固态医药组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供包含(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠且该(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇未形成共结晶体的固态医药组合物和该组合物的制造方法。
【专利说明】固态医药组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及维持(IS)-1, 5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的良好的溶出性和溶出稳定性的固态医药组合物。
[0002]此外，本发明还涉及维持(IS)-1, 5-脱水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇的良好的溶出性和溶出稳定性的固态医药组合物的制造方法。
【背景技术】
[0003](IS)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇(以下称为“C-配糖体衍生物A”或“公知化合物A”)是安斯泰来制药有限公司(n ^ 7製薬)和寿制药株式会社(壽製薬)研制的Na+-葡萄糖共转运体抑制剂，已报道为可用于例如胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)、非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病及胰岛素抗性疾病和肥胖的治疗以及它们的预防的化合物(专利文献I)。
[0004]此外，关于公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体，公开了涉及作为用于医药制造的原料药的结晶具有一定的品质且保存稳定性良好的和L-脯氨酸的共结晶体、以及包含该共结晶体作为有效成分的特别是可用作糖尿病治疗剂的医药组合物的发明(专利文献
2)。此外，公知化合物A的结晶形成包合水合物，表现出根据温湿度环境而由无水物可逆地变化为非化学计量的水合物的性质，因此作为供于药品的原料药难以保持一定的品质，所以作为具有一定的品质且保存稳定性良好的供于药品的原料药的结晶，公知化合物A以与L-脯氨酸的共结晶体的 形式提供。
[0005]现有技术文献
[0006]专利文献
[0007]专利文献1:国际公开第W02004/080990号文本
[0008]专利文献2:国际公开第W02007/114475号文本
[0009]发明的概要
[0010]发明所要解决的技术问题
[0011]通过公知的方法制造了包含公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体的药品制剂(例如片剂)，结果由于公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体所具有的强凝集性而崩解性差，因而发现存在药物的溶出速度慢且溶出速度发生经时变化的课题。如果制剂的崩解性差、药物的溶出速度慢，则有可能产生生物利用度(BA)降低、无法获得药理学上的充分的治疗效果等问题。
[0012]因此，本发明的目的在于提供由公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体制造的具有良好的溶出性的医药组合物及该医药组合物的制造方法。
[0013]此外，本发明的目的还在于提供由公知化合物A的游离体制造的具有良好的溶出性的医药组合物及该医药组合物的制造方法。
[0014]解决技术问题所采用的技术方案
[0015]本发明人通过采用本身公知的搅拌造粒机的湿式造粒法来制备包含公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体的造粒物，然后再由该造粒物制造片剂时，了解到该片剂在刚制造后具有良好的药物溶出性，但发现崩解特性有变化，且溶出性还存在经时降低等问题。
[0016]本发明人着眼于制剂制造中的药物状态而进行了研究，结果发现公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体中，L-脯氨酸通过制剂制造中使用的水从共结晶体结构脱离，公知化合物A形成游离体，药物溶出性暂时得到改善，但经过一段时间后形成凝集物。
[0017]此外，制造了公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体以及混合了乳糖的胶囊制剂，结果不能获得良好的溶出性。
[0018]于是，本发明人认为如果可以防止因L-脯氨酸从共结晶体结构脱离而形成游离体的公知化合物A再次形成共结晶体，则能够维持良好的溶出性。另外，认真研究后发现将包含特定的纤维素衍生物的医药组合物适用于公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体时实现良好的溶出性等，从而完成了本发明。
[0019]另外，发现制造包含公知化合物A和特定的纤维素衍生物的组合物可实现良好的溶出性等，从而完成了本发明。[0020]即，本发明提供下述技术内容。
[0021][I]固态医药组合物，其中包含(13)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠，该(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇未形成共结晶体。
[0022][2]如[I]所述的固态医药组合物，其中，还包含L-脯氨酸。
[0023][3]如[I]或[2]所述的固态医药组合物，其中，结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠的量在医药组合物中为5重量％以上90重量％以下。
[0024][4]如[I]~[3]中的任一项所述的固态医药组合物，其中，在日本药典第15次修订版中记载的溶出试验中，30分钟时60%以上的(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出。
[0025][5]如[2]~[4]中的任一项所述的固态医药组合物，其中，该组合物由(IS)-1, 5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体、结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠、以及相对于100重量份该共结晶体为50重量份以上400重量份以下的水通过湿法造粒制造。
[0026][6]如[I]~[5]中的任一项所述的固态医药组合物，其中，固态医药组合物为片剂。
[0027][7]固态医药组合物的制造方法，其中，包括:
[0028](I)将(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇以及结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠混合的工序；以及
[0029](2)将所得的混合物压缩成形的工序。
[0030][8]如[7]所述的固态医药组合物的制造方法，其中，包括:
[0031]在压缩成形的工序之前，对混合物进行湿法造粒，获得包含未形成共结晶体的状态的该(is)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
[0032][9]固态医药组合物的制造方法，其中，包括:
[0033](I)将(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体以及结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠混合的工序；以及
[0034](2)对所得的混合物进行湿法造粒，获得包含未与该L-脯氨酸形成共结晶体的状态的该(is)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
[0035][10]如[9]所述的制造方法，其中，相对于100重量份的(IS)-1，5_脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体使用50重量份以上400重量份以下的溶剂进行湿法造粒。
[0036][11]如[10]所述的制造方法，其中，还包括(3)对造粒物进行压缩成形的工序。
[0037][12]如[7]~[11]中的任一项所述的制造方法，其中，固态医药组合物为片剂。
[0038]发明的效果
[0039]本发明的特征在于:(I)包含公知化合物A的药品制剂表现出良好的溶出性；(2)可提供溶出速度不经时变化而稳定的药品制剂；(3)由于表现出良好的溶出性，生物利用度(BA)也得到改善，发挥可在药理学上获得充分的治疗效果等。
[0040]附图的简单说明
[0041]图1是(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体的粉末X射线衍射图(测定条件:Cu K α射线，50kV，5度/分钟，自 O 度至 40 度，峰位置:衍射角(2 Θ)8.9° ,12.3°、17.4。,20.5° )。
[0042]图2是(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇的结晶的粉末X射线衍射图(测定条件:Cu K α射线，50kV，5度/分钟，自O度至40度，峰位置:衍射角(2Θ)9.8°、11.8。,15.1°、19.8。)。
[0043]图3是实施例1中制成的固态`医药组合物的粉末X射线衍射图。
[0044]图4是表示试验例2的溶出曲线的图。
[0045]图5是表示试验例3的溶出曲线的图。
[0046]图6是表示试验例5的公知化合物A的血浆中浓度的经时变化的图。
[0047]图7是表示试验例6的溶出曲线的图。
[0048]实施发明的方式
[0049]以下，对本发明的固态医药组合物进行详细说明。
[0050]本发明书中，“公知化合物A的游离体”是指公知化合物A在固体医药组合物中以未形成共结晶体的方式存在的状态。
[0051]本说明书中，“公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体”是指公知化合物A和L-脯氨酸以1:1的摩尔比形成的共结晶体。共结晶体结构的鉴定由差示扫描量热计分析(DSC分析)和/或粉末X射线衍射等的结果示出。例如，专利文献2中揭示，粉末X射线衍射的情况下，将图谱的衍射角(2Θ (° ))和相对强度作为公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体的特征(表1、表2)。另外，对于粉末X射线衍射，在数据的性质上、结晶的同一性认定中重要的是晶格间距及整体的图案；对于相对强度，可能会因结晶生长的方向、粒子的大小、测定条件而稍有变化，因此不应严密地解析。此外，在X射线衍射中，即使出现公知化合物A结构特有的峰，如果小到完全可以忽略，也认定为是公知化合物A和L-脯氨酸的共结晶体。
[0052][表 I]
[0053]表1:公知化合物A的结晶的衍射角(2 Θ (° ))和相对强度[0054]
【权利要求】
1.固态医药组合物，其特征在于，包含(13)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠，该(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇未形成共结晶体。
2.如权利要求1所述的固态医药组合物，其特征在于，还包含L-脯氨酸。
3.如权利要求1或2所述的固态医药组合物，其特征在于，结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠的量在医药组合物中为5重量％以上90重量％以下。
4.如权利要求1~3中的任一项所述的固态医药组合物，其特征在于，在日本药典第15次修订版中记载的溶出试验中，30分钟时60%以上的(IS) -1，5-脱水-1-[3- (1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出。
5.如权利要求2~4中的任一项所述的固态医药组合物，其特征在于，该组合物由(IS)-1, 5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体、结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠、以及相对于100重量份该共结晶体为50重量份以上400重量份以下的水通过湿法造粒制造。
6.如权利要求1~5中的任一项所述的固态医药组合物，其特征在于，固态医药组合物为片剂。
7.固态医药组合物的制造方法，其特征在于，包括: (1)将(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠混合的工序；以及 (2)将所得的混合物压缩成形的工序。
8.如权利要求7所述的固态医药组合物的制造方法，其特征在于，包括: 在压缩成形的工序之前，对混合物进行湿法造粒，获得包含未形成共结晶体的状态的该(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
9.固态医药组合物的制造方法，其特征在于，包括: (1)将(1S)-1，5-脱水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共结晶体以及结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠混合的工序；以及 (2)对所得的混合物进行湿法造粒，获得包含未与该L-脯氨酸形成共结晶体的状态的该(IS)-1，5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
10.如权利要求9所述的制造方法，其特征在于，相对于100重量份共结晶体使用50重量份以上400重量份以下的水进行湿法造粒。
11.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于，还包括(3)对造粒物进行压缩成形的工序。
12.如权利要求7~11中的任一项所述的制造方法，其特征在于，固态医药组合物为片剂。
【文档编号】A61K9/20GK103687596SQ201280018783
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年4月20日 优先权日:2011年4月22日
【发明者】坂浦启介, 田村哲哉, 片川好史, 迫和博 申请人:安斯泰来制药有限公司, 寿制药株式会社