可以进一步包括非离子型和/或离子型表面活性剂。
[0078]适合的表面活性剂包含烷基聚二醇醚、烷基聚二醇酯、乙氧基化醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、离子型或非离子型表面活性剂、含有25至60个乙氧基的氢化蓖麻油/聚氧乙烯二醇加合物、含有25至45个乙氧基的蓖麻油/聚氧乙烯二醇加合物、山梨聚糖脂肪酸酯(例如，司盘20或司盘80)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如，普流尼克(Pluronic) L121或普流尼克F68)，或它们的混合物。
[0079]适合的非离子型表面活性剂包含泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、山梨聚糖酯、和它们的两种以上的混合物。
[0080]适合的阳离子型表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵、CTAB和它们两种以上的混合物。
[0081]适合的阴离子型表面活性剂包括十二烷基醚硫酸钠(SLES)、十二烷基硫酸钠、和它们两种以上的混合物。
[0082]适合的两性离子型表面活性剂包括:如磷脂，例如，卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DpPC )，和它们两种以上的混合物。
[0083]优选地，本发明的组合物不包含氟化的表面活性剂。优选地，组合物不包括含有氟原子的表面活性剂。还更优选地，本文描述的组合物不包括根据通式制备的氟化的表面活性剂=Rf-Rixj1，其中Rf代表具有超过5个碳原子的直链或支链的全氟化烷基基团，Rlrol代表极性烃类残基，其包括至少一个选自以下系列中的官能团:C0-NH(R)、CO-NH (R) 2、C00-、C00R、SO3-> SO2-N (R)2, CH2-O-' R、P02H、PO3H2，其中 R 代表烷基。
[0084]优选的表面活性剂是非离子型、非卤化的表面活性剂。已发现，当组合物在眼睛的适合位置时，在由眼皮的眨动引起的剪切应力(引起多微泡的不可逆分解)下，可以分解包括非离子卤化的表面活性剂(具体地，上述提到的那些)的多微泡分散体。当通过气体泡沫中间物形成多微泡分散体时，特别地产生此种情况。与此形成对比，本发明人出乎意料地发现，当组合物在眼睛的适合位置时，在由眼皮的眨动引起的剪切应力下，通常不分解利用下面描述的方法制备的非离子型非卤化的表面活性剂和/或多微泡分散体，其中所述方法不需要气体泡沫中间物的形成。这在图1中显示。在某些情况下，有利的是，组合物和表面活性剂在眼睛产生的剪切应力条件下保持完整。当组合物包括药物活性剂时，特别产生这种情况。当组合物包括药物活性剂时，本发明的一个优势是，可以以受控的方式，例如，通过从多微泡分散体扩散(典型地通过从疏水的，优选地油相扩散)从眼用组合物释放活性剂。如果多微泡分散体在眼睛产生的剪切条件下分解，药物活性剂不以受控的方式随时间递送。 相反，因为多微泡分散体不可逆地分解，突然将活性物释放到眼内。与此形成对比，以受控的方式随时间释放活性物是优选的。多微泡在剪切下不分解的另一个优势是，降低在运输和储存期间对组合物破坏的风险。
[0085]在眼睛产生的条件下不分解(或基本不分解)的多微泡分散体的进一步的优势是， 降低其中溶解和/或分散的任何药物活性剂沉淀的风险。例如，如果在组合物的不连续相 (优选地疏水相(优选地油相))中溶解和/或分散药物活性剂，在眼睛产生的剪切条件下分解组合物和多微泡，由于药物活性剂快速地从多微泡分散体流入眼睛，其可能会沉淀。通过药物活性剂从多微泡分散体的可控释放降低沉淀的风险，其中所述活性剂在眼睛内保持完整。[0086]在本发明中特别有用的表面活性剂的种类的实例包括:聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯(吐温，例如，吐温20 (聚乙二醇(20)单月桂酸酯)、吐温60 (聚乙二醇(20)单硬脂酸酯)、吐温80 (聚乙二醇(20)单油酸酯))；山梨聚糖脂肪酸酯(司盘类，例如，司盘20 (山梨聚糖单月桂酸酯)、司盘40 (山梨聚糖单棕榈酸酯)、司盘80 (山梨聚糖单油酸酯))；聚乙二醇脂肪酸酯(布里杰类(Brij)，例如，布里杰35 (聚氧乙烯(20)月桂基醚)、布里杰58 (聚氧乙烯(20)鲸腊基醚));聚乙二醇硬脂酸酯(Mryj,例如,Mryj S40 (聚氧乙烯(40)硬脂酸 Ih )> Myrj S50 (聚氧乙烯(50)硬脂酸酯));聚氧乙烯二醇(polyoxyethylene glycol)-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚氧乙烯二醇-嵌段(泊洛沙姆类，如聚氧乙烯二醇(80)-聚丙二醇
(27)-聚氧乙烯二醇(80)(泊洛沙姆188)和聚氧乙烯二醇(101)-聚丙二醇(56)-聚氧乙烯二醇(101)(泊洛沙姆407))聚乙二醇月桂醇酯(月桂醇聚乙二醇醚，例如，聚乙二醇(4) 月桂醇酯(月桂醇聚乙二醇醚4)和聚乙二醇(23)月桂醇酯(月桂醇聚乙二醇醚23))，和它们两种以上的混合物。可以在组合物中存在每一种类型的一种或多种表面活性剂。另外或可替代地，可以在组合物中存在不同类型的表面活性剂的混合物。特别优选这些表面活性剂的一个原因是因为它们的低刺激效能。本发明人还出乎意料地发现，上述表面活性剂提供相对于其它已知表面活性剂的良好剪切稳定性。
[0087]应理解，可以使用其它适合的表面活性剂。
[0088]优选地，本发明的组合物包括总组合物的按重量计少于0.5%的表面活性剂，更优选地少于0.25%，还更优选地按重量计少于0.1%。基于总组合物的重量，本文描述的组合物可以包括按重量计少于0.075%或按重量计少于0.05%或按重量计0.01%的表面活性剂。
[0089]优选地，基于多微泡分散体的总重量，描述的组合物中使用的多微泡分散体包括按重量计少于5%的表面活性剂。更优选地，基于多微泡分散体的总重量，多微泡分散体包括按重量计少于3%、少于2%、或少于1%的表面活性剂。通常，为了形成描述的组合物，例如，通过从基于总组合物(此处，其是多微泡分散体)的按重量计约80%、90%、或95%的不连续相(优选地油相)至基于总组合物的按重量计约I %、2%、或5%的不连续相(优选地油相)稀释多微泡分散体。因而，最终的组合物中的表面活性剂水平通常较低。
[0090]如上述指出的，期望在组合物中存在低水平的表面活性剂，因为在使用于眼睛之后，表面活性剂可以充当对最终使用者的刺激物。
[0091]优选地，组合物中的不连续相(优选地，其是疏水相)与组合物中的总表面活性剂的重量比是40至180。更优选地，组合物中的不连续相(优选地，其是疏水相)与组合物中的总表面活性剂的重量比是50至120。还更优选地，组合物中的不连续相(优选地，其是疏水相)与组合物中的总的表面活性剂的重量比是60至90。
[0092]至少由于以下原因，使用低水平的表面活性剂是有利的:
[0093]1.在使用过程中，不太可能引起对眼睛本身以及对接触制剂的眼睛周围区域的刺激；
[0094]2.组合物中存在更有效的任何防腐剂的应用，因为其不被由过量的表面活性剂所形成的胶束包封。进而，这产生较少的眼睛刺激性(防腐剂具有大量可能的刺激物);和/或
[0095]3.不太可能引起油溶性的药物活性剂进入表面活性剂胶束的分离和递送，避免与溶解性相关的事件以及与易变性的药物活性剂相关的稳定性。
[0096]优选地，眼用组合物包含药物活性剂。优选地，药物活性剂选自抗组胺、(6-阻断剂、皮质类固醇、前列腺素、非类固醇消炎药(NSAID)、免疫调节剂、麻醉剂、抗生素、碳酸酐酶抑制剂、血管收缩剂、和它`们两种以上的混合物。可以在组合物中存在每一种类型的一种或多种药物学活性剂。另外或可替代地，可以在组合物中存在不同类型的药物学活性剂的混合物。
[0097]除了上述列出的药物活性剂，另外和/或可替代地，药物学活性剂可选自由以下各项组成的组中:抗真菌剂、眼科药物、抗感染剂、消炎剂、抗青光眼剂、抗青光眼缩瞳剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、解充血药、抗过敏剂、局部麻醉剂、诊断剂、外科助剂、眼部血管紊乱剂、和它们的两种以上的混合物。可以在组合物中存在每一种类型的一种或多种药物学活性剂。另外或可替代地，可以在组合物中存在不同类型的药物学活性剂的混合物。
[0098]可选地，本发明的组合物可以进一步包含至少一种另外的药物活性物质或药物活性剂。
[0099]组合物可以包含两种以上由不同的组分，例如，由不同的油类构成的特定不连续相。在特定不连续相中，组合物可以包括一种或多种药物活性物质或药物活性剂。
[0100]药物活性剂可以存在于多微泡分散体的亲水相和/或疏水相中。在一个实施方式中，在组合物中存在的按重量计至少50%、至少80%、或至少90%的药物活性剂在亲水相中。在另一个实施方式中，在组合物中存在的按重量计至少50%、至少80%、或至少90%的药物活性剂在疏水相中。
[0101]优选地，眼用组合物包括环孢菌素。这样的组合物可以是有利的，因为可以配制成无刺激性的组合物。这样的组合物适合用于与角膜结膜炎干燥症(重度干眼)相关的病症的治疗。[0102]环孢菌素是一组具有已知的免疫抑制剂活性的非极性环状寡肽。已经识别了环孢菌素A,和一些其它较小的代谢物，以及环孢菌素B、C、D、E、F、G、H、1、J、K、L、M、N、O、P、Q、 R、S、T、U、V、W、X、Y、和Z。另外，已经制备了这样的环孢菌素的衍生物、盐等以及许多合成类似物，并且可以用于本发明。
[0103]通常，商用的环孢菌素可以含有几种单独的环孢菌素的混合物，这几种单独的环孢菌素全部都具有由十一个氨基酸残基组成的环肽结构，具有约1，200的总分子量，但是具有某些氨基酸的不同的取代或结构。
[0104]如此处使用的，“环孢菌素”包括环孢菌素组中的任何个体成员、其盐、其衍生物、 其类似物和其混合物，以及它们的两种以上个体环孢菌素的混合物、其盐、其衍生物、其类似物和其混合物。
[0105]在一个实施方式中，环孢菌素包括环孢菌素A、环孢菌素A的衍生物、环孢菌素A的盐、和/或它们的混合物。
[0106]环孢菌素A具有以下化学名称:环[[(E)-(2S，3R，4R)-3-羟基-4-甲基_2_(甲基氨基)-6_辛烯酰基(0Cten0yl)]-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。化学式I代表环孢菌素A的化学结构。
【权利要求】
1.一种眼用组合物，包含多微泡分散体。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其为液体形式。
3.根据权利要求1或2所述的眼用组合物，其为滴眼剂的形式。
4.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，包含药物活性剂。
5.根据权利要求4所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂选自由以下各项组成的组中:抗组胺、(6-阻断剂、皮质类固醇、前列腺素、非类固醇抗炎药(NSAID)、免疫调节剂、麻醉剂、抗生素、碳酸酐酶抑制剂、血管收缩剂，和它们两种以上的混合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述药物活性剂包含环孢菌素。
7.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物具有200至 600m0sm/kg的同渗重摩。
8.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，包含张度剂，优先选自糖、糖醇、二醇、脲，和它们两种以上的混合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，包含Q-3脂肪酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述组合物具有3.5至9，优选地5至8，更优选地6至7.5的pH。
11.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，包含胶凝剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，在Is—1的剪切速率下具有I至 50Pas的粘度。
13.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中所述表面活性剂选自以下各项中的一种或多种:非离子型表面活性、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性`离子型表面活性剂，和它们两种以上的混合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，包含药用油，选自由蓖麻油、长链甘油三酸酯、中链甘油三酸酯、矿物油、硅酮、磷脂、甘油单酸酯和甘油二酸酯，以及它们两种以上的混合物组成的组。
15.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，包含表面活性剂，选自由以下各项组成的组中:聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚氧乙烯二醇-嵌段、聚乙二醇月桂醇酯，和它们两种以上的混合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，为施用于眼睛的凝胶形式。
17.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，其中微泡沫的液滴的平均直径是 0.5 至 50 u m。
18.根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物，用于通过局部施用治疗人类和/ 或动物眼睛。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的眼用组合物，用于通过局部施用治疗人类和 /或动物眼睛，其中直接将所述组合物给予所述眼睛的表面。
20.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的眼用组合物的方法，包括下列步骤:(i)提供亲水溶剂；(ii)提供疏水溶剂；(iii)在适当的条件下将所述亲水溶剂与所述疏水溶剂混合，以形成包含多微泡分散体的所述组合物； 其中所述亲水溶剂和/或所述疏水溶剂包含表面活性剂； 以及其中，所述亲水溶剂和/或所述疏水溶剂可选地包含药物活性剂。
21.根据权利要求20所述的方法，在无菌和/或经灭菌条件下进行所述方法。
22.根据权利要求20或21所述的方法，进一步包括高压蒸汽灭菌所述眼用组合物。
23.一种用于组合物的逐滴分配的装置，所述装置包括盛放前述权利要求中任一项限定的所述组合物的容器。`
【文档编号】A61K31/59GK103533962SQ201280013225
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年3月14日 优先权日:2011年3月14日
【发明者】法拉斯·斯蒂尔 申请人:药品配送方案有限公司