(2s，3r，4r，5s，6r)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的L-脯氨酸和柠檬酸共晶体、包含所述共晶体的药物组合物、以及它们在治疗葡萄糖相关失调诸如2型糖尿病和X综合征中的用途。
【专利说明】(2S，3R，4R，5S,6R) -2- (3- ((5- (4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4，5-三醇的L-脯氨酸和柠檬酸共晶体[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求提交于2011年5月9日的美国临时申请61/483，887的权益，其以引用方式全文并入本文。【技术领域】[0003]本发明涉及(25，31?，41?，55，610-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩_2_基)甲基)_4_ 甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的L-脯氨酸和柠檬酸共晶体、包含所述共晶体的药物组合物、以及它们在治疗葡萄糖相关失调诸如2型糖尿病和X综合征中的用途。【背景技术】[0004]糖尿病是对于存在血糖升高的医学术语。患有糖尿病的人要么不能产生胰岛素， 产生太少的胰岛素，要么不能响应胰岛素，从而导致葡萄糖在血液中积累。糖尿病的最常见形式是2型糖尿病，曾被称为成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，这在成年人的糖尿病中可占据> 90 %。然而，随着年轻人群变得日益超重或肥胖，2型糖尿病在青少年和儿童中正变得越来越普遍。糖尿病也可涉及妊娠糖尿病、I型糖尿病或自体免疫糖尿病，曾被称为青少年型糖尿病和11/2型糖尿病，也被称为成年人隐匿性自体免疫糖尿病或 LADA0糖尿病的发生可能由于不良饮食习惯或缺乏体育活动(例如久坐的生活方式)、基因突变、胰腺损伤、药物(例如AIDS治疗)或化学品(例如留体化合物)暴露或者疾病(例如囊胞性纤维症、唐氏综合征、库欣氏综合征)。导致糖尿病的两类稀有的基因缺陷被称为青少年的成年发病型糖尿病(MODY)和非典型糖尿病(ADM)。[0005]2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是一种涉及葡萄糖代谢异常和抗胰岛素性以及长期并发症的代谢失调，所述长期并发症涉及眼睛、肾脏、神经和血管。2型糖尿病通常在成年(中年或之后)发病，并被描述为身体不能制备足够的胰岛素(非正常胰岛素分泌)或者其不能有效利用胰岛素(在靶器官或组织中对胰岛素作用具有抗性)。更具体地讲，患有2型糖尿病的患者具有相对胰岛素缺乏。也就是说，在这些患者中，血浆胰岛素水平就绝对值而言为正常到高，然而就存在的血浆葡萄糖水平而言比预计的要更低。[0006]2型糖尿病的特征在于下列临床征象或症状:持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖；多尿；烦渴和/或多食；慢性微血管并发症诸如视网膜病、肾病和神经病变；和大血管并发症诸如高血脂和高血压，其可导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。[0007]X综合征，也被称为抗胰岛素性综合征(IRS)、代谢综合征、或X代谢综合征，是一种显示2型糖尿病和心血管疾病发展的风险因子的失调，包括葡萄`糖耐受不良、高胰岛素血症和抗胰岛素性、高甘油三酯血症、高血压和肥胖症。[0008]2型糖尿病的诊断包括症状的评估和对尿液和血液中的葡萄糖的测量。血液葡萄糖水平测定对于确诊而言是必要的。更具体地讲，空腹血液葡萄糖水平测定是所使用的标准方法。然而，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)被认为比空腹血液葡萄糖水平更灵敏。2型糖尿病与受损的口服葡萄糖耐量(OGT)相关。因此，OGTT可有助于2型糖尿病的诊断，尽管这通常不是糖尿病诊断所必需的(EMANCIPATOR K,Am T Clin Patholl999年11月；第665-674 页，第 112 卷(5):665-74 ；Type2Diabetes Mellitus,Decision Resources Inc., 2000 年 3 月)。OGTT允许对胰β细胞分泌功能和胰岛素敏感性作出估计，这有助于2型糖尿病的诊断并对该疾病的严重性或进展作出评估(例如，CAUM0,A.等人，.T Clin Endocrinol Metab, 2000，第4396-4402页，第85卷(11))。更具体地讲，OGTT尤其有助于在具有多个边界空腹血液葡萄糖水平但尚未被诊断为糖尿病的患者确立高血糖的程度。此外，OGTT可用于检测具有2型糖尿病症状的患者，其中非正常碳水化合物代谢的可能性诊断已被明确确立或否定。
[0009]因此，葡萄糖耐受性异常可在个体中进行诊断，所述个体的空腹血液葡萄糖水平比2型糖尿病诊断所要求的更低，但在OGTT期间具有介于正常和糖尿病之间的血浆葡萄糖响应。葡萄糖耐受性异常被认为是糖尿病前状况，并且葡萄糖耐受性异常(通过OGTT界定)是2型糖尿病发展的强效预报(HAFFNER，S.M.，Diabet Med.，1997年8月；14Suppl3: S12-8)。[0010]2型糖尿病是进行性疾病，其与胰功能减弱和/或其他与胰岛素相关的过程相关联，并随着血浆葡萄糖水平升高而恶化。因此，2型糖尿病通常具有长期的糖尿病前期阶段， 并且多种病理生理机制可导致病态的高血糖和葡萄糖耐受性异常，例如糖尿病前期阶段的葡萄糖利用和有效性、胰岛素作用和/或胰岛素产生异常(G0LDBERG，R.B.,Med Clin North Am? 1998 年 7 月；第 805-821 页，第 82 卷(4))。[0011]与葡萄糖耐受不良相关的糖尿病前期阶段也可与腹部肥胖、抗胰岛素性、高血脂和高血压倾向即X综合征相关(GR00P L等人，Am T Hvpertens, 1997年9月;10(9Pt2): 172S-180S ；HAFFNER, S.Μ.，TDiabetes Complications, 1997 年 3 月-4 月；第 69-76 页，第11卷(2) ；BECK-NIELSEN, H.等人，Diabet Med, 1996 年 9 月;13(9Suppl6):S78_84)。[0012]因此，碳水化合物代谢缺陷对2型糖尿病和葡萄糖耐受性异常的发病很关键 (DIUNNEEN, S.F., Diabet Med, 1997 年 8 月;14Suppl3:S19_24)。事实上，存在从葡萄糖耐受性异常和空腹葡萄糖耐受性异常到决定性2型糖尿病的连续带(RAML0-HALSTED，B.A.等人，Prim Care, 1999 年 12 月；第 771-789 页，第 26 卷(4))。[0013]人们对有风险发展2型糖尿病的个体的早期干预关注于降低病态高血糖或葡萄糖耐受性异常，这种早期干预可防止或延缓向2型糖尿病和相关并发症和/或X综合征的进展。因此，通过有效治疗口服葡萄糖耐量受损和/或高血液葡萄糖水平，人们可以防止或抑制该失调向2型糖尿病或X综合征的进展。[0014]人们对包括2型糖尿病和X综合征在内的葡萄糖失调的典型治疗关注于将血液葡萄糖水平尽可能维持在接近正常，且包括饮食和运动，并且当必要时，用抗糖尿病剂、胰岛素或它们的组合进行治疗。不能通过饮食管理控制的2型糖尿病用口服抗糖尿病剂来治疗，所述口服抗糖尿病剂包括但不限于:磺酰脲类(例如不限于第一代药物:氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲；第二代药物:格列本脲、格列吡嗪；和第三代药物:格列美脲)、双胍类 (例如，二甲双胍)、噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、a_葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、米格列醇)、格列奈类(例如，瑞格列奈)、其他胰岛素增敏化合物、 和/或其他抗肥胖剂(例如，奥利司他或西布曲明)。对于X综合征，抗糖尿病剂另外与治疗伴随的并存病的药理学药剂(例如，对于高血压的降压药、对于高血脂的降血脂药)组合。[0015]一线治疗通常包括二甲双胍和磺酰脲类以及噻唑烷二酮类。二甲双胍单一疗法是一线选择，特别是对于治疗还为肥胖和/或血脂异常的2型糖尿病患者。缺乏对二甲双胍的适当响应通常接着用二甲双胍组合磺酰脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素进行治疗。磺酰脲类单一疗法(包括所有代的药物)也是常见的一线选择。另一种一线疗法选择可以是噻唑烷二酮类。对于没有适当响应口服抗糖尿病单一疗法的患者，给予这些药剂的组合。当血糖控制不能单独通过口服抗糖尿病药维持时，胰岛素疗法要么被用作单一疗法，要么与口服抗糖尿病剂组合使用。这些相同的策略，任选与另外的策略(例如抗高血压的)组合，可用于X综合征的治疗。[0016]除了抗糖尿病剂，疗法可包括用抗肥胖剂的附加治疗，所述抗肥胖剂诸如奥利司他，防止脂肪的分解和吸收的胰脂肪酶抑制剂；或西布曲明，厌食剂，以及大脑中血清素、 去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制剂。其他潜在附加抗肥胖剂包括但不限于:通过肾上腺素能机制起作用的厌食剂，诸如苄非他明、苯甲吗啉、芬特明、二乙胺苯丙酮、马吲哚、 西布曲明、苯丙醇胺、或麻黄碱；通过血清素能机制起作用的厌食剂，诸如喹哌嗪、氟西汀、 舍曲林、芬氟拉明、或右芬氟拉明；通过多巴胺机制起作用的厌食剂，例如，阿朴吗啡；通过组胺能机制起作用的厌食剂(例如，组胺模拟物、H3受体调节剂)；能量消耗的增强剂， 诸如β_3肾上腺素能激动剂和解偶联蛋白功能的刺激物；瘦蛋白及瘦蛋白模拟物；神经肽Y拮抗剂；黑皮素_1、3和4受体调节剂；胆囊收缩素激动剂；高血糖素样肽-1 (GLP-1) 模拟物和类似物(例如，艾塞那肽)；雄性激素(例如，脱氢表雄留酮及衍生物诸如 etiocholandione)、睾酮、促蛋白合成甾类(例如，氧雄龙)、以及甾类激素；甘丙肽受体拮抗剂；细胞素剂，诸如睫状神经营养因子；淀粉酶抑制剂；肠抑肽激动剂/模拟物；食欲肽/ 食欲素拮抗剂；尿皮素拮抗剂；铃蟾肽激动剂；蛋白激酶A的调节剂；促肾上腺皮质激素释放因子模拟物；可卡因及苯丙胺调节转录物模拟物；降钙素基因相关肽模拟物；和脂肪酸合酶抑制剂。[0017]仍对为诸如高葡萄糖水平、2型糖尿病、X综合征等葡萄糖相关失调提供有效的治疗存在着需要。也仍对为还减缓或防止2型糖尿病的进展和/或发展的葡萄糖相关失调提供有效的治疗存在着需要。
【发明内容】
[0018]本发明涉及式(1-X)的化合物的L-脯氨酸共晶体[0019]
【权利要求】
1.一种式(1-X)的化合物的L-脯氨酸共晶体
2.根据权利要求1所述的L-脯氨酸共晶体，其中所述共晶体是结晶状的。
3.根据权利要求2所述的L-脯氨酸共晶体，包括下列pXRD峰。2Θ:3.74、9.50、 10.98,17.78,18.62,21.94,23.43 和 26.82。
4.根据权利要求2所述的L-脯氨酸共晶体，其中所述共晶体表现出通过DSC测得的 188 °C的熔点。
5.一种结晶状的式(1-X)的化合物的L-脯氨酸共晶体
6.一种式(1-X)的化合物的柠檬酸共晶体
7.根据权利要求6所述的柠檬酸共晶体，其中所述共晶体是结晶状的。
8.根据权利要求7所述的柠檬酸共晶体，包括下列pXRD峰。2θ:4.2,9.16、12.39、16.54,17.69,19.70,23.63 和 25.66。
9.根据权利要求7所述的柠檬酸共晶体，其中所述共晶体表现出通过DSC测得的约156°C的熔点。
10.一种结晶状的式(1-X)的化合物的柠檬酸共晶体 CH^
【文档编号】A61K31/70GK103502245SQ201280022526
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年5月9日 优先权日:2011年5月9日
【发明者】M.阮, E.A.科里尔 申请人:詹森药业有限公司