用于表皮剥脱的组合物及其用途
【专利摘要】本发明提供了一种皮肤脱皮组合物，其包括多个物质，诸如乳酸、水杨酸和间苯二酚以及其它的炎性后色素沉着还原物质诸如视黄醇(维生素A)或视黄醇衍生物。使用醇制剂然后使用酸的组合以及，最后，视黄醇和视黄醇衍生物首先制备皮肤。其它试剂诸如抗坏血酸(维生素C)和维生素E可以根据需要添加。皮肤脱皮组合物可以呈乳膏或凝胶的形式局部地施用以及还可被皮下注射至皮肤以实现待处理皮肤层区域内所述组合物的更深渗透。
【专利说明】用于表皮剥脱的组合物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年9月23日提交的名称为“COMPOSITIONS FOR SKINEXFOLIATION AND USE THEREOF”的美国实用新型专利申请第13/243，567号的权益，其通过引用整体并入。
[0003]发明背景
[0004]多种皮肤问题(包括痤疮、疤痕、色素沉着异常、光暴露等)已导致涉及它们的处理的多种组合物和疗法的形成。此类处理可以包括皮肤乳剂、洗剂或软膏剂，施用其帮助更新或滋养下面的皮肤层。另外的处理包括化合物的应用，这有助于除去受损的皮肤层(即，皮肤脱皮剂)。
[0005]皮肤脱皮通常包括一种或更多种酸性组分，将其施用于皮肤以便除去一层皮肤。除去一层皮肤使得形成新层的皮肤衬里，常常产生均匀着色的、更健康的皮肤并进一步减少皮肤问题。根据患者具有的现有皮肤状况的水平，可以实施增加皮肤脱皮组合物的酸性浓度或延长皮肤脱皮组合物的施用以处理更深的皮肤层或皮肤病症的严重的情况。
【发明内容】
[0006]本文提供了无需处方便可获得的皮肤脱皮组合物，所述处方对于患者的处理具有可靠的浓度，提供了比已知的皮肤脱皮组合物更快的快速处理结果，这减少了疼痛和不适，基本上减少了任何准备时间或下游时间，并且还提供了比已知的皮肤脱皮组合物更快的处理效果。
[0007]本发明涉及皮肤病学组合物以及施用它们的方法，特别是有效地且高效地进行化学脱皮程序的组合物。目标为向患者提供用于剥脱程序的一致的、单一源，这将确保可预测的结果并改善医疗专业人员的订购便利。
[0008]化学脱皮可在不同的深度进行。非常浅的脱皮(剥脱)通常为实际上相对浅的脱皮，其中皮变薄和/或除去角质层并且没有延伸至颗粒层下。表面(表皮)脱皮为除去部分或全部从颗粒层延伸至基底细胞层的表皮的那些。中度(乳突真皮层)脱皮为除去所有表皮和部分/全部表皮和乳突真皮层的那些。最后，深度(网状真皮)脱皮为除去乳突真皮层下端至网状真皮的上部的那些。
[0009]使用本文描述的方法可以为进行化学脱皮的使用者的皮肤提供一个或更多个益处。例如，进行化学脱皮的患者可以观察到口周细纹的改善、眼周细纹的改善、色素沉着过度的改善、色素沉着不足的改善、触觉粗糙度的改善、肤色灰黄的改善、痤疮疤痕的改善、光损伤的改善、肤色不均的改善、斑点色素沉着的改善和/或整体皮肤质量的改善。另外，使用本文描述的方法进行化学脱皮的患者可能不会经历恶化的红斑。
[0010]本发明提供了包括多种物质，诸如乳酸、水杨酸和间苯二酚以及其它的炎性后色素沉着还原物质诸如视黄醇的皮肤脱皮组合物。在一些实施方案中，炎性后色素沉着还原物质还可以包括视黄醛(retinal)、视黄醛(retinaldehyde)、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、和其它维生素A的衍生物。用于本发明方法的组合物包括直接由纯粉末或晶体制备的那些而不是从化学品供应商购买预先制成的溶液。以脂质基出售的视黄醇(维生素A;(2E, 4E, 6E, 8E) -3，7- 二甲基-9- (2，6，6-三甲基环己-1-烯基)壬-2，4，6，8-四烯-1-醇)可从BASF商购获得，但本发明人确定此可商购获得的产品在本文描述的方法中不如溶解于醇的粉末状基本上纯化的视黄醇有效。
[0011] 此外，本视黄醇组合物可以至少3%的浓度用于非常浅的脱皮或以至少5%的浓度用于表面脱皮。
[0012]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括:清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。本文公开的剥脱程序的益处为在施用所述酸性溶液之后不需要另外中和皮肤。
[0013]本文提供了改善光损伤、改善细纹和皱纹、改善肤色不均和/或改善斑点色素沉着的方法，所述方法包括:清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0014]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括:清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。本文公开的剥脱程序的益处为在施用所述酸性溶液之后不需要另外中和皮肤。
[0015]本文提供了改善光损伤、改善细纹和皱纹、改善肤色不均和/或改善斑点色素沉着的方法，所述方法包括:清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0016]在某些实施方案中，本发明的视黄醇组合物可以至少3%的浓度用于非常浅的脱皮或以至少5%的浓度用于表面脱皮。
[0017]本文公开的剥脱程序的益处为在施用所述酸性溶液之后不需要另外中和皮肤。在一个实施方案中，所述方法改善了整体光损伤。在另一个实施方案中，所述方法改善了细纹和皱纹。在再另一实施方案中，所述方法改善了肤色不均。与未经处理的皮肤相比，在用如本文描述的视黄醇在此类方法中处理之后皮肤的改善可为，例如，至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍或更多。与用视黄酸处理方法相比，在用如本文描述的视黄醇在此类方法中处理之后皮肤的改善可为，例如，至少1.5倍或至少2倍。
[0018]皮肤可以用诸如醇溶液的适当溶液清洁。待在此类溶液中使用的醇的非限制性实例包括但不限于异丙醇。
[0019]待在本文描述的方法中使用的酸性溶液包括充分地剥脱真皮浅层和/或表皮的任何酸或酸的组合。所述酸性溶液可含乳酸、水杨酸、间苯二酚、乙醇酸、苹果酸、苯乙醇酸、柠檬酸、三氯乙酸(TCA)、苯酚、酒石酸或它们的组合中的一种或更多种。在一个实施方案中，所述酸性溶液包含乳酸、水杨酸和间苯二酚。在另一实施方案中，所述酸性溶液进一步包含异鲸蜡醇聚醚-20。
[0020]在施用酸性溶液之后，一旦皮肤干燥，可施用视黄醇溶液。此外，基于待处理的皮肤的状况，在施用酸性溶液之后，可以一次或多于一次施用视黄醇溶液。例如，施用酸性溶液之后约3分钟至约I周内可将视黄醇溶液施用至皮肤。在一个实施方案中，在施用酸性溶液之后约3分钟将视黄醇溶液施用至皮肤。在另一实施方案中，在施用酸性溶液之后约3分钟将视黄醇溶液施用至皮肤然后每天施用持续约I周。
[0021]以至少3%或至少5%的浓度由纯化学品粉末直接制备视黄醇溶液。在一个实施方案中，视黄醇溶液具有至少约98%的纯度和至少3%或至少5%的浓度。在其它实施方案中，视黄醇溶液具有约3%或约5%的浓度。在再另一实施方案中，视黄醇溶液具有至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%或至少10%或更多的浓度。
[0022]在一些情况下，酸性溶液和/或视黄醇溶液还可含有一种或更多种佐剂。
[0023]在其它实施方案中，也可以使用视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物。在一个实施方案中，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物的浓度为至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%或更多。在一个实施方案中，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物的浓度为约5%的溶液。在另一个实施方案中，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯，乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物的浓度为约3%的溶液。在一些情况下，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物溶液不含表面活性剂、稳定剂或不含表面活性剂和稳定剂。
[0024]使用本文描述的组合物，剥脱至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%的处理的皮肤。在一个实施方案中，剥脱全部或部分真皮浅层。在另一实施方案中，剥脱全部或部 分表皮。
[0025]本发明方法还包括在清洁步骤之前或施用视黄醇溶液之后对皮肤施用防晒剂、保湿剂、润肤剂、抗氧化剂、收敛剂中的一种或多种。
[0026]本文提供了用于本文描述的皮肤剥脱处理的组合物，其包含乳酸、水杨酸、间苯二酚、乙醇酸、苹果酸、苯乙醇酸、柠檬酸、三氯乙酸(TCA)、苯酚、酒石酸或它们的组合中的一种或更多种。在一个实施方案中，所述酸性溶液包含乳酸、水杨酸和间苯二酚。在另一实施方案中，所述酸性溶液还可以含有异鲸蜡醇聚醚-20、泛醇、变性醇或它们的组合。
[0027]本文提供了用于本文描述的皮肤剥脱处理的组合物，其包含约3%或约5%的视黄醇。在一个实施方案中，使用包含所述视黄醇的纯粉末制备组合物。在另一实施方案中，所述组合物不含表面活性剂、稳定剂或两者。
[0028]本文提供了用于剥脱皮肤的试剂盒，其包括:皮肤清洁剂；酸性溶液；视黄醇溶液；和施用溶液的说明书，其中上文已描述了每个试剂盒组分。
[0029]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0030]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0031]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0032]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0033]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括用异丙醇溶液清洁待剥脱的皮肤；将包含乳酸、水杨酸和间苯二酚的酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。在一个实施方案中，所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20、泛醇、变性醇或它们的组合。
[0034]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0035] 本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0036]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0037]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0038]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括用异丙醇溶液清洁待剥脱的皮肤；将包含乳酸、水杨酸和间苯二酚的酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。在一个实施方案中，所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20、泛醇、变性醇或它们的组合。
[0039]在再其它实施例中，也可以将视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物用于剥脱皮肤。在一个实施方案中，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物的浓度为至少3%或至少5%或更多。在一个实施方案中，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物的浓度为约5 %的溶液。在另一个实施方案中，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯，乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物的浓度为约3%的溶液。在一些情况下，视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯或其它类维生素A衍生物溶液不含表面活性剂、稳定剂或不含表面活性剂和稳定剂。
[0040]以引用的方式并入
[0041]本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文的程度一样。
[0042]附图简述
[0043]本公开的特征在所附权利要求书中特异性列出。参考以下列出说明性实施方案的详细描述可获得对本发明的组合物、试剂盒和方法的特征和优点更好的理解，其中利用了公开的实施方案的原理，并且其中附图为:
[0044]图1示出了研究I (研究者和受试者评估；脱皮功效和耐受性)的结果。结果表示为优选每个所示处理或无差异的受试者的百分比。
[0045]图2示出了来自显示出用视黄醇3% (油配方)、视黄酸0.3%或无差异的更多脱皮的研究2的受试者的百分比。结果表示为优选每个所示处理或无差异的受试者的百分比。
[0046]图3示出了来自显示出用视黄醇3% (不含油配方)、视黄酸0.3%或无差异的更多脱皮的研究2的受试者的百分比。结果表示为优选每个所示处理或无差异的受试者的百分比。
[0047]图4示出了用视黄醇3%对比视黄酸酸0.3%处理患者通过研究者和受试者的60个观察值的结果(研究3的脱皮后1、2和3)。结果表示为优选每个所示处理或无差异的受试者的百分比。 [0048]图5提供了脱皮后#1受试者评估的结果。结果表示为优选每个所示处理或无差异的受试者的百分比。
[0049]图6提供了脱皮后#2受试者评估的结果。结果表示为优选每个所示处理或无差异的受试者的百分比。
[0050]图7提供了脱皮后#3受试者评估的结果。结果表示为优选每个所示处理或无差异的受试者的百分比。
[0051]图8提供了由专家医师基于盲照片评价脱皮后#3的独立的功效评估结果。视黄醇处理产生的光损伤、细纹和皱纹以及肤色不均的改善为视黄酸处理后改善的两倍。与0.3%视黄酸相比，在用5%视黄醇处理之后的肤色不均匀性的改善具有统计学显著性。
[0052]发明详述
[0053]尽管在一些方面受益，但是皮肤脱皮可具有不良副反应。根据使用的特定酸性组分，除去表层可能产生炎性后色素沉着(PIH)，其表现为皮肤色素沉着的变化，即在处理的皮肤区较亮或较暗的白斑。为了防止或减少此类色素沉着并发症，待处理的皮肤区域可能在施用皮肤脱皮本身之前需要若干其它制备组合物的施用。此类重复制备应用可以延伸多周，然后皮肤可最后经历皮肤脱皮以试图使经历色素沉着异常的可能性最小化。此外，处理后，由于在施用皮肤脱皮之后几天脱皮皮肤的外观，患者可能希望减少社会交往。此外，根据处理深度，患者甚至可能经历一些疼痛和不适。在施用皮肤脱皮之前和处理后下游时间的结果而制备的皮肤的组合延长了成功的皮肤脱皮处理所需的时间量，从而使患者负重并造成不便。
[0054]视黄酸(通常称为Retin-A?)可用于克服诸如痤疮的皮肤病症并且也用于减少由于延长的光暴露而出现的皱纹和皮肤的老化。然而，视黄酸似乎也抑制黑色素的合成，这为PIH的潜在原因。PIH通常在皮肤脱皮程序之后以斑点皮肤出现，即具有色素变化的皮肤表面的区域。目前用视黄酸的处理需要医生处方；虽然处方以0.3%的终浓度配制，但是处方在该浓度下不可靠并且在许多情况下，终浓度低于规定的量。当将视黄酸用于皮肤剥脱程序时，医疗专业人员必须从药房订购溶液并且处方药的变化导致剥脱程序的结果的变化。
[0055]本发明的组合物用于减少细皱纹和线、减少孔径、剥脱皮肤、减少或消除痤疮、调理皮肤、增强皮肤的辐射并提供具有更均匀的外观的更柔软、更光滑的皮肤。与其它皮肤剥脱组合物和程序(包括含有视黄酸的剥脱溶液)相比，所述组合物也可以增加实现的结果的均匀性和一致性。
[0056]本文使用的所有百分比和比率均以总组合物的重量计并且所有测量在25°C或室温下进行，除非另有说明。所有的百分比为按重量/重量计。
[0057]如本文所用，术语“皮肤病学组合物”是指用于局部施用至人的皮肤的组合物。
[0058]如本文所用，术语“局部施用”意指将组合物施用或涂抹至皮肤表面。
[0059]如本文所用，术语“美容上可接受的”意指描述的组合物或其组分的纯度足够高并且适用于与人的皮肤接触而无不异常毒性、不相容性、不稳定性、变态反应等。
[0060]如本文所用，术语“溶液”是指液体混合物。
[0061]如本文所用，词语“处理(treat) ”、“处理(treating) ”或“处理(treatment) ”是指预防性使用本发明的组合物来防止不希望的皮肤病学症状的爆发或处理性地改善现有的不希望的皮肤病学病患和/或延长化学脱皮程序的美学益处或减少重复的化学脱皮程序的频率。
[0062]如本文所用，词语“大体上纯的”是指基本上不含其它组分、组合物或材料的组合物或制剂。例如，大体上纯的分子，诸如包括视黄醇的类维生素A衍生物，按干重计，可为类维生素A衍生物的至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少90%。类维生素A衍生物可通过标准的化学方法纯化，包括分配色谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法和其它本领域已知的方法。类维生素A衍生物的制剂和溶液(包括视黄醇溶液和制剂)的鉴定和测定可根据已知的方法进行 ，包括UV吸收测量和已知的方法定量以及鉴定类维生素A制剂。参见，如，USP(美国药典)标准和专著方法。
[0063]如本文所用，术语“有效量”意指在一种或多种处理后足以提供美容效果的量。
[0064]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，其中所述方法包括(a)清洁待剥脱的皮肤；(b)将酸性溶液施用至皮肤；以及(C)在施用所述酸性溶液之后将视黄醇水溶液施用至皮肤。
[0065]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，其中所述方法包括(a)清洁待剥脱的皮肤；(b)将酸性溶液施用至皮肤；以及(C)在施用所述酸性溶液之后将视黄醇水溶液施用至皮肤。
[0066]在一个方面，清洁皮肤通过施用醇溶液实现，其中所述溶液可以含有，例如，异丙醇。
[0067]可在酸性溶液(b)中的酸包括但不限乳酸、水杨酸、间苯二酚、乙醇酸、苹果酸、苯乙醇酸、柠檬酸、三氯乙酸(TCA)、苯酚、酒石酸或它们的组合。在一个非限制性实施例中，酸性溶液包含乳酸、水杨酸和间苯二酚。酸性溶液还可包括异鲸蜡醇聚醚-20、泛醇或它们的组合。在一个实施方案中，酸性溶液还可以包含一种或多种佐剂。
[0068]在一个方面，(C)溶液可含有至少I %、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6 %、至少7 %、至少8 %、至少9 %、至少10 %或更高浓度的视黄醇。在其它实施方案中，(c)溶液可含有约1%至约3%、约1%至约5%、约1%至约10%、约2%至约5%、约2%至约10%，约2%至约6%、约2%至约8%、约3%至约5%、约3%至约10%、约3%至约6%、约3%至约8%、约4%至约6%或约4%至约10%的浓度的视黄醇。在一个实施方案中，所述溶液含有在溶液中约5%的浓度的视黄醇。在另一实施方案中，所述溶液含有在溶液中约3%的浓度的视黄醇。视黄醇溶液可以基本上不含表面活性剂和/或稳定剂。例如，所述溶液可以含有小于1%的表面活性剂和/或稳定剂。在一些实施方案中，(c)的溶液可以包括视黄醇衍生物。在其它实施方案中，(c)的溶液可以包括视黄醛、视黄醛、视黄酸、榈酸视黄酯、乙酸视黄酯等。
[0069]在所述方法的一个方面，施用酸性溶液之后约3分钟至约I周内可将视黄醇溶液施用至皮肤。在一个此种方法中，在施用酸性溶液之后约3分钟将视黄醇溶液施用至皮肤。在另一方法中，将视黄醇溶液一次或更多次地施用至皮肤。例如，可以每天施用所述溶液持续约I周。
[0070]本组合物的视黄醇溶液由视黄醇的大体上纯的化学粉末源制备。在一个实施方案中，视黄醇溶液为基本上纯的。在一个实施方案中，所述视黄醇溶液的纯度为至少约99%、至少约98%、至少约97%、至少约96%、至少约95%、至少约93%、至少约90%、至少约80%、至少约70%或至少约60%。在一个实施方案中，所述视黄醇溶液的纯度为至少约98 %。在一些实施方案中，视黄醇溶液基本不含纯度源小于99 %、小于约98 %、小于约97%、小于约96%、小于约95%、小于约93%、小于约90%、小于约80%、低于约70%或小于约60%的视黄醇。
[0071]在另一实施方案中，所述视黄醇溶液包含约I %、约2 %、约3 %、约4%、约5 %、约6%、约7%、约8%、 约9%、约10%或更高浓度的视黄醇。在其它实施方案中，视黄醇溶液包含约1%至约3%、约1%至约5%、约1%至约10%、约2%至约5%、约2%至约10%、约2%至约6%、约2%至约8%、约3%至约5%、约3%至约10%、约3%至约6%、约3%至约8%、约4%至约6%或约4%至约10%的浓度的视黄醇。在另一实施方案中，所述视黄醇溶液包含约3 %至约5 %的浓度的视黄醇。在一个实施方案中，所述视黄醇溶液还可以包含一种或多种佐剂。
[0072]在所述方法的其它方面，剥脱至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60% %、至少约70% %、至少约80%%或至少约90%的处理的皮肤。
[0073]在本方法中，非常浅的(剥脱)脱皮变薄和/或除去角质层并且没有延伸至颗粒层下。表面(表皮)脱皮除去颗粒层至基底细胞层的所有表皮的一部分。中度(乳突真皮层)脱皮除去所有表皮和部分或全部乳突真皮层。深度(网状真皮)脱皮除去乳突真皮层下端至网状真皮的上部。
[0074]在一个方面，本发明的方法还包括在清洁步骤之前或施用视黄醇溶液之后对皮肤施用防晒剂、保湿剂、润肤剂、抗氧化剂、收敛剂中的一种或多种。
[0075]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0076]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0077]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0078]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0079]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括用异丙醇溶液清洁待剥脱的皮肤；将包含乳酸、水杨酸和间苯二酚的酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。在一个实施方案中，所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20和/或泛醇。
[0080]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括用异丙醇溶液清洁待剥脱的皮肤；将包含乳酸、水杨酸和间苯二酚的酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。在一个实施方案中，所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20和/或泛醇。
[0081]本文提供了改善光损伤、改善细纹和皱纹、改善肤色不匀和/或改善斑点色素沉着的方法，所述方法包括:清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。本文还提供了改善光损伤、改善细纹和皱纹、改善肤色不匀和/或改善斑点色素沉着的方法，所述方法包括:清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。本文公开的剥脱程序的益处为在施用所述酸性溶液之后不需要另外中和皮肤。在一个实施方案中，所述方法改善了整体光损伤。在另一个实施方案中，所述方法改善了细纹和皱纹。在再另一实施方案中，所述方法改善了肤色不均。与未经处理的皮肤相比，在用如本文描述的视黄醇在此类方法中处理之后皮肤的改善可为，例如，至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍或更多。与用视黄 酸处理方法相比，在用如本文描述的视黄醇在此类方法中处理之后皮肤的改善可为，例如，至少1.5倍或至少2倍。
[0082]本文还提供了改善光损伤、改善细纹和皱纹、改善肤色不均和/或改善斑点色素沉着的方法，所述方法包括:清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后，将所述视黄醇溶液施用至皮肤。本文公开的剥脱程序的益处为在施用所述酸性溶液之后不需要另外中和皮肤。在一个实施方案中，所述方法改善了整体光损伤。在另一个实施方案中，所述方法改善了细纹和皱纹。在再另一实施方案中，所述方法改善了肤色不均。与未经处理的皮肤相比，在用如本文描述的视黄醇在此类方法中处理之后皮肤的改善可为，例如，至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍或更多。与用视黄酸处理方法相比，在用如本文描述的视黄醇在此类方法中处理之后皮肤的改善可为，例如，至少1.5倍或至少2倍。
[0083]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0084]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约3%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0085]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤。
[0086]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括清洁待剥脱的皮肤；将酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
[0087]本文提供了用于剥脱皮肤的方法，所述方法包括用异丙醇溶液清洁待剥脱的皮肤；将包含乳酸、水杨酸和间苯二酚的酸性溶液施用至皮肤；以及将约5%的视黄醇溶液施用至皮肤；其中在将所述酸性溶液施用至皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。在一个实施方案中，所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20、泛醇、变性醇或它们的组合。
[0088]用于以上描述的(b)中的皮肤剥脱处理的组合物可以包含乳酸、水杨酸、间苯二酚、乙醇酸、苹果酸、苯乙醇酸、柠檬酸、三氯乙酸(TCA)、苯酚、酒石酸或它们的组合中的一种或更多种。在一个实施例中，所述酸性溶液包括乳酸、水杨酸和间苯二酚的组合。所述酸性溶液还可以包含异鲸蜡醇聚醚-20和/或泛醇(如，D-泛醇)。
[0089]用于以上描述的(C)中的皮肤剥脱处理的组合物可以包含载体和浓度为至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10 %或更高的视黄醇。在其它实施方案中，视黄醇溶液包含约I %至约3 %、约I %至约5 %、约1%至约10%、约2%至约5%、约2%至约10%、约2%至约6%、约2%至约8%、约3%至约5%、约3%至约10%、约3%至约6%、约3%至约8%、约4%至约6%或约4%至约10%的浓度的视黄醇。例如，所述组合物含有载体和浓度为约3%或约5%的视黄醇。在一个实施方案中，视黄醇以约3%的浓度存在。在另一实施方案中，视黄醇以约5%的浓度存在。视黄醇组合物可以使用包含视黄醇的纯粉末制备。在一些实施方案中，(c)的溶液可以包括视黄醇衍生物。在一些实施方案中，(c)的溶液可以包括视黄醛、视黄醛、棕榈酸视黄酯或乙酸视黄酯。此类溶液可在不含稳定剂和/或表面活性剂下配制。
[0090]本发明方法的组合物可用于多种化学脱皮。除指定的组分以外，组合物可以含有宽范围的附加组分。此类组分包括但不限于吸收剂、消泡剂、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、螯合剂(如，EDTA 二钠、EDTA四钠、偏硅酸钠等)、变性剂、外用止痛剂(如，阿斯匹林、非类固醇抗炎药)、类固醇抗炎症药物(诸如氢化可的松等)、防腐剂(如，咪唑烷基脲、重氮烷基咪唑脲、苯氧乙醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等)、还原剂、皮肤漂白剂(如，氢醌、曲酸、偏亚硫酸氢钠等)、护肤剂、增溶剂、溶剂和增稠剂。这些附加组分的例外具体地如下所述。
[0091]本文提供了用于剥脱皮肤的试剂盒，其包括:皮肤清洁剂；酸性溶液；视黄醇溶液；和施用以上溶液的说明书，其中上文已描述了所述溶液。所述试剂盒还包括上文描述的一种或多种附加组分。试剂盒可被包装为单一处理包装或含有足以用于两次或多次处理的溶液和组分。
[0092]预处理考虑因素
[0093]结合本文描述的组合物和方法，预处理方案可以改善皮肤特征。
[0094]待用组合物和方法处理的患者应当避免以下产品和程序:电解、上蜡、脱毛乳膏和
激光脱毛。 具有BOTOXx注射的患者应当等待直至在接受皮肤剥脱处理之前观察到它们处理的全部效果。
[0095]在皮肤剥脱处理之前三天，患者应当避免以下产品和程序:
Retin-A!1、Renoval1、 Differink、Tazoracκ'、含有视黄醇的任何产品、AHA 或 BHA 或过
氧化苯甲酰和可以为干燥或刺激的任何剥脱的产品。在脱皮之前使用这些产品/处理可能增加皮肤敏感性并引起更强的反应。
[0096]对于接受用主题组合物和方法处理的皮肤剥脱的禁忌症包括，例如:活性感冒疮，待处理区域中的单纯疱疹或疣，创伤，晒伤，过度敏感性皮肤，皮炎和炎症性酒渣鼻，去年使
用Accutane li ,化学疗法史或放射疗法史，具有过敏史(特别为对水杨酸盐类像阿司匹林
过敏)、疹或其它皮肤反应的患者或可能对本处理中的任何组分敏感、怀孕或活性母乳哺育的那些，具有白癜风的患者和具有自身免疫病史(诸如风湿性关节炎、银屑病、狼疮、多发性硬化等)或可能削弱他们的免疫系统的任何病患的患者。具有医疗美容面部处理或程序(如，激光疗法、外科手术、美容填料、微晶换肤术等)的患者应该等待直至完全解析皮肤敏感性然后接受非常浅的或表面脱皮。
[0097]制备型组合物
[0098]制备以向使用者的皮肤提供益处的量诸如以足以从皮肤上除去污垢和油的量施用于皮肤的制备型清洁溶液。清洁溶液包括但不限于醇溶液并且一般不含皂的且包括水、洗涤剂、表面活性剂，湿润剂、皮肤调理剂、PH调节剂、提取物、防腐剂、香料和着色剂，然而，可以使用适于从皮肤上除去污垢和油的任何清洁器。在一个实施方案中，清洁溶液包含醇溶液。示例性的、非限制性的醇溶液包括异丙醇、水/水和丙酮。
[0099]脱皮溶液
[0100]可以将各种皮肤更新刺激酸组合在一起并可以使用测试以评价它们的功效和副作用用于结合至适合施用于皮肤的化妆品。
[0101]用于本组合物和方法的酸为具有良好的、美容上可接受的特性的那些，特别为没有任何令人不愉快的气味、低毒性或基本上无毒性、保存期稳定性、没有调节问题、已知的且可耐受的副作用以及最终产品组合物中白色或无色外观。
[0102]优选的酸包括但不限于乳酸、水杨酸、间苯二酚、乙醇酸、苹果酸、苯乙醇酸、柠檬酸、三氯乙酸(TCA)、苯酚、酒石酸等。
[0103]对于轻度和中度脱皮经常单独或与其它酸组合使用乳酸。延伸较深的脱皮的结果足够地轻柔。用于本文组合物的乳酸以约5%至约80%的浓度存在。在一个实施方案中，用于本文组合物的乳酸以约12%的浓度存在。
[0104]水杨酸，也称为2-羟基苯甲酸，为熔点为约157°C -159°C的白色结晶粉末。参见THE MERCK INDEX,第12版，条目8484，第1433页(1996)，通过引用并入本文。用于本文组合物的水杨酸以约10%至约50%的浓度存在。在一个实施方案中，用于本文组合物的水杨酸以约12%的浓度存在。
[0105]间苯二酌.(Resorcin ol)(间苯二酌.(resorcin) ；C6H4(OH)2)为二羟基苯。用于本文组合物的间苯二酚以约5%至约60%的浓度存在。在一个实施方案中，用于本组合物的间苯二酚以约10%的浓度存在。
[0106]乙醇酸为温和酸，其溶解皮肤细胞之间的键。用于本文组合物的乙醇酸以约5%至约70%的浓度存在。在一个实施方案中，用于本文组合物的乙醇酸以约10%的浓度存在。
[0107] 苹果酸、苯乙醇酸、柠檬酸、三氯乙酸(TCA)、苯酚和酒石酸为可用于本发明组合物的酸的其它实例。这些酸中的每一种可以以约2%至约80%的浓度存在。在一个实施方案中，这些酸中的每一种可以以约10%的浓度存在。
[0108]在一个方面，酸性溶液包括乳酸、水杨酸和间苯二酚的组合。
[0109]可调节制剂的pH以优化酸的可用性和制剂的稳定性。通常利用低pH以便抑制电离并增强酸至角质层的渗透。PH范围可以为约2.5至约4或约3至约4。
[0110]可以利用多种酸、碱和缓冲液以调节和/或保持用于本发明方法的组合物的pH。用于调节和/或保持PH值的材料的实例包括但不限于氨、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、盐酸、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸等。
[0111]这些成分以局部用美容上可接受的载体的安全和有效量存在，其可呈多种不同的形式。
[0112]药学上可接受的局部载体通常总计包含约0.1重量％至约95重量％、约70重量％至约91重量％或约80重量％至约90重量％的以上步骤一的组合物。
[0113]在一个方面，所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20。异鲸蜡醇聚醚-20为异鲸蜡醇的聚乙二醇醚并且在美容应用中用作乳化剂和表面活性剂。本发明人发现异鲸蜡醇聚醚-20的包含增加了施用期间酸扩散通过皮肤。在另一方面，所述酸性溶液还包含泛醇。
[0114]在一个方面，非常浅的脱皮酸性溶液含有:
[0115]
【权利要求】
1.一种用于皮肤剥脱处理的组合物，其包含药学上可接受的载体和浓度为至少3%、至少4 %、至少5 %、至少6 %、至少7 %、至少8 %、至少9 %、至少10 %或更高的视黄醇溶液，其中所述视黄醇溶液由大体上纯的视黄醇源制备。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物大体上不含表面活性剂、稳定剂或两者。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述视黄醇溶液具有至少约98%的纯度。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述视黄醇溶液由纯度为至少98%的粉末制备。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述视黄醇溶液以3%或5%的浓度存在。
6.一种用于剥脱皮肤的试剂盒，其包括: a.皮肤清洁剂； b.酸性溶液； c.视黄醇溶液，其中所述视黄醇溶液由大体上纯的视黄醇源制备；以及 d.用于施用溶液的说明书。
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其中所述皮肤清洁剂包含异丙醇溶液。
8.根据权利要求6所述的试剂盒，其中所述酸性溶液包含乳酸、水杨酸和间苯二酚。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其中所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20、泛醇或它们的组合。
10.根据权利要求6所述的试剂盒，其中所述视黄醇溶液包含约至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%或更高的浓度。
11.根据权利要求6所述试剂盒，其中所述视黄醇溶液不含表面活性剂、稳定剂或两者。
12.根据权利要求6所述的试剂盒，其中所述视黄醇溶液具有至少约98%的纯度。
13.一种用于皮肤剥脱的方法，所述方法包括: a.清洁待剥脱的皮肤； b.将酸性溶液施用至皮肤；以及 c.将视黄醇溶液施用至皮肤；其中所述视黄醇溶液含有浓度为约至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%或更高的视黄醇，其中所述视黄醇溶液由大体上纯的源制备，并且其中在将所述酸性溶液施用至所述皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至所述皮肤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中(a)包括将醇溶液施用至所述皮肤。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述醇溶液包含异丙醇溶液。
16.根据权利要求13所述的方法，其中在将所述酸性溶液施用至所述皮肤之后将所述视黄醇溶液施用至所述皮肤并且其中所述溶液不含表面活性剂或稳定剂。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述酸性溶液包含乳酸、水杨酸和间苯二酚的组合。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述酸性溶液还包含异鲸蜡醇聚醚-20、泛醇或它们的组合。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述方法改善整体光损伤、细纹和皱纹的外观、肤色不均或它们的组合。
20.根据权利要求19所述的方法，其中与未处理的皮肤相比所述改善为至少1.5倍或 至少2倍。
【文档编号】A61K31/07GK103945838SQ201280057421
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】L·柯尔文, R·梅塔, S·森蒂 申请人:阿勒根公司