用于输送治疗剂的多层植入物的制作方法

用于输送治疗剂的多层植入物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种包含与糖胺聚糖组合物反应的生物相容性聚合物的酶降解组合物，所述糖胺聚糖组合物具有第一糖胺聚糖和第二糖胺聚糖，所述第一糖胺聚糖具有第一乙酰化程度，所述第二糖胺聚糖具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度。
【专利说明】用于输送治疗剂的多层植入物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种多层植入物，以及更具体而言，涉及适合于输送治疗剂的多层植入物，所述多层植入物包括:第一层，其含有至少一种具有第一乙酰化程度的糖胺聚糖；和第二层，其含有至少一种具有不同于第一乙酰化程度的乙酰化程度的糖胺聚糖。
【背景技术】
[0002]以多种方式描述了通过使用可植入的医疗装置输送治疗剂。这样输送治疗剂的现有的方法主要致力于使用水溶性药物和聚合物来形成设置在医疗装置表面上的薄表面涂层，所述水溶性药物和聚合物提供有限的治疗有效载荷和对治疗剂的释放的有限控制。
[0003]此外，高水溶性的药物可能难以配置用于控释或缓释，原因在于:高水溶性的药物或者可能易受水解影响并且在水性环境中快速释放，由此不能保持控释或缓释，或者在特别地与疏水或不溶于水的药物载体(即，疏水聚合物)一起的有机体系中提供有限的溶解性。高水溶性的药物的有限的溶解性可以进一步导致所述药物的差的包裹效率和在可植入装置上的有限的治疗有效载荷。这样的亲水药物需要足够的水屏障以持续释放。目前的系统的挑战在于药物有效载荷和缓释方面，包括提供治疗优势。
[0004]聚(乙二醇)$￡(?，是一种显示出可接受的毒性和免疫原性的亲水聚合物，已经发现在生物技术，特别地，在形成膜、泡沫和/或水凝胶时的巨大效用。？26通常被认为是生物相容性的，且不会产生免疫性，也就是说，？郎通常能够与活组织共存，并且不会趋向于在体内产生免疫响应。然而，基于和其它合成生物相容性聚合物的常规膜、泡沫或水凝胶和其它医疗植入物易受体内降解(通常是由聚合物链的特定连接(例如，酯连接)的水解导致的)的影响。因此，这样的降解曲线可以被认为消极的，因为降解主要是由于水的存在而发生。理想的是提供可以包含适合于体内酶降解的？衍生物或其它合成生物相容性聚合物的植入物。有利的是提供这样的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置通过包含通过酶降解可调节或可控的材料能够控制治疗剂的释放，并且不仅仅受限于它们的易于水解性。

【发明内容】

[0005]本公开描述了适合于输送至少一种治疗剂的多层植入物。在实施方式中，所述植入物包括:第一层，其包含第一糖胺聚糖组合物，所述第一糖胺聚糖组合物包含至少一种具有第一乙酰化程度的第一糖胺聚糖；和第二层，其包含第二糖胺聚糖组合物，所述第二糖胺聚糖组合物包含至少一种具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的第二糖胺聚糖。所述植入物可以进一步在至少一层中包含至少一种治疗剂。
[0006]在实施方式中，用于输送治疗剂的多层植入物包括:第一层，其包含第一糖胺聚糖组合物，所述第一糖胺聚糖组合物包含具有第一乙酰化程度的第一糖胺聚糖和具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的第二糖胺聚糖；和第二层，其包含第二糖胺聚糖组合物，所述第二糖胺聚糖组合物包含具有第三乙酰化程度的第三糖胺聚糖和具有不同于第三乙酰化程度的第四乙酰化程度的第四糖胺聚糖。所述第一层和第二层中的至少一层进一步包含治疗剂。
[0007]在实施方式中，所述第一糖胺聚糖组合物包含选自透明质酸、软骨素、皮肤素、甲壳质、壳聚糖、角质素、肝素、以及它们的衍生物和组合中的糖胺聚糖。在实施方式中，所述第二糖胺聚糖组合物包含选自透明质酸、软骨素、皮肤素、甲壳质、壳聚糖、角质素、肝素、以及它们的衍生物和组合中的糖胺聚糖。
[0008]在实施方式中，所述第一和第二糖胺聚糖组合物包含相同的糖胺聚糖。或者，所述第一和第二糖胺聚糖组合物可以包含不同的糖胺聚糖。
[0009]在实施方式中，所述第一糖胺聚糖包含约1%至约10%的乙酰化程度。在实施方式中，所述第二糖胺聚糖包含约10%至约70%的乙酰化程度。
[0010]在某些实施方式中，描述了适合于输送治疗剂的多层植入物，其包括:第一层，其包含结合到包含亲电子侧基的第一生物相容性聚合物上的第一壳聚糖组合物。所述第一壳聚糖组合物包含至少一种具有第一乙酰化程度的第一壳聚糖。所述植入物还包括第二层，其包含结合到包含亲电子侧基的第二生物相容性聚合物上的第二壳聚糖组合物，所述第二壳聚糖组合物包含至少一种具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的第二壳聚糖。所述第一层和第二层中的至少一层进一步包含治疗剂。可以使治疗剂结合到或连接到任意层和/或所述层的任意部分上。
[0011]在实施方式中，所述生物相容性聚合物包含被官能化以包含亲电子侧基的聚(乙二醇在实施方式中，所述生物相容性聚合物包含选自^羟基丁二酰亚胺酯(順3)4-羟基磺基丁二酰亚胺酯(3順3)、化羟基乙氧基化丁二酰亚胺酯(2順3)及其组合中的亲电子基团。在实施方式中， 所述第一壳聚糖包含约1%至约10%的乙酰化程度。在实施方式中，所述第二壳聚糖包含约10%至约70%的乙酰化程度。
[0012]在实施方式中，所述治疗剂选自抗微生物剂、止痛剂、退热药、麻醉药、抗癫痫药、抗组胺剂、抗炎药、心血管药、诊断剂、拟交感神经药、拟胆碱药、抗毒蕈碱药、镇痉剂、激素、生长因子、肌肉松弛药、肾上腺素能神经阻滞药、抗肿瘤药、免疫原性药物(1臟皿086111(3叫一社)、免疫抑制剂、胃肠药、利尿药、类固醇、脂质、脂多糖、多糖、血小板激活药、凝固因子、酶及其组合。例如，所述治疗剂包含抗微生物剂。
[0013]在实施方式中，所述植入物进一步包含网状物。
[0014]在其它实施方式中，在本申请中还描述了制备所述多层植入物的方法。
【专利附图】

【附图说明】
[0015]结合附图，从下面的描述中将更清楚地理解本发明，其中:
[0016]图1为根据在本申请描述的至少一个实施方式的多层植入物的侧视图；
[0017]图2为根据在本申请描述的至少一个实施方式的多层植入物的侧视图；
[0018]图3为根据在本申请描述的至少一个实施方式的多层植入物的侧视图；
[0019]图4为根据在本申请描述的至少一个实施方式的多层植入物的侧视图；以及
[0020]图5为根据在本申请描述的至少一个实施方式的多层植入物的侧视图。
【具体实施方式】[0021]本公开描述了适合于输送至少一种治疗剂的多层植入物。所述多层植入物至少包括第一和第二层。所述多层植入物还包括至少一种具有第一乙酰化程度的糖胺聚糖和至少一种具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的糖胺聚糖，和在所述植入物的一些部分中包含的治疗剂。
[0022]可以设想:在本申请中描述的多层植入物可以包括任意数量的层和/或由多个层构成的结构。例如，在实施方式中，所述植入物可以仅包括两层相同尺寸和/或厚度的层。在其它实施例中，在实施方式中，所述植入物可以包括三层，其中，所述层中的至少一层在厚度和/或尺寸上与其它层不同。
[0023]可以进一步设想:在单层和/或在多个层的任意组合中，在本申请中描述的多层植入物可以包括任意数量的具有不同乙酰化程度的糖胺聚糖和/或多个具有不同乙酰化程度的糖胺聚糖的组合。例如，在实施方式中，所述植入物可以包括单层，所述单层包含至少两种具有不同乙酰化程度的糖胺聚糖。在其它实施例中，在实施方式中，所述植入物可以包括:第一层，其包含多种糖胺聚糖，其中至少一种糖胺聚糖具有不同的乙酰化程度；和第二层，其包含至少一种糖胺聚糖，该至少一种糖胺聚糖的乙酰化程度不同于在该实施方式中的第一层的至少一种糖胺聚糖。
[0024]所述糖胺聚糖组合物可以包含多种具有不同乙酰化程度的糖胺聚糖的任意组合。糖胺聚糖为长支链多糖，其包含具有不同量的侧链乙酰化胺的二糖重复单元。根据乙酰化程度，一些部分的侧链胺将不会被乙酰化，使得该部分与在其他周围材料或化合物(例如，在植入物中包含的生物相容性聚合物、治疗剂和/或在植入位点附近的组织中发现的天然物质)上的亲电子基 团反应。
[0025]具有游离胺基的任何合适的糖胺聚糖都可以用于形成在本申请中描述的组合物。在实施方式中，所述游离胺基可以与在植入物中包含的生物相容性聚合物的亲电子基团反应以形成共价键或交联。合适的糖胺聚糖的一些非限定性的实例包括透明质酸、软骨素、皮肤素、甲壳质、壳聚糖、角质素、肝素、以及它们的衍生物和组合。在一些实施方式中，所述糖胺聚糖组合物可以包括两种以上的相同的糖胺聚糖，其中，所述糖胺聚糖包含不同的变化的乙酰化程度。例如，在一些实施方式中，所述糖胺聚糖组合物包含变化乙酰化程度的至少两种壳聚糖化合物。
[0026]壳聚糖为^乙酰基0-葡糖胺(乙酰化单元)和0-葡糖胺(未乙酰化单元)的天然直链共聚物。壳聚糖可以通过甲壳质的部分或全部脱乙酰作用而制备。甲壳质可以由天然源提取，例如，鱿鱼骨，甲壳动物的外骨骼，如虾壳，或植物性来源，如蘑菇，如“双孢蘑^ ((61181111)1811011 (16 ^虹；!^)”。壳聚糖还可以为合成地制备或通过改性微生物(如细菌)合成。
[0027]天然的壳聚糖结构提供了粘弹性能和不能在其它改性的多糖(例如其中化学地加入-册！2的多糖)中发现的与生物底物的特异相互作用。然后，壳聚糖可以为形成同样为生物接受的膜、泡沫和/或凝胶提供了优异的粘度。
[0028]壳聚糖与其它聚合物的粘合性包括不同类型的相互作用的组合，仅举几例，如静电相互作用、氢键和疏水相互作用等。在某些环境下，壳聚糖为包含见《基团的阳离子聚合物。壳聚糖的荷正电的伯胺吸引其它聚合物的阴离子基团。因此，壳聚糖和阴离子聚合物能够形成聚电解质复合物。聚电解质复合物形成可以改善聚合物的机械性能，并且导致新的结构，如沉淀、膜、泡沫、纤维和凝胶。
[0029]还可以通过如下方式促进壳聚糖与其它聚合物的粘合性:在各层的两组合物之间和/或在多层植入物的不同层的组合物之间形成共价键增强配制物的机械性能。壳聚糖具有可以与任何可植入材料的亲电子侧基共价地反应的册12基团。
[0030]在糖胺聚糖中的乙酰化程度灿)或.乙酰基0-葡糖胺的百分比可以为大约0%至大约90%。在实施方式中，乙酰化程度可以为约0%至约50%。在实施方式中，乙酰化程度可以为约0%至约10%。尽管描述了多种范围，但是任意两种糖胺聚糖的乙酰化程度的差异可以低至约2%，以及高达约90%，并且包括单个位于它们之间的任何数。
[0031]在糖胺聚糖中的乙酰化程度可以影响在本申请中描述的糖胺聚糖组合物在体内的存留时间和丨或降解时间。例如，显示出低0八，即0%至20%，的糖胺聚糖可以显示出比具有高1^(即70%至90%)的糖胺聚糖更短的体内存留时间。在实施方式中，使用不同的乙酰化程度和不同的体内存留时间的多个层可以控制从在本申请中描述的植入物中速释、缓释和/或控释治疗剂。
[0032]低0八还确保了可以提供足够量的順^来产生离子相互作用。低0八还确保了所述糖胺聚糖具有与被官能化的合成聚合物交联的能力(例如，游离氨基)。所述糖胺聚糖可以具有约1，0008加01至约1，000，0008加01的分子量。在实施方式中，所述糖胺聚糖可以具有约 2，000^/11101 至约 900，000^/11101 的分子量。
[0033]控制乙酰化程度方法在本领域中是已知的，并且可以使用任何合适的方法来调节和/或控制糖胺聚糖的乙酰化程度。例如，利用氢氧化钠或氢氧化钾处理糖胺聚糖是控制糖胺聚糖的乙酰化的一种方法。通过改变温度、氢氧化物的浓度和/或邱，本领域的技术人员可以控制可改变的乙酰化程 度的水平。例如，使用乙酸酐(￡111117办化￡1061:10)作为乙酰化化学试剂进行再乙酰化反应之后还可以得到乙酰化程度。
[0034]糖胺聚糖组合物可以包含任何物理形式的糖胺聚糖的混合物。在一些实施方式中，糖胺聚糖组合物可以为干颗粒形式，即，粉末或颗粒。在其它实施方式中，糖胺聚糖组合物可以为溶液。例如，两种具有不同乙酰化程度的壳聚糖化合物的溶液可以通过利用化学计量的量的此1将两种壳聚糖化合物溶解在蒸馏水中制备以确保所有的順2基团完全质子化。最终的溶液可以包含约0.至约2096(^/?)的壳聚糖。
[0035]在实施方式中，在本申请中描述的多层植入物的各层可以为膜、泡沫、凝胶及其组合。例如，可以挤出包含至少一种糖胺聚糖和治疗剂的第一糖胺聚糖溶液形成第一层膜，并且可以低压冻干或冷冻干燥包含具有不同于第一溶液的乙酰化程度的糖胺聚糖的第二糖胺聚糖溶液形成第二层泡沫。通过在干燥第一层膜之前使第二层泡沫与第一层膜接触，所述泡沫可以附着到至少稍湿的膜上形成多层植入物。在实施方式中，加入合适的粘合剂或任何额外的固定装置，即，I形钉、缝线等，也可以用于将泡沫稳固地附着到膜上。
[0036]在本领域中，存在用于将糖胺聚糖形成为膜、泡沫和凝胶的合适的方法。例如，形成膜的方法包括:挤出法、模塑法、注射成型法、溶剂流延法、超声喷雾法等。在其它实施例中，形成泡沫的方法包括冷冻干燥法、冻干法等。可以使用这些合适的方法中的任意单个方法和/或组合以形成在本申请中描述的多层植入物。
[0037]在实施方式中，糖胺聚糖组合物可以包含两种具有不同乙酰化程度的壳聚糖化合物。所述第一壳聚糖化合物可以具有相对低的0八，其可以为约0%至约10%，在实施方式中为约1%至约2%。所述第二壳聚糖化合物可以具有比第一壳聚糖化合物的0八更高的0八。所述第二壳聚糖化合物的0八可以为约10%至约80%，在实施方式中为约15%至约70%。所述糖胺聚糖组合物的壳聚糖含量可以包含约70%至约100%的第一壳聚糖化合物，在实施方式中，约80%至约95%的第一壳聚糖；和幻约0%至约30%的第二壳聚糖化合物，在实施方式中，约5%至约20%的第二壳聚糖化合物。不限于任何特定的理论，相信低0八和高0八壳聚糖化合物的组合改变了所述壳聚糖含量的组合物中的亲水和疏水相互作用之间的平衡，当与亲水和/或疏水治疗剂组合时其可以是有用的。
[0038]在本申请中描述的植入物可以进一步包含与具有不同乙酰化程度的糖胺聚糖混合的至少一种生物相容性聚合物。所述聚合物与糖胺聚糖的组合可以形成易于水解和/或酶降解的层。在一些实施方式中，具有不同乙酰化程度的糖胺聚糖的组合易受不同程度的酶降解。在一些实施方式中，所述生物相容性聚合物易于水解。
[0039]在本申请中描述的生物相容性聚合物可以为天然或合成的，并且包括能够与在不同乙酰化程度的糖胺聚糖的组合中存在的游离氨基相互作用形成键的亲电子反应性基团。在某些实施方式中，所述糖胺聚糖可以与至少一种具有亲电子侧基的合成生物相容性聚合物混合。
[0040]合成生物相容性聚合物包括不是天然存在的和/或通过化学合成或改性制备的任意低聚物或聚合物。合适的合成生物相容性聚合物的实例可以包括已经被化学改性以包括亲电子反应性基团的任意生物相容性聚合物和这样的聚合物的衍生物。此外，已经改性以包括如可降解的连接 和/或官能化以包括亲电子反应性基团的天然生物聚合物也可以为合成生物相容性聚合物的合适的实例。
[0041]所述生物相容性聚合物可以为可吸收的、不吸收的、亲水的、疏水的及其组合。所述生物相容性聚合物还可以为直链的、支链的、星型的、树枝状的等。在实施方式中，所述合成生物相容性聚合物为聚(乙二醇)或聚(乙二醇)的衍生物。
[0042]根据本公开的聚(乙二醇)及其衍生物能够与糖胺聚糖组合物反应从而与其形成键。在本申请中描述的？郎衍生物可以为基本无毒且不会产生不合意效果的官能化或活化的衍生物。
[0043]如在本申请中使用的术语“基团”、“官能团”和/或“反应性基团”在化学领域内稍微有点同义，并且可以在本领域内和本申请中用于指示分子或聚合物的不同的、可定义的部分或单元，以及指示实施某些功能或活性的单元，并且可以与其它分子或聚合物反应。
[0044]如在本申请中所使用，术语“连接”用于指示作为化学反应的结果可以形成的基团，以及通常可以为共价连接。水解稳定的连接表示该连接在水中可以是稳定的，并且在有用的邱下在较长时间段内(可能永远)不会与水反应。水解不稳定的连接可以为与水反应的那些连接，通常导致分子分为两个以上的部分。如果连接易于水解，可称该连接为可水解的。
[0045]在实施方式中，在本申请中描述的任何糖胺聚糖可以与具有至少一个亲电子基团的官能化的或活化的合成生物相容性聚合物组合以形成所述多层植入物的至少一层。例如，在一些实施方式中，包含具有第一乙酰化程度的第一壳聚糖化合物和具有比第一乙酰化程度高的第二乙酰化程度的第二壳聚糖化合物的壳聚糖组合物可以与具有至少一个亲电子基团的官能化的或活化的合成生物相容性聚合物组合以形成多种组合物，如膜、泡沫、水凝胶等。可以调整所述壳聚糖组合物与合成生物相容性聚合物的比率以提供所需的制齐0。各制剂特征在于其混合比率(1?。如在本申请中所使用，术语“混合比率”表示壳聚糖的游离氨基的量与官能化的合成生物相容性聚合物的亲电子基团的量之比。所述混合比率可以为至少约1，在实施方式中为约1至约40。此外，可以调整壳聚糖组合物的壳聚糖含量以实现所得的粘合剂的所需的强度和/或降解曲线。换言之，通过组合两种以上的具有不同乙酰化程度的壳聚糖调整总的乙酰化程度提供了对所得的组合物的降解曲线的精细调整。
[0046]即使糖胺聚糖和合成生物相容性聚合物之间的相互作用可以由于共价结合导致的，但是也不能忽略在生理学条件下由于糖胺聚糖的行为导致的物理凝胶的重要性。例如，通过？III？、匪I？和流变学已经研究了壳聚糖与其它官能化的生物聚合物(如氧化淀粉)之间的相互作用。在所述两种聚合物之间存在共价键，但是其可以共存有其它类型的相互作用，如氢键或疏水相互作用。
[0047]在实施方式中，根据本公开的合成生物相容性聚合物包含至少两个能够与第一和/或第二糖胺聚糖上的游离氨基反应的侧链亲电子官能团。所述合成生物相容性聚合物可以包括多官能核，和超过一个的臂，所述臂各自具有能够与第一和/或第二糖胺聚糖的游离胺反应的侧链或末端的亲电子官能团。应该理解:仅有一个臂可以附着到包含能够与氨基反应的末端官能团的核上，没有其它基团附着到核上或无反应性的臂附着到所述核上。其它臂可以为，例如，简单的-0?封端的？郎臂或不是胺反应性的反应性基团封端的基于
的臂。在实施方式中，本发明的合成生物相容性聚合物可以包括任选的1至8个臂，所述臂包含能够与第一和第二糖胺聚糖上的胺基反应的封端官能团。
[0048]所述官能团可以为亲电子的官能团。能够与糖胺聚糖组合物反应的亲电子基团的一些实例包括，但不限于，^羟基丁二酰亚胺酯(順3)羟基磺基丁二酰亚胺酯(3順3)和.羟基乙氧基化丁二酰亚胺酯(册肥)。
[0049]順3-胺反应的优点可以为，该反应动力学导致通常在大约10分钟内，在实施方式中为约10秒至约1分钟的快速凝胶。这种快速凝胶对于在活体组织上的原位反应特别有用。所述順3-胺交联反应导致形成化羟基丁二酰亚胺作为副产物。磺化的或乙氧基化形式的化羟基丁二酰亚胺由于在水中的溶解性增加并由此快速将它们从体内清除而是有用的。在丁二酰亚胺环上的磺酸不会改变具有伯胺的順3基团的反应性。
[0050]经官能化以包含亲电子侧基的生物相容性聚合物(如包含-见13侧基的多臂聚乙二醇)可以与包含游离胺基的糖胺聚糖组合物组合以形成交联聚合物。在实施方式中，所述糖胺聚糖组合物包含超过一个胺基，并本质上起到交联剂的作用。一般而言，具有游离胺基的糖胺聚糖的任意组合都可以用于形成适合于与在本申请中描述的合成生物相容性聚合物相互作用的糖胺聚糖组合物。
[0051]所得的交联聚合物可以包括可水解和不可水解的部分。更具体地，所生成的膜、泡沫或水凝胶可以包含存在于生物相容性聚合物中的可水解的部分，所述可水解的部分在暴露于水性流体中易于被动降解，并潜在地导致治疗剂的快速或开始释放。所生成的膜、泡沫或水凝胶还可以包含在糖胺聚糖中的不可水解的部分，其可以不易于被动降解和/或易于更可控地降解过程(如酶降解)，其中，可以改变多种糖胺聚糖的不同的乙酰化程度以增加或降低水凝胶或聚合物的降解时间(又称体内存留时间)，并且潜在地导致从所述植入物中缓释或控释治疗剂。
[0052]就所得的合成生物相容性聚合物/糖胺聚糖组合物膜、泡沫或凝胶的降解而言，尽管不希望受限于任何理论，但是认为不同乙酰化程度的糖胺聚糖提供了具有不同程度的体内存留时间的水凝胶或聚合物。因此，所得的交联聚合物的体内存留时间取决于所述糖胺聚糖的乙酰化程度或受其控制。
[0053]如上所述，所述合成生物相容性聚合物，即，？26衍生物，可以包括多臂，其中各臂包含順3侧基，順3侧基可以与具有不同乙酰化程度的糖胺聚糖组合物反应。在实施方式中，在生物相容性聚合物中順3侧基的数量和在糖胺聚糖组合物中的氨基侧基的数量的组合可以总共大于或等于5以形成可交联的水凝胶。包含两种以上的具有至少两个以上的胺基侧基的糖胺聚糖的糖胺聚糖组合物可以与具有至少两个臂的多臂生物相容性聚合物组合以形成适合于用作支架、粘连隔离层、治疗输送装置、组织支架、组织填料等的交联材料。当然，总共5个以上的順3侧基和氨基侧基的任何组合可以适合于形成合适的交联聚合物或水凝胶。
[0054]在本申请中描述的合成生物相容性聚合物，即，可降解的聚乙二醇衍生物，可以与糖胺聚糖组合物组合形成在本申请中描述的多层植入物的任意层。此外，所述多层植入物可以与任何合适的医疗装置组合，所述医疗装置包括，但不限于，支架、网状物、缝线、I形钉、囊、缝合锚、骨板、钢钉、螺丝钉、螺栓等。
[0055]在实施方式中，使用本申请所述的合成生物相容性聚合物和糖胺聚糖组合物可以制备一些生物相容性交联材料。用于交联的反应条件取决于官能团的性质。在实施方式中，所述反应可以在至12的水性缓冲溶液中进行。合适的缓冲溶液的非限定性的实例可以包括硼酸钠、三乙醇胺、磷酸钠、碳酸盐和邻苯二甲酸氢钾。升高邱可以提高反应速率。在一些实施方式中，可 以加入有机溶剂(如乙醇或异丙醇)以提高反应速率或调节给定制剂的粘度。
[0056]不限于任何理论，认为前述的交联膜、泡沫或凝胶由于在生物相容性聚合物中的酯连接的水解和在乙酰化的糖胺聚糖中的内酰胺键的酶降解而降解。可以刚好在由于順3基团与水的反应导致交联反应之前制备在本申请中描述的合成生物相容性聚合物和糖胺聚糖组合物的水溶液。通过使这些溶液保持为更低的邱(例如，约邱4至约邱5)可以得到更长的“贮存期”。
[0057]通过合成生物相容性聚合物和糖胺聚糖组合物的整体分子量，以及每个分子可用的官能团的数量可以控制所得的生物相容性交联聚合物的交联密度。与较高的分子量(如
10,000)相比，更低分子量(如600)的交联剂可以得到更高的交联密度。在实施方式中，可以使用更高分子量的合成生物相容性聚合物。在一些实施方式中，可以使用超过3000的合成生物相容性聚合物，从而得到弹性凝胶。
[0058]在实施方式中，在本申请所述的植入物中可以包含至少一种治疗剂。所述治疗剂可以自由地与所述多层植入物的任意层的组分混合，或者通过任何种类的化学键连接到所述组分上。在这些实施方式中，所述多层植入物起到用于输送所述治疗剂的载体的作用。如在本申请中使用的术语“治疗剂”以其最广泛的意义使用，以及包含具有临床用途的任意物质或物质的混合物。因此，治疗剂本身可以具有药理活性或无需具有药理活性，例如，染料或芳香剂。或者，治疗剂可以为:提供治疗效果或预防效果的任何试剂，影响或参与组织生长、细胞生长、细胞分化的化合物，抗粘连化合物，能够引起生物作用(如免疫响应)的化合物，或在一个以上的生物过程中起到任何其它作用的化合物。可以设想:可以以任何合适的物质形式(如粉末、液体、凝胶等)将所述治疗剂加入到糖胺聚糖组合物中。
[0059]根据本公开可以使用的治疗剂的种类的实例包括:抗微生物剂、止痛剂、退热药、麻醉药、抗癫痫药、抗组胺剂、抗炎药、心血管药、诊断剂、拟交感神经药、拟胆碱药、抗毒蕈碱药、镇痉剂、激素、生长因子、肌肉松弛药、肾上腺素能神经阻滞药、抗肿瘤药、免疫原性药物(111111111110861110叫一社)、免疫抑制剂、胃肠药、利尿药、类固醇、脂质、脂多糖、多糖、血小板激活药、凝固因子和酶。还可以预期可以使用治疗剂的组合。
[0060]其他治疗剂包括:局部麻醉剂；非留体抗生育剂；拟副交感神经药；精神治疗剂；镇静剂；减充血剂；镇静催眠药；类固醇；氨苯磺胺；拟交感神经药；疫苗；维生素；抗疟药；抗偏头痛药；抗帕金森症药物，如匕多巴；抗痉挛剂；抗胆碱能药(例如奥昔布宁镇咳药；支气管扩张剂；心血管药物，如冠状血管扩张药和硝化甘油；生物碱；镇痛药；麻醉药，如可待因、双氢可待因酮、哌替啶、吗啡等；非麻醉制剂，如水杨酸盐、阿斯匹林、扑热息痛、(1-丙氧芬等；类阿片受体拮抗药，如纳曲酮和纳洛酮；抗癌药；抗惊厥药；镇吐药；抗组胺药；抗炎剂，如激素类药、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松，非激素类药，别嘌呤醇，消炎痛，保泰松等；前列腺素和细胞毒类药物；化疗药物，雌激素；抗菌剂；抗生素；抗真菌剂；抗病毒剂；抗凝血剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗组胺药；和免疫药。
[0061]合适的治疗剂的其它例子包括病毒和细胞，肽，多肽和蛋白质，其类似物、突变蛋白质及活性片段，如免疫球蛋白、抗体、细胞因子(如淋巴因子、单核因子、趋化因子?、凝血因子、造血因子、白细胞介素01-2、1卜3、11-4、几-已)、干扰素(0-1刚，(。-1刚和7-1刚?、促红细胞生成素、核酸酶、肿瘤坏死因子、集落刺激因子(例如，608？, 61-08^,此巧)、胰岛素、抗肿瘤剂和肿瘤抑制剂、血蛋白、纤维蛋白、凝血酶、纤维蛋白原、合成的凝血酶、合成的纤维蛋白、合成的纤维蛋白原、促性腺激素(例如，？別，⑶等?、激素和激素类似物(例如，生长激素?、疫苗(例如，肿瘤、细菌和病毒抗原)；生长抑素；抗原；血液凝固因子；生长因子(例如，神经生长因子、胰岛素样生长因子)；骨形态发生蛋白，1-8，蛋白抑制齐0，蛋白拮抗剂，和蛋白质激动剂；核酸，如反义分子、0嫩、謂\、謂\1 ；寡核苷酸；多核苷酸；和核酶。
[0062]治疗剂还可以为添加剂，如墨角藻多糖、乳化剂、表面活性剂、湿润剂、缓冲剂、邱调节剂、螯合剂、粘度剂，和可以增强组织修复、限制败血病的风险和调节可降解的组合物的机械性能的其它产品。可以设想:也可以使用有利于组织再生的已知生物活性的金属离子。
[0063]现在转至图1，图1显示了包括第一层20和第二层30的多层植入物10，所述第一层20包括至少一种具有第一乙酰化程度的糖胺聚糖，以及所述第二层30包括至少一种具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的糖胺聚糖。图1显示了治疗剂35被加入第二层30中。可以设想，第二层30通过水解和/或酶降解之后，可以从多层植入物10中释放治疗剂35。
[0064]在实施方式中，如在图2中显不，多层植入物100可以包括:第一膜层120，其包含具有第一糖胺聚糖和第二糖胺聚糖的糖胺聚糖组合物，所述第一糖胺聚糖具有第一乙酰化程度，以及第二糖胺聚糖具有不同于第一糖胺聚糖的第二乙酰化程度。第一治疗剂125被加入到第一层120中。第二泡沫层130包含第二糖胺聚糖组合物，所述第二糖胺聚糖组合物含有第三糖胺聚糖和第四糖胺聚糖，所述第三糖胺聚糖具有第三乙酰化程度，以及第四糖胺聚糖具有不同于第三糖胺聚糖的第四乙酰化程度。第二治疗剂135被加入到第二层130中。在实施方式中，第一膜层120可以起到粘连隔离层的作用，以及可以包含抗粘连剂作为第一治疗剂125。在实施方式中，第二泡沫层130可以起到细胞附着和/或组织向内生长的支架的作用，以及可以包括至少一种适合于促进附着或向内生长的第二治疗剂135，如生长激素、生长因子、酶、止血剂、粘合剂等。
[0065]在又一实施方式中，在本申请中描述的多层植入物可以包括超过两层。例如，如在图3中所示，第一层230包括至少一种具有第一乙酰化程度的糖胺聚糖，并且第一层230被夹在第二层220和第三层240之间。第二层220和第三层240中至少一层包含具有不同于第一层230的第二乙酰化程度的第二糖胺聚糖。在实施方式中，在第二层220和/或第三层240中的糖胺聚糖的乙酰化程度高于或低于在第一层230中的糖胺聚糖的第一乙酰化程度。在这样的实施方式中，第二层220和第三层240的降解将会减缓第一层230的降解和加入到第一层230中的治疗剂235的释放。
[0066]尽管在本申请中描述的多层植入物包括独立于其它医疗装置使用的足够的拉伸强度，但是在一些实施方式中，所述多层植入物可以与其它合适的医疗装置组合，例如，如，外科I形钉、螺丝钉、钢钉、缝线、外科网状物或其它纤维增强组件。在实施方式中，多孔增强组件(如外科网状物)可以进一步提高所述多层植入物的促进细胞附着和/或组织向所述植入物内生长的能力。
[0067]如在图4中所示，多层植入物300包括设置在第一层320和第二层330之间的外科网状物350。第一层320包含至少一种具有第一乙酰化程度的第一糖胺聚糖(即，壳聚糖)，以及第二层330包含至少一种具有不同于第一糖胺聚糖的乙酰化程度的第二乙酰化程度的第二糖胺聚糖 (即，壳聚糖第一层进一步包含至少一种治疗剂335。可以设想:网状物350可以为植入物提供额外的强度，从而在植入之前便于处理，以及在植入之后用于支撑组织。尽管第一和第二层320、330可以显示为跨过整个网状物350的连续层，但是在实施方式中，所述多层植入物的任意层在其它层和/或医疗装置(即，网状物)上形成不连续层。
[0068]此外，所述医疗装置，即，外科网状物可以沿着在本申请中描述的多层植入物的任何部分设置。例如，在如图5所示的实施方式中，网状物450沿着植入物400的外表面设置，其包括含有治疗剂425的第一层420和设置在至少部分网状物450与第一层420之间的第二层430。第一层420包括至少一种糖胺聚糖，其具有比第二层430的至少一种糖胺聚糖的乙酰化程度(04)更低的乙酰化程度。在这样的实施方式中，第二层430可以为无孔膜的形式，并且起到用于在最近的第一层420上的组织和在最近的网状物450的相反侧的组织之间的组织向内生长隔离的作用。由于第一层420包括具有较低的乙酰化程度(04)的糖胺聚糖，第一层420可以显示出在体内的更短的存留时间，由此比第二层430更快地降解或吸收。反过来，可以提高第一层420的多孔性和治疗剂425的释放，因此促进组织在第一层420中的组织向内生长。这样的植入物可以适合于设置在已知的组织之间以形成粘连。在本申请中描述的植入物还可以适合于疝修复、阴道脱出的修复等。
[0069]将会理解的是，可以对本申请公开的实施方式做出多种修改。例如，通过改变在任一层中的壳聚糖的乙酰化程度和/或加入以及时且治疗有效的方式缓释续或控释治疗剂所需的任意数量的层可以影响治疗剂的控释。因此，上述描述不能被解释为限制，而仅仅作为实施方式的示例。本领域的技术人员将可以设想在本公开的范围和实质内的其它修改。这样的修改和变 化在所附权利要求的范围内。
【权利要求】
1.一种用于输送治疗剂的多层植入物，其包括: 第一层，该第一层包含第一糖胺聚糖组合物，所述第一糖胺聚糖组合物包含具有第一乙酰化程度的第一糖胺聚糖，和 第二层，该第二层包含第二糖胺聚糖组合物，所述第二糖胺聚糖组合物包含具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的第二糖胺聚糖， 其中，所述第一层和第二层中的至少一层进一步包含治疗剂。
2.一种用于输送治疗剂的多层植入物，其包括: 第一层，该第一层包含第一糖胺聚糖组合物，所述第一糖胺聚糖组合物包含具有第一乙酰化程度的第一糖胺聚糖和具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的第二糖胺聚糖， 第二层，该第二层包含第二糖胺聚糖组合物，所述第二糖胺聚糖组合物包含具有第三乙酰化程度的第三糖胺聚糖和具有不同于第三乙酰化程度的第四乙酰化程度的第四糖胺聚糖， 其中，所述第一层和第二层中的至少一层进一步包含治疗剂。
3.根据权利要求1或2所述的植入物，其中，所述第一糖胺聚糖组合物包含选自透明质酸、软骨素、皮肤素、甲壳质、壳聚糖、角质素、肝素、以及它们的衍生物和组合中的糖胺聚糖。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的植入物，其中，所述第二糖胺聚糖组合物包含选自透明质酸、软骨素、皮肤素、甲壳质、壳聚糖、角质素、肝素、以及它们的衍生物和组合中的糖胺聚糖。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的植入物，其中，所述第一和第二糖胺聚糖组合物包含相同的糖胺聚糖。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的植入物，其中，所述第一和第二糖胺聚糖组合物包含不同的糖胺聚糖。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的植入物，其中，所述第一糖胺聚糖包含约1%至约10%的乙酰化程度。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的植入物，其中，所述第二糖胺聚糖包含约10%至约70%的乙酰化程度。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的植入物，其中，所述治疗剂选自抗微生物剂、止痛齐0、退热药、麻醉药、抗癫痫药、抗组胺剂、抗炎药、心血管药、诊断剂、拟交感神经药、拟胆碱药、抗毒蕈碱药、镇痉剂、激素、生长因子、肌肉松弛药、肾上腺素能神经阻滞药、抗肿瘤药、免疫原性药物、免疫抑制剂、胃肠药、利尿药、类固醇、脂质、脂多糖、多糖、血小板激活药、凝固因子、酶及其组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的植入物，其中，所述治疗剂包含抗微生物剂。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的植入物，其进一步包含网状物。
12.根据权利要求1或3-11中任一项所述的植入物，其中: 所述第一层包含结合到包含亲电子侧基的第一生物相容性聚合物上的第一壳聚糖组合物，所述第一壳聚糖组合物包含至少一种具有第一乙酰化程度的第一壳聚糖，以及 所述第二层包含结合到包含亲电子侧基的第二生物相容性聚合物上的第二壳聚糖组合物，所述第二壳聚糖组合物包含至少一种具有不同于第一乙酰化程度的第二乙酰化程度的第二壳聚糖。
13.根据权利要求12所述的植入物，其中，所述生物相容性聚合物包含被官能化以包含亲电子侧基的聚(乙二醇)。
14.根据权利要求12或13所述的植入物，其中，所述生物相容性聚合物包含选自化羟基丁二酰亚胺酯(順3)、化羟基磺基丁二酰亚胺酯(3順3)、化羟基乙氧基化丁二酰亚胺酯(2順3)及其组合中的亲电子基团。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的植入物，其中，所述第一壳聚糖包含约1%至约10%的乙酰化程度。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的植入物，其中，所述第二壳聚糖包含约10%至约70%的乙酰化程度。
【文档编号】A61K9/00GK103841959SQ201280048332
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年10月1日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】塞巴斯蒂安·拉代 申请人:索弗拉狄姆产品公司