用于治疗行为和精神病症的鲨肌醇的制作方法

用于治疗行为和精神病症的鲨肌醇的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通过向个体给药有效量的鲨肌醇，治疗与脑中升高的肌醇水平相关的病症，特别是行为和神经精神医学病症，例如痴呆、轻度阿尔茨海默病、轻度认知损害或双相型障碍。
【专利说明】用于治疗行为和精神病症的鲨肌醇
发明领域
[0001]本发明涉及治疗与脑中升高的肌醇水平相关的病症的方法，所述病症特别是行为和神经精神病症。
[0002]定义术语“痴呆的精神行为症状”(Behavioraland Psychological Symptoms inDementia, BPSD)来描述一系列行为障碍或神经精神症状(NPS)，其是导致临床上称作痴呆的长期进行性神经退行性过程的重要表现。涵盖性术语(umbrella term)BPSD包括多种NPS，其包括情感淡漠或冷淡、感情和精神病症状、去抑制和活动过度、易激惹、激动/攻击、食欲改变以及夜间意识错乱或睡眠障碍。在大多数痴呆中出现多种BPSD的症状组合(亚综合征，sub-syndrome)。这些痴呆包括阿尔茨海默病痴呆(AD)、额颞痴呆(FTD)、血管性痴呆、Lewy体病(LBD)和唐氏痴呆。虽然BPSD不是具体疾病，但其具有以具体疾病为特征的某些神经精神障碍的特征。[0003]例如，在AD中，情感淡漠和感情症状(感情是指感觉或情绪的感受，并且通常指情感淡漠和抑郁中迟钝或平淡)通常出现在疾病的早期，而精神病症状、异常运动行为和去抑制在痴呆病程的晚期发生。在FTD中，情感淡漠/冷淡、社交去抑制和人格改变发生地非常早，甚至可能是首发(presenting)表现(例如，在行为变异FTD(bv_FTD)中)。LBD以波动的认知、锥体束外运动症状、每日节律障碍、幻视、夜间激动和抑郁为特征。血管性痴呆以显著的情感淡漠、缺乏主动性、易激惹和抑郁为特征。
[0004]与AD中记忆力、推理和语言技能的进行性减退不同，一些NPS (例如抑郁和焦虑)可能有波动的过程，在疾病的不同阶段，一些症状缓和，其它症状出现。然而随着疾病进展，情感淡漠、激动和活动过度症状变得更加持久且越来越严重，导致精神病理学的沉重负担。一些NPS (例如激动/攻击、幻觉或妄想、异常运动行为和去抑制)特别难于管理，这是看护者苦恼的主要来源。在中度至重度AD中，精神病症状和激动/攻击是疗养所安置的常见原因。与阿尔茨海默病相关的BPSD是这些神经精神综合征中研究最深入的。
[0005]BPSD症状群或亚综合征
[0006]为了便于BPSD的神经生物学研究和治疗学试验，已将NPS分组为症状群。这些群基于痴呆人群中的潜在类别或因素分析。除了方法学上的差异(包括样本大小和以人群为基础的样本或以诊所为基础的样本的使用)，这些研究一致确定了 3个或4个群或亚综合征。最一致的群为:i)感情亚综合征，ii)精神病亚综合征和iii)活动过度亚综合征。感情亚综合征的核心症状是抑郁和焦虑，但一些研究将易激惹和激动归于该群。精神病群一致地包括妄想和幻觉，而活动过度群通常包括异常运动行为、情感高涨和去抑制，并且其被认为是额叶或“执行功能障碍(dysexecutive)综合征”。情感淡漠是感情群的一部分还是单独的综合征仍存争议。食欲和睡眠变化(或夜间行为)通常与感情症状相关，但也可能与患者的共病医疗条件相关。群方法的用途为它帮助定义拥有相同神经化学基础，以及可能对相似类别的药物有响应的临床综合征。所述BPSD的综合征方法也便于对痴呆中存在的这些亚综合征的识别和准确诊断，并且可向医疗专业人员提供它们适合的处理法。
[0007]BPSD的流行病学[0008]根据研究方法学，估计阿尔茨海默病(AD)人群中BPSD的患病率为60_90%，寿命风险接近100%。已知AD中NPS的患病率和数量随着疾病严重性和持续时间增加。NPS患病率的增加与从轻度认知损害(MCI)到AD的进展相关。
[0009]2个最早在AD进展中出现的NPS通常是情感淡漠或抑郁，其中任一个都可能在轻度认知损害(MCI)阶段或早期AD阶段表现。情感淡漠在整个病程中保持高患病率，并且通常伴随进展过程。相反，特别在疾病的早期，抑郁或病理性心境恶劣的严重性趋向波动。在轻度和中度AD中，抑郁有高患病率，但在重度AD中患病率变低。焦虑比抑郁的患病率稍低，但趋向伴随相似的过程，并且其经常与AD中的抑郁相关。其它在轻度或中度疾病中发生的中患病率至高患病率的症状是易激惹、激动/攻击和食欲改变(Aalten等人 2007, Neuropsychiatric syndromes in dementia.Results from the EuropeanAlzheimer Disease Consortium:Part 1.Dement Geriatr Cogn Disord2007;24:457-63和 Steinberg 等人 2008,Point and5-year period prevalence of neuropsychiatricsymptoms in dementia:The Cache County Study.1nternationalJournal of GeriatricPsychiatry, 23 (2): 170 - 177)。情感高涨或欣快感是最少见的NPS，但与作为额叶或执行功能障碍综合征一部分的去抑制和异常运动行为相关时可见。活动过度症状(异常运动行为、夜间行为和去抑制)在中度至重度AD中变得相对常见。在早期和中期阶段不常见的妄想和幻觉，也在AD的重度阶段变得更加普遍。随着AD进展，行为功能障碍的累积负担变得显著，最终成为AD管理中显著的挑战。
[0010]BPSD综合征的神经生物学基础
[0011]可将痴呆中的多种NPS看作局部退行性变化的表现，这对每种痴呆是特定的。由于脑部区域对多种错误折叠蛋白质病状表现选择性脆弱性，在痴呆病症中最早出现的NPS会取决于选择性脆弱性的位点。 使用日益先进的方法学，已经阐明情感淡漠、抑郁、激动和精神病症状的神经化学物质基础。所述方法学包括受体结合、功能/容积成像、基因组关联和尸体解剖研究。
[0012]在AD中，淀粉样蛋白病状通常始于内鼻和顶叶皮层，但也看到额叶病状，并可表现为情感淡漠或主动性降低，这反映基底前脑胆碱能活性降低。在尸体解剖研究中也已显示，情感淡漠与神经原纤维缠结(超磷酸化tau蛋白的聚集体，也称为NFT)的量有关。认为感情症状的早期表现反映了多种单胺能网络的功能障碍，其中蓝斑和背缝神经核中的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能水平分别显著降低，同时黑质多巴胺水平降低。功能成像研究显示在前扣带(anterior cingulate)、上颞顬j (superior temporal)和上额叶的双侧代谢减退。
[0013]在晚期AD中变得突出的激动和异常运动行为被证明与眶额皮质中的NFT负载有关。精神病症状的出现与更差的认知和功能展望相关(functional outcome)。发现妄想和幻觉分别与眶额皮质和中央颞颥皮质的M2亚型(而不是Ml)毒蕈碱受体密度相关。连同激动，精神病症状也与特定的多巴胺受体基因变异相关。此外，5-羟色胺转运体多态性和5-HT2A受体多态性分别与激动/攻击和精神病相关。
[0014]在由皮质下缺血性血管疾病引起的血管性痴呆中，早期涉及引起基底前脑中去传入(传入神经冲动的消除或中断)和胆碱能缺失的额白质。早期内侧额叶前部网络及其皮质下联接的破坏导致情感淡漠和内驱力缺失，而背外侧额叶前部网络的破坏表现为执行功能障碍；这些症状均为血管性痴呆的早期表现。晚期涉及的腹侧眶额网络导致社交不适和/或去抑制行为的表现。
[0015]行为变异FTD(bv-FTD)以早期的额和前颞颥萎缩为特征。bv_FTD的BPSD症状反映了额叶胆碱能缺失以及表现为情感迟钝、移情作用(empathy)缺乏和去抑制的“突出(salient)网络”中的功能缺陷。LBD被描述为表现广泛的多巴胺能和胆碱能缺失，这影响皮层扩散。由于LBD患者对抗胆碱能效应，特别是对神经安定药物疗法的显著敏感性，LBD中的BPSD成为独特的治疗挑战。
[0016]当前的治疗选择和未满足的医药需求
[0017]目前没有药物批准用于BPSD的长期管理。非典型抗精神病药利培酮(雜L?、通:Φ)是唯一批准用于重度激动短期管理的药物。该批准限于一些欧洲国家，其基于2组短时期的阳性对照试验，但不是所有的试验都一致为阳性。在BPSD中研究的主要药物类别是:
包括利培酮、喹硫平(思瑞康和齐拉西酮(Geodon*')的非典型抗精神病药、治疗AD
中认知下降症状的药物(胆碱酯酶抑制剂和美金刚)和抗抑郁药(例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))。非典型抗精神病药研究集中在具有精神病或激动/攻击症状的AD患者上。这些研究的结果不都是阳性，一项3个药物相对于安慰剂的比较试验显示，低耐受性也是限制。此外，在AD患者中使用这些药物与升高的死亡率风险相关。这导致美国FDA发布对于老年痴呆患者的所有非典型抗精神病药的安全警告，在药物标签中放置“黑框警告(boxed warning)”，声明升高的死亡风险，并且食品药品监督管理局(FDA)未批准这些药物用于痴呆老年人行为问题的治疗。也有一些用乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI)的研究，其中将行为症状作为测量的主要结果，ChEI试验的荟萃分析未显示对NPS有一致的效果。一些研究显示对情感淡漠的效果，而其它研究则无，一些显示对感情症状的一些益处。ChEI效果被认为是适度的，且临床关联性有限。抗抑郁药和情绪稳定剂的研究未显示对非抑郁相关NPS试验之间有一致的益处；一项用西酞普兰(+#普妙? )的研究显示可能仅对激动和情绪不稳有益处。靶向AD中抑郁的研究的荟萃分析提示第二代抗抑郁药(SSRI/SNRI)有适度的益处，并且研究也发现它们与由于老年患者人群中的不良事件的较高停药率相关。因此对于BPSD的药理治疗选择相当有限，带来对于安全、耐受良好，同时对行为和精神病症状有益临床效果的药物的未满足的需求。
[0018]已知情绪稳定剂的锂(以碳酸锂的形式给药，在本文中缩写为Li或LI)降低脑肌醇水平。值得注意的是，在双相型障碍患者中，证明锂治疗诱导早期肌醇水平降低~30%(数天之内)，2周后改善感情症状。所观察到的肌醇减少和感情改善之间的延迟说明早期锂诱导的磷酸肌醇信号(磷酸肌醇包含通过醇官能基结合至一个或多个磷酸盐基团的肌醇分子，也称作调节其它细胞过程的第二信使)的改变可能导致对基因表达和蛋白质合成的下游效应，其调节对心情的临床效果。
[0019]在过去的十年内，医疗社区和卫生机构愈加意识到BPSD的重要性，以及研发使其影响最小化的管理策略 和有效治疗的需求。2000年3月，美国FDA与美国老年精神病学协会(American Association of Geriatric Psychiatry)合作组织了咨询会议,来讨论该主题，并且将注意力集中在该领域研究和药物研发努力的需求(T.Laughren, 2001, AmJ Geriatr Psychiatry, 9 (4):340-5)。FDA接受“BPSD”作为包括痴呆的多种行为表现的宽泛概念。该机构强调需要识别更多可能共享相同神经化学物质基础的具体亚综合征(或症状群)。然后，可通过具有适合作用机制的药物特异靶向上述亚综合征。在那时该机构接受了基于该共识会议之前不久发表的标准(Jeste和Finkel, 2000Am J GeriatrPsychiatry, 8 (I):29-34)的“AD精神病”的诊断效度。自此，发表了 “AD中的抑郁”(Olin等人2002，Geriatric Psychiatry, 10, 125-128)和情感淡漠作为独立综合征(Robert等人2009，Eur Psychiatry, 24(2):98-104)的临时诊断标准。然而，没有批准药物用于这些具体适应症。
[0020]使用数种量表来评估BPSD。这些包括为研究痴呆患者中NPS特别设计的量表，例如“AD中行为病状评定量表”(BEHAVE-AD，Reisberg等人BEHAVE_AD:Aclinical rating scale for the assessment of pharmacologically remediablebehavioral symptomatology in Alzheimer’ s disease.1n:Altman HJ, editor.Alzheimer’ s Disease:Problems, prospects, and perspectives.Plenum;New York:1987.pp.1 - 161996),痴呆 CERAD 行为评定量表(BRSD, Tariotl996, International Psychogeriatrics, 8(Suppl.3):317 - 320)和神经精神调查(NPI, Cummings 等人1994, Neurology.1994;44:2308 - 14)。设计用于评价在痴呆患者中可能发生的多种行为症状的NPI是经过良好验证的工具，并且已经在BPSD研究和AD治疗试验中广泛使用。原始版本评估10个症状或项目，其包括:妄想、幻觉、激动/攻击、抑郁/病理性心境恶劣、焦虑、情感淡漠、易激惹、欣快感/情感高涨、去抑制和异常运动行为；并且随后更新为包括食欲改变和夜间行为(睡眠障碍)。NPI由受过训练的个人作为与患者看护者的结构性访谈来进行。每个项目通过已撰写的分枝问题来评估，每个项目的频率和严重性从0-4(0:无，1:偶发或每周少于I次到4:至少每天发生)以及从1-3(1:轻度或患者产生小苦恼；2:中度或对患者更多的烦扰，但可通过看护者更改和3:重度或对于患者非常烦扰，并且很难更改)评分。然后，总项目分数得自频率乘以严重性分数?’总NPI分数(NP1-T)得自所有项目分数相加，分数范围从O (根本无NPS)到144 (每天全部12种NPS以最高严重性出现)。在大多数轻度/中度AD的药物试验中，在基线时，总NPI分数平均值为约10-12。在下述实施例中2期研究中使用NP1-12项目评估；在基线时，总NPI分数平均值为8-10。该基线严重性略低于文献中报道的许多轻度至中度AD试验记载的范围。
[0021]要理解，上述一般性描述和以下的详细描述仅是示例性的，并且不限制权利要求书中的内容。
[0022]发明概沭
[0023]出乎预料地发现，向患者给药鲨肌醇下调(即降低)该患者脑中的肌醇水平，并能延迟神经精神症状(NPS)的出现并降低其程度。因此，在本发明的一方面中，提供降低个体脑中肌醇水平的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一些方面，本发明提供用于降低或下调个体脑中的肌醇水平，或者用于制备降低或下调个体脑中肌醇水平的药物的鲨肌醇或包含鲨肌醇的药物组合物。
[0024]本发明的方法可用于降低或下调患有痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍患者的肌醇水平。因此，在本发明的一方面中，提供下调痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍患者脑中肌醇的方法，其包括给药有效量的鲨肌醇或包含鲨肌醇的组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中从给药前的基线测得量(baseline measurement)起,给药S肌醇或组合物降低患者脑中的所述水平。
[0025]在本发明的实施方案中，肌醇水平降低少于约60%。在本发明的实施方案中，肌醇水平降低约20%-约55%。在本发明的实施方案中，肌醇水平降低约20%-约50%。在本发明的其它实施方案中，肌醇水平降低约25%-约45%。在本发明另外的实施方案中，肌醇水平降低约25%-约35%。
[0026]本发明的另一方面中提供治疗个体中神经精神症状的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在其它方面中，本发明涉及鲨肌醇或包含鲨肌醇的组合物，其用于治疗个体中神经精神症状，或用于制备治疗个体中神经精神症状的药物。
[0027]本发明的一方面提供使患者神经精神症状或神经精神症状群延迟出现和/或降低其严重性的方法，其包括:向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物。在本发明的实施方案中，所述神经精神症状是感情症状、行为症状、额症状或情感淡漠症状。在本发明的实施方案中，所述神经精神症状包括至少两种感情症状、行为症状、额症状或情感淡漠症状。在特定的实施方案中，所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、易激惹、异常运动行为、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。在特定的实施方案中，所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。在特定实施方案中，所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动和情感淡漠。在特定实施方案中，所述神经精神症状选自去抑制、睡眠障碍、情感淡漠和情感高涨。在本发明的实施方案中，所述神经精神症状群选自感情群、精神病群、情感淡漠、额叶情感高涨和去抑制群、行为群及其任意组合。
[0028]在本发明的一个方面中提供延迟患者中至少两种新神经精神症状出现的方法，其包括:向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续有效治疗的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇延迟至少两种新神经精神症状的出现。所述患者可能患有痴呆，特别是阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。在本发明的实施方案中，所述患者患有阿尔茨海默病痴呆，并且患有轻度或中度阿尔茨海默病。
[0029]在本发明的一方面中提供延迟痴呆患者中至少一种神经精神症状群出现的方法，其包括:向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇或组合物延迟至少一种神经精神症状群的出现。在一实施方案中，所述神经精神症状群选自感情群、精神病群、情感淡漠、额叶情感高涨和去抑制群、行为群及其任意组合。在一实施方案中，所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。在一特定实施方案中，所述痴呆是中度阿尔茨海默病，并且至少一个群是行为群。
[0030]在本发明的一方面中提供降低痴呆患者中至少一种神经精神症状严重性的方法，其包括:向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇降低至少一种神经精神症状的严重性。在一实施方案中，至少一种神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍、情感淡漠和情感高涨。在一实施方案中，所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。
[0031] 在本发明的一些方面中，所述治疗时间为至少约12周、至少约24周、至少约48周或至少约78周。在本发明的一实施方案中，所述治疗时间为至少约48周。在本发明的另一实施方案中，所述治疗时间至少约78周。
[0032]在一方面中，本发明提供延迟痴呆患者中至少一种现有神经精神症状进展的方法，其包括:向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续至少78周的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇延迟至少一种现有神经精神症状的进展。在一实施方案中，所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。在一特定实施方案中，所述痴呆为中度或重度阿尔茨海默病。
[0033]在本发明的特定实施方案中，所述鲨肌醇的有效量为约250mg。在本发明的特定实施方案中，鲨肌醇或包含鲨肌醇的药物组合物每天给药两次。
[0034]附图简要说明
[0035]图1是对于轻度m-1TT人群的研究中，78周内发生新的NPS的患者比率图(MMSE:22-26)。
[0036]图2A和2B是在基线和78周时，多种NPI症状的患病率图:安慰剂(图2A)和250mg 组(图 2B)。
[0037]图3是研究期间任意时间新出现的NPI症状患病率图，以安慰剂组中患病率降低的顺序显示(轻度MMSE:22-26)。
[0038]图4是对于中度m-1TT人群的研究中，78周内发生新NPS的患者比率图(MMSE:16-21)。
[0039]图5是研究期间任意时间新出现的NPI症状患病率图，以安慰剂组中患病率降低的顺序显示(中度MMSE: 16-21)。
[0040]图6是通过MR波谱分析得出的鲨肌醇对肌醇和鲨肌醇脑水平的作用图(肌醇在左边，鲨肌醇在右边)。
[0041]图7是血浆、脑中的最大药物浓度(Cmax)与CSF和CSF Abeta42/20比率的相关性的图。要求较低的比率(即更纤维原性形式的Abeta42较少)是对临床有益的。
[0042]图8A和8B是鲨肌醇血浆暴露(血浆AUC的四分位数)和感情症状出现可能性的关系表。
[0043]图9是四张显示对于250mg —天两次(bid)和1000mg —天两次剂量,在基线(标记筛选)和24周时的鲨肌醇和肌醇水平的MRS脑扫描图。
[0044]发明详述
[0045]以下更详细地描述本发明的特定方面。在本申请中使用的以及在本文说明或指明的术语、定义和缩写意图表示在本发明中的含义。将本文提及的专利和科技文献援引加入本文。如果与援引加入的术语和/或定义冲突，以本文中提供的术语和定义为准。
[0046]单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非上下文另外说明。
[0047]术语“大约”和“约”意指与所引用的数或值几乎相同。如本文中所用，一般应将术语“大约”和“约”理解为包括所说明的量、频率或值的±10%。关于具体值，对于个体人群所描述的具体值(例如所描述的临床试验的个体)除非另外说明，应理解为表示平均值。因此,本发明公开要求个体中特定值的方面在本文基本上通过人群数据支持,其中评估相关值为对所述个体人群有意义的限定。[0048]在临床研究或临床研究设计的内容中使用的“组群(arm) ”或“研究组群”是指在临床研究中要评估的特定治疗方案，并且通常以在剂量范围探索临床研究中，预定患者组服用的不同的剂量和/或剂量频率为特征。
[0049]“Abeta”或AB或A β是指在AD患病者脑中形成斑块的β淀粉样蛋白肽；ABeta、AB或A β后跟的数字40或42是指构成AB肽的氨基酸数目。普遍上，ΑΒ42与斑块形成最相关，因此通过其推断脑部病状。
[0050]“BID”或“bid”意指每天给药两次，当前面有量时，其意指在一天中的不同时间给药两次所述量。
[0051]“基线”是指所研究药物的给药开始前，患者的身体和/或智力病症和其相关的测得量。
[0052]“CSF”是指脑脊液。
[0053]“LTP”意指长时程增强效应，并将其用作记忆形成的实验模型。Bliss TV等人,(1993).synaptic model of memory:long-term potentiation in thehippocampus".Nature361 (6407):31 - 39。
[0054]“m-1TT”定义为修改的意向治疗人群，也称作全分析集(FAS)，其是包括基于初始治疗意图(或研究设计)的那些患者，而不是基于最终接受给药治疗的患者。
[0055]“PPS”定义为符合方案集(Per Protocol Set)，其是完成II期研究并且接受给他们指定的剂量水平(50、1000或2000mg BID)的至少80%的药物剂量的个体数目。
[0056]“MMSE”是小型智力状态检查，其为用于筛选认知损害的简要的30分问卷试验。它通常在筛选痴呆的医学中使用。也将其用于在给定的时间点评估认知损害的严重性以及跟踪个体中随时间的认知变化过程，从而使其成为记录个体对治疗的认知反应的有效方式(参见例如，Folstein MF 等人，1975，Journal of Psychiatric Research 12 (3): 189 -98.)。
[0057]“MRS”是如在脑部扫描成像和检测脑中化合物中施用的磁共振波谱分析。
[0058]“安慰剂”是指缺少活性药物成分的丸剂或其它剂型，在双盲临床试验中，将其向对照组群的患者(即那些未接受所研究的治疗的患者)给药。
[0059]鲨肌醇是数种内源性肌醇(inositol)立体异构体中的一种。肌醇(Myo-1nositol, Ml)是主要的内源性肌醇(inositol),其在渗透调节和磷脂酰肌醇(PI)第
二信使信号通路中起重要作用。发现在成人脑中肌醇的细胞内浓度为~4-5mM，而鲨肌醇浓度通常〈ImM。不同于肌醇，不认为鲨肌醇被磷酸化或直接参与PI信号通路。
[0060]AD的临床前研究集中在鲨肌醇对记忆和推理的有益效果，至其能在动物模型中测量的程度，以及鲨肌醇对更直接的测量结果(如长期增强效应的维持或改善，以及受累动物和细胞斑块的减少)。当向AD的转基因小鼠模型口服给药时，鲨肌醇抑制脑中淀粉样β_肽的聚集，并改善数种AD样表型。在转基因动物中，鲨肌醇降低脑Αβ浓度和斑块负担，保持突触密度，并改善 学习能力缺失。鲨肌醇还似乎中和A β寡聚体的毒性作用，所述毒性作用包括包括改善寡聚体诱导的突触损失和树突密度、LTP抑制和记忆/学习能力缺失。
[0061]已完成鲨肌醇用于治疗阿尔茨海默病认知症状的II期临床研究。该研究包括使用ΝΡΙ-12项目量表的神经心理学评估，以及使用磁共振波谱分析(MRS)的脑中鲨肌醇(SI)和肌醇水平评估。MRS数据显示鲨肌醇的剂量依赖性增加，以及出乎预料地相应肌醇水平剂量依赖性降低(图6和9);这些变化在24周时是显著的，但是次于最大的，并且在约48周至约78周时达到最大水平。在3个研究剂量(250mg、1000mg和2000mgbid剂量)下测得的最大肌醇减少分别是44%、66%和60%。尽管不被任意具体理论束缚，认为S肌醇通过其转运体完全抑制活性肌醇的吸收(Sodium-Sensitive myo-1nositoltransporter, ffiesinger, 1991, J Neurochem, 56 (5): 1698-704)。S肌醇对神经精神指数结果的有益效果似乎基于(至少部分基于)脑肌醇水平的下调。从基线起，肌醇减少的最优范围似乎是约20%-约55%，或约25%-约45%，或约25%-约35%，而肌醇减少为或多于60%似乎与临床益处损失和可能的不良CNS事件有关。
[0062]进一步通过在正常老年的MCI和AD中的MRS测量支持脑肌醇增加在脑功能障碍中的潜在作用。显示升高的肌醇水平与通过认知下降测量的疾病阶段相关性最强(肌醇水平在AD中比MCI中显著更高，在MCI中比正常老年个体显著更高)。因此如本文中所公开的，通过使用鲨肌醇降低脑肌醇水平的方法可用于下调并维持患者(例如肌醇水平升高的痴呆患者或唐氏综合征患者)和在双相型障碍(已证明肌醇减少有情绪稳定的疗效)中的更正常的脑肌醇水平(即临床上在非痴呆、非MCI或非轻度阿尔茨海默对照组中观察到的范围)。[0063]基于所述意外发现，向患者给药鲨肌醇下调(即降低)上述患者脑中肌醇水平，并且延迟神经精神症状(NPS)的出现并减轻其程度，在一个方面中，本发明提供降低个体脑中肌醇水平的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，所述个体是人患者。在一具体实施方案中，所述患者患有痴呆。在一具体实施方案中，所述患者患有阿尔茨海默病。在一个具体实施方案中，所述患者患有MMSE为22-26的轻度阿尔茨海默病。在一具体实施方案中，所述患者患有MMSE为16-21的中度阿尔茨海默病。在一具体实施方案中，所述患者患有轻度认知损害。在一具体实施方案中，所述患者不患有痴呆。在一具体实施方案中，所述患者不患有阿尔茨海默病。在一具体实施方案中，所述患者不患有轻度认知fei§.。
[0064]在本发明的另一个方面中提供治疗患者中的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症由高肌醇水平调节，所述方法包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一实施方案中，所述个体是人患者。在另一实施方案中，所述疾病或病症是双相型障碍。在另一具体实施方案中，所述疾病或病症是双相型障碍疾病或病症的亚型。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是I型双相型障碍。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是II型双相型障碍。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是混合型双相型障碍、快速循环双相型障碍、轻躁狂、躁郁环性气质、急性躁狂、药物诱导的躁狂症或药物诱导的轻躁狂。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是偏头痛。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是精神分裂症。在另一实施方案中，所述疾病或病症是与阿尔茨海默病有关的激动。在另一实施方案中，所述疾病或病症是与阿尔茨海默病无关的激动。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是唐氏综合征。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是唐氏综合征，其中所述患者未患有A-beta相关的神经退行性变。在另一实施方案中，所述疾病或病症是偏头痛。在一具体实施方案中提供防止患者偏头痛的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。
[0065]在本发明的一方面中提供治疗双相型障碍疾病或病症的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的鲨肌醇以降低所述个体脑中肌醇水平。在本发明的实施方案中，从给药前的基线测得量起，肌醇的量降低至少约20%、30%、40%、50%或60%，特别为约20%-约50%。
[0066]在本发明的另一方面中提供治疗个体中神经精神症状(NPS)的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，所述NPS是双相型障碍。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是勃起功能障碍。在另一实施方案中，所述疾病或病症是重度情绪调节异常。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是慢性疼痛综合征。在另一实施方案中，所述疾病或病症是情感淡漠。在另一实施方案中，所述疾病或病症是异常运动行为。在另一实施方案中，所述疾病或病症是食欲缺乏。在另一实施方案中，所述疾病或病症是幻觉。在另一实施方案中，所述疾病或病症是情感高涨。
[0067]鲨肌醇的“有效量”或“治疗有效量”意指提供患者中期望的治疗或预防效果(例如，降低在本文中描述的疾病和病症的严重性或发生频率)的鲨肌醇的量或剂量。在一实施方案中，鲨肌醇的有效量是降低患者脑中肌醇水平所需要的量。在一具体实施方案中，鲨肌醇的有效量是从给药前的基线测得量起，降低患者脑中肌醇水平至少于60%所需要的量。在一具体实施方案中，鲨肌醇的有效量是从给药前的基线测得量起，患者脑中肌醇水平降低约20%-55%、约20%-约50%、约25%-约45%或约25%_35%所需要的量。在一优选实施方案中，鲨肌醇的有效量是从给药前的基线测得量起，患者脑中肌醇水平降低约20%-约50%所需要的量。鲨肌醇的有效量可根据如具体的疾病或病症、年龄、性别和患者的体重的因素变化。可调节剂量方案以提供最优的治疗响应。例如，可每天给药数个分份剂量，或者如通过治疗情况的紧急性所示，可按比例降低剂量。在一具体实施方案中，鲨肌醇的给药量为约Img至约5000mg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是约IOmg-约2000mg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是每天约IOOmg-约1500mg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是每天约150mg-约1300mg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是每天约200mg-约1200mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约250mg-约llOOmg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是每天约300mg-约lOOOmg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是每天约500mg-约1500mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约600mg-约1300mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约700mg-约1200mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约800mg-约llOOmg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是每天约900mg-约llOOmg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约lOOOmg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天lOOOmg。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是每天lOOOmg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约500mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天500mg。在一具体实施方案中，每天一次给药上述量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，每天两次给药上述量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是约250mg每天两次。在一具体实施方案中，所述S肌醇的给药量是250mg每天两次。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是约500mg每天两次。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇给药量是500mg每天两次。在另一具体实施方案中，每天给药三次上述鲨肌醇的上述量。
[0068]本发明的方法还包括在给药鲨肌醇之前、紧随或同时，与其它药学活性化合物联合给药。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与治疗神经精神病症的治疗剂联合给药。在一具体实施方案中，可将鲨肌醇与一种或多种其它治疗剂联合给药，所述治疗剂包括但不限于β_分泌酶抑制剂、Y分泌酶抑制剂、ε-分泌酶抑制剂、其它β_折叠聚集/微纤维生成/ADDL形成抑制剂(例如Alzhemed)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、非类固醇类抗炎化合物(例如布洛芬、西乐葆)、抗氧化剂(例如维生素Ε)、激素(如雌激素)、营养素和食品补充剂(例如二叶银杏)、他汀和其它降胆固醇药物(如洛伐他汀和辛伐他汀)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donez印il))、毒蕈碱激动剂(例如AF102B (西维美林，EV0XAC)、AF150(S)和AF267B)、抗精神病药(例如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平)、包括三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药(例如SSRI和SNRS，如舍曲林和西酞普兰HBr)、他汀和其它降胆固醇药物(如洛伐他汀和辛伐他汀)、A-beta的免疫治疗剂和抗体(例如巴匹珠单抗)、疫苗、使TAU蛋白磷酸化的激酶(CDK5、GSK3-alpha、GSK3-beta)抑制剂(例如氯化锂)、调节A-beta生成的激酶(GSK3_alpha、GSK3_beta、Rho/ROCK激酶)抑制剂(例如氯化锂和布洛芬)、上调脑啡肽酶(降解A-beta的酶)的药物、上调胰岛素降解酶(降解A-beta的酶)的药物、用于治疗由疾病导致的或与疾病相关的并发症的药剂或者治疗或预防副作用的一般药物。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与情绪稳定剂联合给药。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与锂(例如氯化锂)联合给药。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与抗精神病药联合给药，所述抗精神病药包括但不限于利培酮(例如雑;g通、喹硫平
(例如思瑞/if)和齐拉西酮(例如Geodon.)。在一实施方案中，将鲨肌醇与选自下列的抗精神病药联合给药，所述抗精神病药为吩噻嗪、噻吨，并且特别是喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、齐拉西酮、氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、吗却酮、洛沙平、利培酮、阿立哌唑(aripirazole)和氨磺必利。在一实施方案中，将鲨肌醇与选自下列的抗精神病药联合给药，所述抗精神病药为abripiprazole、arisulpride、氯氮平、富马酸喹硫平、氟哌唳醇、琥拍酸洛沙平(Loxapac, Loxitane)、氯噻平、甲硫平、佐替平、盐酸吗茚酮、奥氮平、帕利哌酮、匹莫齐特、丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪、普鲁氯哌嗪(Buccastem)、马来酸甲哌氯丙嗪(Stemetil)或普鲁氯嗪(Phenotil))、利培酮、三氟拉嗪、珠氯噻醇(Clopixol)及其组合。在一实施方案中，将鲨肌醇与选自锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾的情绪稳定药物联合给药。
[0069]在一实施方案中，将鲨肌醇作为包含上述治疗剂的组合物给药。在一实施方案中，本发明提供包含鲨肌醇和一种或多种第二治疗剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或两种亚治疗(subtherapeutic)剂量(例如，全部剂量的约25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%或更少的量)的活性剂。组合物可为个体使用的形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂(caplet)、软和硬明胶胶囊剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、vegicap、液体滴剂、
[0070]酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中的形式)、栓剂、无菌注射剂和/或无菌包装散剂。
[0071]包含鲨肌醇的药物组合物也可包含药学可接受的载体、赋形剂或媒介物(vehicle)。药学可接受的载体、赋形剂或媒介物通常指不干扰活性成分的有效性或活性，并且对被给药的宿主无毒的介质。载体、赋形剂或媒介物包括稀释剂、粘合剂、胶粘剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、湿润剂或乳化剂、PH缓冲剂和多种物质(例如为了制备特定组合物可能需要的吸附剂)。载体等的实例包括但不限于盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其组合。所述活性物质的介质和试剂的用途在本领域中是熟知的。用于本发明的组合物和配方可见于，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy, 21st Ed., 2005;Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005，London:Pharmaceutical Press;Niazi, Handbook of Pharmaceutical ManufacturingFormulations, 2004, CRC Press;和 Gibson, Pharmaceutical Preformulation andFormuIation:A Practical Guide from Candidate Drug Selection to CommercialDosage Form, 2001, Interpharm Press,在本文中将其援引加入本文。
[0072]可根据多种常规合成或半合成技术制备鲨肌醇或将其作为天然产物从椰树中分离。在一具体实施方案中，根据在W02005035774和W02011100670 (将其整体通过援引加入本文)中记载的方法制备鲨肌醇。
实施例
[0073] 在患有轻度到中度AD(MMSE16_26)患者的2期、平行组群、剂量范围、安慰剂对照、双盲、多中心试验中，向研究个体每天两次，以对于每个研究组群设定的剂量水平给药立即释放片剂形式的鲨肌醇，或者在对照组群中给药外表相同的安慰剂片剂。该研究证明，对于复合观察的认知和功能终点，神经心理试验组(Neuropsychological Test Battery)和阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(Alzheimer’ s Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living Scale)(分别是 NTB 和 ADCS-ADL),在全部轻度和中度人群中无统计学显著益处；但对之前说明的的轻度AD患者组有令人鼓舞的趋势。该研究包括使用NP1-12项目量表的神经心理学评估，以及使用磁共振波谱(MRS)的脑中鲨肌醇
(SI)和肌醇(MI)水平的评估。
[0074]将安慰剂或鲨肌醇(SI) 3个剂量(250mg、1000mg和2000mg)中的一个作为研究药物给药，每个剂量以250mg或1000mg的胶囊剂每天给药两次(bid)。
[0075]MRS数据显示鲨肌醇剂量依赖性增加，并且出乎预料地，相应的肌醇水平剂量依赖性降低(图6和9)，这些变化在24周时是显著的，但是次于最大，在约48周-约78周时达到最大水平。3个研究剂量(250mg、1000mg和2000mg bid剂量)下测量的最大肌醇减少分别是 44%、66% 和 60%。
[0076]在该研究中，与安慰剂和2个更高的剂量相比(在以下部分中讨论的数据)，250mgbid剂量的鲨肌醇在数个临床终点显示最大的(阳性)治疗效果。250mg剂量对脑脊液(CSF) Abeta42减少(与基线比~27%)的效果为统计学上显著的，但是更高剂量似乎提供进一步的Abeta42减少。除了鲨肌醇对CSF Abeta42的剂量依赖效果，2个高剂量都比250mg剂量对临床终点产生较小的效果。这种所观察到的对CSF Abeta42的剂量依赖效果和临床测量的NPI结果之间的分离支持了鲨肌醇的临床效果是由两种不同的机制调节的概念。这些机制包括:1.脑淀粉样蛋白负载和之前所公开的所导致的突触毒性的减少影响记忆和推理/问题解决，但不影响NPS，2.脑肌醇水平的下调，以及对神经元功能的次级有益效果(Machado-Vieira等人2009)。在给药鲨肌醇后测量体内脑中肌醇和鲨肌醇水平的唯一的其它 MRS 研究是在转基因小鼠中(Choi,等人 2010，Neuropharmacology, 59(4-5):353 - 357)。上述Choi的研究显示经处理的小鼠的额皮质和海马中的鲨肌醇水平有统计学上的显著不同，发现海马中有更高的水平，而额皮质和海马中肌醇减少为适度且不显著的，但是不可能将在小鼠中给药的鲨肌醇剂量与在本文中报道的人体剂量进行有意义的比较。2期数据在以下详细描述。
[0077]2期临床数据概述
[0078]本研究是在轻度和中度AD患者(定义为包含MMSE为16_26的患者)中的剂量范围研究，其包括3个每天两次给药的鲨肌醇剂量(250mg、1000mg和2000mg)和安慰剂。本研究持续78周，并且总共招募353名患者，351名接受研究药物(安全人群)。由于在2个高剂量组发现的安全性问题，这两个组中断，并且研究的最终有效性分析仅基于250mg组和安慰剂组。初步有效性分析基于总体人群(轻度和中度)，但统计分析计划(SAP)包括通过疾病严重性的亚组分析，并且定义轻度包含MMSE23-26的患者，中度包含MMSE16-22的患者。在总体研究人群中，全部随机分成4个剂量组=353例，总接受研究药物=351例(安全人群，以任意剂量)。对于安慰剂组和250mg组，总m-1TT (修改的意向治疗)=166，总PPS (符合方案集)=96。每个预先说明的亚组的患者数如表1所示。
[0079]表1.安慰剂组和250mg组中的个体分布:包含轻度(MMSE23-26)和中度(MMSE23-26)。
[0080]
【权利要求】
1.降低个体脑中肌醇水平的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。
2.下调痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍患者脑中肌醇水平的方法，其包括: 向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续治疗有效的治疗时间，其中从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇降低所述患者脑中的肌醇水平。
3.权利要求1的方法,其中所述鲨肌醇的有效量为每天约125mg-约900mg。
4.权利要求3的方法，其中将所述鲨肌醇每天给药两次。
5.权利要求1的方法，其中从给药前的基线测得量起，给药将所述患者的脑肌醇水平降低约20%-约50%。
6.延迟患者中至少两种新神经精神症状出现的方法，其包括: 向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇延迟至少两种新神经精神症状的出现。
7.权利要求6的方法，其中所述患者患有阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆或唐氏综合征痴呆。
8.权利要求7的方法，其中所述阿尔茨海默病痴呆是轻度或中度阿尔茨海默病。
9.权利要求6的方法，其中所述鲨肌醇的治疗有效量为约250mg。
10.权利要求9的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。
11.延迟痴呆患者中至少一种神经精神症状群出现的方法，其包括: 向所述患者给药包含治疗有效量的鲨肌醇的药物组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇延迟至少一种神经精神症状群的出现。
12.权利要求11的方法，其中所述神经精神症状群选自感情群、精神病群、情感淡漠、额叶情感高涨和去抑制群、行为群及其任意组合。
13.权利要求11的方法，其中所述鲨肌醇的治疗有效量为约250mg。
14.权利要求13的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。
15.权利要求11的方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。
16.权利要求11的方法，其中所述痴呆为中度阿尔茨海默病，并且至少一种群为行为群。
17.降低痴呆患者中至少一种神经精神症状严重性的方法，其包括: 向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇降低至少一种神经精神症状的严重性。
18.权利要求17的方法，其中所述至少一种神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。
19.权利要求17的方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。
20.权利要求17的方法，其中所述鲨肌醇的治疗有效量为约250mg。
21.权利要求20的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。
22.延迟痴呆患者中至少一种现有神经精神症状进展的方法，其包括: 向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续至少78周的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇延迟至少一种现有神经精神症状的进展。
23.权利要求22的方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。
24.权利要求23的方法，其中所述痴呆为中度或重度阿尔茨海默病。
25.权利要求22的方法，其中所述鲨肌醇的有效量为约250mg。
26.权利要求25的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。
27.鲨肌醇，其用于降低或下调个体脑中肌醇水平，或用于制备降低或下调个体脑中肌醇水平的药物。
28.鲨肌醇，其用于个体中神经精神症状的治疗，或用于制备治疗个体中神经精神症状的药物。
29.鲨肌醇，其用于延迟患有痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍的个体中神经精神症状的出现或降低其严重性 。
30.权利要求29的鲨肌醇，其中所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。
【文档编号】A61P25/28GK103906520SQ201280037339
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年6月4日 优先权日:2011年6月3日
【发明者】S·阿布沙克拉, G·克兰斯, J·塞达尔鲍姆, R·埃尔南德斯 申请人:伊兰制药公司