用作ido抑制剂的稠合咪唑衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供IDO抑制剂及其药物组合物，用于调控吲哚胺2，3-双加氧酶的活性；治疗吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；处理从吲哚胺2，3双加氧酶的酶活性抑制获益的医疗条件；增强抗癌症治疗的有效性，包括服用抗癌剂；治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；治疗与感染性疾病相关的免疫抑制。
【专利说明】用作IDO抑制剂的稠合咪唑衍生物
[0001]相关应用的交叉引用
[0002]本申请要求2011年4月15日提交的美国临时申请序列号61/475，788的申请日收益，特此通过引用将其全部并入。
[0003]本发明的背景
[0004]本发明的领域[0005]目前披露涉及吲哚胺2，3双加氧酶的化合物和抑制方法；另外，该披露涉及吲哚胺2，3双加氧酶介导的疾病和紊乱的治疗方法。
[0006]【背景技术】综述
[0007]色氨酸(Trp)为蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)生物合成所需的一种必需氨基酸。酶吲哚胺2，3双加氧酶(也称作INDO或ID0)催化将L色氨酸降解为N甲酰犬尿氨酸的第一限速步骤。在人体细胞中，IFN-y刺激诱导IDO的激活，导致色氨酸耗尽，从而阻止刚地弓形虫和沙眼衣原体等色氨酸依赖细胞病原体的增长。IDO的活性还对许多肿瘤细胞具有抗增殖作用，在异体肿瘤的排斥反应过程中，已发现体内IDO诱导，表明这种酶在肿瘤排斥过程中可能发挥的作用。
[0008]已观察到用外周血淋巴细胞(PBL细胞)共培养的HeLa细胞，通过IDO活性的上调获得免疫抑制显型。用白细胞介素2(IL-2)处理后，PBL增殖减少，原因可能在于肿瘤细胞释放的IDO对PBL产生的IFN-y分泌物进行反应。用具体IDO抑制剂1-甲基色氨酸(IMT)处理，逆转了这种效应。有人建议，肿瘤细胞内的IDO活性可能有助于削弱抗肿瘤反应(Logan 等人，2002 年，免疫学，105:47887)。
[0009]一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性。在与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和艾滋病等疾病和紊乱中以及在怀孕期间，发现了加速色氨酸分解代谢。有人建议，IDO被HIV感染慢性诱导，被机会性感染进一步增强，色氨酸的慢性损失启动了负责恶病质、老年痴呆症和腹泻和可能免疫抑制艾滋病患者的一些机制(Brown等人，1991，Adv.Exp.，医学生物学，294:42535)。为此，最近已证明，IDO抑制可以增强病毒特异性T细胞的水平，从而，降低HIV老鼠模型中被病毒感染的巨噬细胞的数量(Portula 等人，2005，血液，106:238290)。
[0010]有人认为，IDO在防止子宫内胎儿排斥反应的免疫过程中发挥作用。40余年前，可以观察到，在怀孕期间，基因完全不同的哺乳动物孕体存活了下来，没有受组织移植免疫学预测情况的影响(Medawar, 1953, Symp.Soc.Exp.Biol.7:320-38)。母体和胎儿的解剖分离以及胎儿的抗原不成熟，不能完全解释胎儿移植存活。最近的注意力都集中在母体的免疫耐受性。由于IDO表达的人合体滋养层细胞和全身色氨酸浓度在正常妊娠期间有所降低，假设在母婴界面的IDO表达对于防止移植胎儿的免疫排斥反应非常必要。为了检验这一假设，将怀孕的老鼠(怀同源或异体胎儿)接触1MT，发现T细胞诱导对所有异体COiK^pti产生快速排斥反应。因此，通过异化色氨酸，哺乳动物孕体似乎抑制T细胞的活性，并防止排斥反应，老鼠怀孕期间阻止色氨酸代谢，可使母体T细胞引起人胎儿移植排斥反应(Munn等，1998 年，科学 281:11913) 。
[0011]基于IDO对色氨酸降解的抗肿瘤免疫机制的进一步证据来源于这样的一种观察，即大多数人类肿瘤持续表达ID0，免疫原性老鼠肿瘤细胞对ITO的表达，阻止其被提前免疫老鼠排斥。这种效应伴随着特异性T细胞缺乏在肿瘤部位的积累，在没有明显的毒性时，可以用IDO的抑制剂，通过对老鼠的全身治疗部分恢复。因此，有人认为，同时服用IDO抑制剂(Uyttenhove等，2003年，自然医学，9:126974)可能提高癌症患者的治疗性疫苗疗效。还表明，IDO抑制剂，即1-MT，可以与化疗药物合用，降低老鼠体内的肿瘤生长，表明IDO抑制也可增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性(Muller等，2005，自然医学11:3129)。
[0012]耐受性宿主APCs表达肿瘤抗原，可能是导致对肿瘤免疫反应迟钝的一个机制。也描述了共表达⑶123(IL3RA)和CCR6并抑制T细胞增殖的人类IDO表达抗原呈递细胞(APCs)的一个子集。成熟和不成熟的⑶123阳性树突状细胞抑制T细胞的活性，这种IDO抑制活性被IMT阻断(Munn等，2002年，科学297:186770)。还证明，老鼠肿瘤引流淋巴结(TDLNs)含有不断表达IDO免疫抑制水平的浆细胞样树突状细胞(pDC)的一个子集。尽管体内只含有0.5%的淋巴结细胞，这些pDC有效抑制对pDCs本身呈现的抗原T细胞反应，同时，以显性方式抑制非抑制APC呈现的第三方抗原的T细胞反应。在pDCs的人群内，大多数功能IDO介导的抑制活性用共表达B谱系标记物的pDC新子集分离。因此，有人推测，TDLN内的pDC进行的IDO介导抑制创建一个局部微环境,这个微环境可有效抑制宿主抗肿瘤T细胞反应(Munn等，2004年，J.临床研究，114(2):28090)。
[0013]IDO降解色氨酸、5-羟色胺和褪黑激素的吲哚类，启动神经活性和免疫调节代谢产物(统称为犬尿氨酸)的生产。通过局部消耗色氨酸，增加促凋亡犬尿氨酸，树突状细胞(DC)表达的IDO可能极大地影响T细胞的增殖和存活。DC内的IDO感应可能是调节性T细胞驱动的缺失耐受性的共同机制。因为这种耐受性反应可能在各种病理生理条件下起作用，色氨酸代谢和犬尿氨酸的生产可能代表免疫系统和神经系统之间的一种关键界面(GR0HMANN 等。趋势免疫学杂志，2003，24:2428)。
[0014]目前正开发IDO的小分子抑制剂来治疗或预防IDO相关的疾病，如上面描述的那些疾病。例如，PCT出版物W099/29310报告了改变T细胞介导免疫的方法，包改变局部色氨酸和色氨酸代谢物的胞外浓度，使用1-甲基DL色氨酸、p-(3苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、P-[3 (b)苯并噻吩基]-DL-丙氨酸与6硝基-L-色氨酸)(Munn，1999年)。W003/087347中报告的也作为欧洲专利1501918发表的是生产抗原递呈细胞增强或减少T细胞耐受性的一些方法(Munn，2003年)。W02004/094409还进一步报道了具有吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物；美国专利申请第2004/0234623号出版物阐述通过服用吲哚胺2，3双加氧酶抑制剂并结合其它治疗方式治疗癌症或感染患者的方法。
[0015]鉴于实验数据指明IDO对免疫抑制、肿瘤耐性和/或排斥反应、慢性感染、HIV感染、艾滋病(包括恶病质、老年痴呆症和腹泻等表现形式)、自身免疫性疾病或紊乱(例如类风湿关节炎)和免疫耐受性及子宫内胎儿排斥反应的预防，最好采用通过IDO活性抑制色氨酸降解的治疗剂。IDO抑制剂可以用于激活T细胞，因此，当妊娠、恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，增强T细胞的活性。对于患有神经或神经精神病学疾病或抑郁症等障碍的患者，IDO抑制也可能是重要的治疗策略。此处所述的化合物、组合物和方法帮助满足目前对IDO调控代谢物的需要。发明概要
[0016]在一方面，本发明包括符合结构式(I)的化合物，
【权利要求】
1.下式的化合物，
2.如权利要 求1的化合物，其中，α键是单键。
3.如权利要求1或2的化合物，其中，R2为-CV4烷基-RA。
4.如权利要求1 或 2 的化合物，其中，R2 为-CH2-Ra, -CH2CH2-Ra, -C(H) (CH3)CH2-Ra，或-C (H) = C(H) R30
5.如权利要求1或2的化合物，其中，R2为-CH2-Ra。
6.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中，Ra为-C(O)R3或-C(ORb)(R3) (Rc)。
7.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中，Ra为-C(NHRb)(R3) (Rc)，或-C( = N-ORc)R3。
8.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中，Ra为-C(NHRb)(R3) (Re)，其中，Rb为氢、(V6烷基或-C(O)CV6烷基。
9.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中，Ra为-C(NH2)(R3) (Rc)。
10.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中，Ra为-C(0)R3。
11.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中，Ra为-C(ORb)(R3) (Rc)。
12.如权利要求1-5中任何一项的化合物，其中，Ra为-CH(OH)(R3)。
13.如权利要求1-12中任何一项的化合物，其中，R3为氢、CV6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-10兀杂环基、或C3_8环烷基Cu烷基_，其中，Cu烷基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-10元杂环基和C3_8环烷基Cu烷基-，每个被一个=R32基团任选取代，各被一个或两个R31基团任选取代；芳基和杂芳基基团各被一个或两个R31基团任选取代。
14.如权利要求1-12中任何一项的化合物，其中，R3为芳基、杂芳基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-10兀杂环基，或C3_8环烷基Cp6烷基_，其中C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-10兀杂环基和c3_8环烷基CV6烷基-，各被一个=R32基团任选且独立地取代，各被一个或两个R31基团任选且独立地取代；和 芳基和杂芳基基团各被一个或两个R31基团任选取代。
15.如权利要求1-12中任何一项的化合物，其中，R3为苯基、五元或六元杂芳基、单环C5_8环烷基、单环C5_8环烯基、五元或六元单环杂环基，或(单环C5_8环烷基)C^6烷基-，其中 C5_8环烷基、C5_8环烯基、5-6元杂环基和C5_8环烷基CV6烷基-各被一个=R32基团任选且独立地取代，各被一个或两个R31基团任选且独立地取代； 苯基和杂芳基基团各被一个或两个R31基团任选取代。
16.如权利要求1-12中任何一项的化合物，其中，R3为苯基或五元或六元杂芳基，各被一个或两个R31基团任选取代。
17.如权利要求1-12中任何一项的化合物，其中，R3为单环C5_8环烷基、单环C5_8环烯基、五元或六元单环杂环基，或(单环C5_8环烷基)CV6烷基-，各被一个=R32基团和一个或两个R31基团任选取代。
18.如权利要求1-12中任何一项的化合物，其中，R3为
19.如权利要求18的化合物，其中，当a键为单键时，Z为-C(R36)2-或-C(= R32)-;当a键为双键时，则Z为-C (R33)=或-N=。
20.如权利要求18的化合物，其中，a键为单键，Z为-C(R36)2-或_C(= R32) _。
21.如权利要求18的化合物，其中，a键为单键，Z为-N(R35)-或-O-。
22.如权利要求的化合物2，其中， η为O或I ; 各R1独立为卤素，-0R，-N (R) 2，或-SR ；
R2 为-CH2-Ra, -CH2CH2-Ra,或-C (H) = C (H) R3 ;和
其中
Ra 是-C (O) R3 或-C (ORb) (R3) (Rc)，其中 Rb 为氢； 各R3独立为氢、C^6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-10元杂环基，或C3_8环烷基Cu烷基-， 其中 C1-S烷基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-10兀杂环基和C3_8环烷基Cu烷基-，各被一个=R32基团任选且独立地取代，各被一个或两个R31基团任选且独立地取代；芳基和杂芳基各被一个或两个R31基团任选取代； 其中 各R31独立为卤素，氰基，硝基，C1^6烷基，-CV6烷基-R33，CV6卤代烷基，-OR, -N(R)2, -SR, -C (O) OR, -C (O) N(R)2, -C (O) R, -S (O) R, -S (O) OR, -S (O) N(R)2, -S (O) 2R,-S (O)20R, -S (O)2N(R)2，-OC(O) R, -OC(O) OR, -OC(0)N(R)2, -N(R) C(O)R, -N(R) C(0) OR, -N(R)C (0) N (R) 2，其中，R33 为-OR, -N (R) 2，或-SR ； R32为氧代，=C(R34)2,=(螺环_C3_8环烷基)，或=(螺环-(3-10元杂环基))，其中，各R34独立为氢，1?素，C1^6烷基,或C3_8环烷基；且Rc为氢或CV6烷基。
23.下式的如权利要求22的化合物，
24.如权利要求23的化合物，其中， R3为芳基、杂芳基、C3_8环烷基、C3_8环烯基或3-10元杂环基，其中C3_8环烷基、C3_8环烯基和3-10元杂环基各被一个=R32基团任选取代，各被一个、两个、三个或四个R31基团任选取代；且 芳基和杂芳基基团各被一个、两个、三个或四个R31基团任选取代。
25.下式的如权利要求24的化合物，
26.下式的如权利要求1-22中任何一项的化合物，
27.下式的如权利要求1-22中任何一项的化合物，
28.下式的如权利要求1-22中任何一项的化合物，
29.下式的如权利要求1-22中任何一项的化合物，
30.下式的如权利要求1-22中任何一项的化合物，
31.下式的如权利要求1-22中任何一项的化合物，
32.如权利要求1的化合物是 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酸乙酯； (E) -5-(2-溴苯乙烯基)-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚； 2-(6-氯-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-环己基乙醇； 2-(6-氯-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-环己基乙酮； -2-(((lR，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧)乙酸2_(5H_咪唑并[5，Ι-a]异吲哚-5-基)乙酯； (4-(2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基 )乙酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯； 1-(4-氨基苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酮； (4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯； 1-(4-氨基苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)-1-(3-硝基苯基)乙酮； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)-1-(3-硝基苯基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(2-硝基苯基)乙酮； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(2-硝基苯基)乙醇； (2-(2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯；(2-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯； 1-(2-氨基苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酮； 1-(2-氨基苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-(2-氯苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酮； 1-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_2_甲基丙-2-醇； 1-(2-氯苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-(3-氯苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-苯基乙酮； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-苯基乙醇； 1-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-(3-氯苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酮； 1-环己基-2-(6-氟-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙酮； 1-环己基-2-(6-氟-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇；2-(7-氯-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-环己基乙醇； (Z)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酮肟； 1-环戊基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙醇； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯； 1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙胺； (3-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯； 1-(3-氨基苯基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己醇； 1-环己基-2-(9-甲氧基-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 5-(2-环己基-2-羟基乙基)-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-9-醇； 2-(8-氯-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-环己基乙醇； 1-(环己-1-烯-1-基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-环己基-2-(8-氟-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙醇； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷_8_基)乙醇； 4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己酮； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-亚甲基环己基)乙醇； 1-(环己-3-烯-1-基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-(4-(羟甲基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇；(4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶_1_基)(噻吩_2_基)甲酮； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)-1-(4-亚甲基环己基)乙醇； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-甲基环己烷)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_(噻唑-4-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_(噻唑-5-基)乙醇； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(呋喃-2-基)乙醇； (IS)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； (IR)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-(碘代亚甲基)环己基)乙醇； 1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚_5_基)丙-1-醇； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙腈； 1-环己基-3-(6-氟-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚_5_基)丙-2-醇； 1-环己基-3-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚_5_基)丙-2-醇； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮； 1-(4，4-二氟环己基)-2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇；1-(4，4-二氟环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙醇； 1-(4-(环丙基亚甲基)环己基)-2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)-1-(4-(亚丙-2-基)环己基)乙醇； (E)-5-(2-环己基乙烯基)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚； 2-(9-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-甲基环己基)乙醇； 1-(环己-3-烯-1-基)-2-(6-氟-5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； (S)-1-环己基-2-( (R)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； (R)-1-环己基-2-( (R)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； (R)-1-环己基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； (S)-1-环己基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]亚异吲哚_5_基)甲醇； 1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基乙酸； 1-(4-(2-(苄氧基)亚乙基 )环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-(1-(苄基磺酰基)哌啶-4-基)-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙醇； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)_2_(哌啶-5-基)乙酮； 2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 环己基(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)环己烷甲酸甲酯； 苯基氨基甲酸1-环己基-2_(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酯； 4-(1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙氧基)_4_氧代丁酸； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己醇； 1-(4-(羟甲基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 苯甲酸1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酯；4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)_N_(2_((甲基亚磺酰氨基)乙基)环己烷甲酰胺； (2S)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基_2_氨基-3-甲基丁酸甲酯； 二氢磷酸1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酯； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己烷羧酸； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)_2_(哌啶-4-基)乙酮； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_螺[2.5]辛烷-6-基)乙醇； 2-(4-氟苯基)-1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 2-氨基丙酸(2S)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酯；1-(4-(2-羟基亚乙基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 吡咯烷-2-羧酸(2S)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙酯； (2S)-5-(l-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)1-甲基2-氨基戊二酸酯； 1-(4-((S)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2_苯基乙酮； (3-氟-2-羟基苯基)(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)_N_苯基哌啶-1-甲酰胺；(4-氟苯基)(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (2S)-2-氨基-1-(4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)-3_苯基丙-1-酮； (4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮； (IR，4s)-4-(2-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己基苯甲酸乙酯； (IR，4s)-4-(2-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己醇；1-(3-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)氮杂环丁 _1_基)_2_苯基乙酮； 3-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺； 3-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)氮杂环丁_1_羧酸叔丁酯； 1-(氮杂环丁-3-基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 4-((S)-1-羟基-2-((R)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； 4-((R)-1-羟基-2-( (R)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； 4-((R)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； 4-((S)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_羧酸叔丁酯； 1-((ls，4s)-4-(苄氧基)环己基)-2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(哌啶-3-基)乙醇； (lr，4r)-4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己醇； 4-(⑶-1-羟基-2- ((R) -5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)-N-苯基哌啶_1_甲酰胺； 4-((R)-1-羟基-2-( (R)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺； 4-((R)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺； 4-((S)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺； 1-(4-((R)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2_苯基乙酮； 1-(4-((S)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2_苯基乙酮； (IR，4s)-4-((S)-2-((R)-6-氟-5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚 _5_ 基)-1-羟基乙基)环己醇； (15，48)-4-(00-2-(0?)-6-氟-5!1-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚 _5_ 基)-1-羟基乙基)环己醇； (15，48)-4-(00-2-((5)-6-氟-5!1-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚 _5_ 基)-1-羟基乙基)环己醇； (IR，4s)-4-((S)-2-((S)-6-氟-5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚 _5_ 基)-1-羟基乙基)环己醇； (15，410-4- ((5)-2-((5)-6-氟-5!1-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚 _5_ 基)-1-羟基乙基)环己醇； (15，410-4-((5)-2-((1?)-6-氟-5!1-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚 _5_ 基)-1-羟基乙基)环己醇； (1尺，410-4-(0?)-2-((5)-6-氟-5!1-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚 _5_ 基)-1-羟基乙基)环己醇； (1尺，410-4-(00-2-(0?)-6-氟-5!1-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己醇； 1-(4-((S)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮； 1-(4-((R)-1-羟基-2-( (R)-5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2_苯基乙酮； ^((18，48)-4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)苯甲酰胺； 1-(4-((S)-1-羟基-2-( (R)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2_苯基乙酮； 苯基氨基甲酸2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(1-(苯基氨基甲酰基)哌啶-4-基)乙酯； 4- ((R)-1-羟基-2- ((S) -5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚 _5_ 基)乙基)-N- ((Ir，4R) -4-羟基环己基)哌啶-1-甲酰胺； 4-((S)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺；4- ((S)-1-羟基-2- ((S) -5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚 _5_ 基)乙基)-N- ((Ir，4S) -4-羟基环己基)哌啶-1-甲酰胺； 1-((Ir，4r)-4-(苄氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-(苄氧基)环己基)_2_(6-氟-5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-(4-((R)-1-羟基-2-((S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)乙酮； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_(吡啶-4-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_(吡啶_2_基)乙醇； 4-((R)-1-羟基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺； N-环己基-4-((R)-1-羟基-2-(⑶-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-甲酰胺； ^((1r^，4r(卜羟基^-^化咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)环己基)苯甲酰胺； 1-((Ir，4r)-4-(苄氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； N-环戊基-4-((R)-l-羟基-2-(⑶-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-甲酰胺； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-(三氟甲基)环己基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-(三氟甲基)环己基)乙醇； 2-(4-氟苯基)-1-(4-((R)-1-羟基-2-(⑶-5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 4-((R)-1-羟基-2-(⑶-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺； (4-((R)-1-羟基-2-(⑶-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮； 1-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_3_甲基丁-2-羟基； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_(四氢-2H-吡喃-3-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_(哌啶-3-基)乙醇； 1-环己基-2-( (R)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-环己基-2-( (S)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； (IS)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； (IR)-1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-环己基-3-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)丙-1-醇； 1-环己基-2-(9-氟-5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙醇； N-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)苯基)_2_ (四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(1H-咪唑并1_2_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(1H-咪唑并1_4_基)乙醇；2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(噻唑-2-基)乙醇； (5S)-5-(2-环己基-2-羟基乙基)-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_6_羟基； 1-(2-氨基环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； N-(1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)乙酰胺； N-(2-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己基)乙酰胺； 1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-N-甲基乙胺； 2-((1-环己基-2-(⑶-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)氨基)乙磺酰胺； 2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(1-甲基哌啶_4_基)乙醇； 1-(4-氨基环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； N-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己基)乙酰胺； 1-(4-(氨基甲基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)环己烷甲酰胺； 1-(3-氨基环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)_1_(哌啶-3-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-((Ir，4r)-4-(吡啶-2-甲氧)环己基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-((Ir，4r)-4-(吡啶-3-甲氧)环己基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-((Ir，4r)-4-(吡啶-4-甲氧)环己基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-((2-氨基吡啶-4-基)甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-((Ir，4r)-4-(吡嗪-2-甲氧)环己基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-((Ir，4r)-4-(嘧啶-5-甲氧)环己基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-((6-氨基吡啶-2-基)甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-((6-氨基吡啶-3-基)甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-((3-氨基吡啶-2-基)甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-((2-氨基嘧啶-5-基)甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-((4-氨基嘧啶-5-基)甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-((5-氨基吡啶-2-基)甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚-5-基)乙醇；4-((((lr，4r)-4-(l-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺； 3-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺； 2-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺； 4-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯磺酰胺； 3-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯磺酰胺； 2-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯磺酰胺； 4-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯甲酰胺； 3-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯甲酰胺； 2-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯甲酰胺； 4-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯甲酸甲酯； 3-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯甲酸甲酯； 2-((((Ir，4r)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯甲酸甲酯； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-((Ir，4r)-4-甲氧基环己基)乙醇； 1-((lr，4r)-4-乙氧基环己基)_2_(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-((Ir，4r)-4-异丙氧基环己基)乙醇； l-((lr，4r)-4-(环丙基甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； 1-((Ir，4r)-4-(环戊基甲氧基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)-1-((Ir，4r)-4-(噻吩-2-甲氧)环己基)乙醇； l-((lr，4r)-4-((lH-吲哚 _3_ 基)氧)环己基)-2_(5Η_ 咪唑并[5，Ι-a]异吲哚-5-基)乙醇； 1-((lr，4r)-4-((lH-吲哚-5-基)氧)环己基)-2_(5Η_咪唑并[5，Ι-a]异吲哚-5-基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)环己基)乙醇；4-(((4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)环己基)氧)甲基)苯磺酰胺； 2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-(噁唑-2-甲氧)环己基)乙醇；2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(4-(噻唑-2-甲氧)环己基)乙醇；2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-(1-(1-亚氨基-2-苯基乙基)哌啶_4_基)乙醇； 4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-苯基哌啶-1-甲脒； 4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-(吡啶-4-基)哌啶-1-甲脒； 4-(1-羟基-2-(5!1-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲脒； N-(4-氰基苯基)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-甲酰胺； N-(叔丁基)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-甲酰胺； N-(叔丁基)-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-磺酰胺；1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)_2_(3-羟基苯基)乙酸基； 2-(1-(氮杂丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-羟基-1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 2-环戊基-1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_基)_2_ (2-甲基噻唑-5-基)乙酮； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)_2_ (2-甲基噻唑-5-基)乙酮； N-环己基-N-羟基-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺； N-(4-(2-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，Ι-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)-2_酮乙基)苯基)甲烷磺酰胺； N-环丙基-N-羟基-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-甲酰胺； `3，3-二氟-1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)丁烷-1-酮； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_基)_2_(对甲苯)乙酮； 1-(1-(4-氨基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇；1-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙醇； N-环丙基-4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺； 2-环丙基-1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚-5-基)乙基)哌啶-1-基)乙酮； 2-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)亚环己基)乙腈； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N_(4_(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺； 4-(2-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_基)_2_酮乙基)苯甲酰胺； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_基)_2_ (4-(甲基磺酰)苯基)乙酮； 4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)-N-((Ir，4r)-4-甲基环己基)哌啶-1-甲酰胺； 1-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)_3，3-二甲基丁-1-酮； 4-(2-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_基)_2_酮乙基)苯磺酰胺； N-(叔丁基)-4-(2-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l_a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶-1-基)-2_酮乙基)苯磺酰胺； 4-(2-(4-(1-羟基-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙基)哌啶_1_基)_2_酮乙基)苯甲酸； 1-(4-(二氟亚甲基环己基)环己基)-2-(5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)乙醇； 2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚_5_基)-1-(4-(2，2，2-三氟亚乙基)环己基)乙醇； N-苄基-4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己烷甲酰胺； 4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)-N-苯基环己烷甲酰胺； N-(4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己基)苯甲酰胺； 1-(4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己基)-3-苯基脲； N-(4-(2-(6-氟-5H-咪唑并[5，l-a]异吲哚_5_基)-1-羟基乙基)环己基)-2-苯基乙酰胺； 或其药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，含有根据权利要求1-32中任何一项的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
34.一种用于治疗需要其的受试者中吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制的方法，包括服用有效的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制量的根据权利要求1-32中任何一项的化合物或根据权利要求33的药物组合物。
35.如权利要求34的方法，其中，所述免疫抑制与传染性疾病或癌症有关。
36.如权利要求35的方法，其中，所述传染性疾病是选自下列的病毒感染:流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)。
37.如权利要求35的方法，其中，所述免疫抑制与癌症相关。
38.如权利要求37的方法，其中，所述癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫 颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌，或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
【文档编号】A61K31/4188GK103547579SQ201280018684
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月15日
【发明者】M.莫蒂诺, S.库玛, J.瓦尔多, F.贾普里, T.克沙瓦尼, 张小霞 申请人:新联基因公司