替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及替格瑞洛的新结晶形式、其制备方法、包含所述的替格瑞洛的新结晶形式的药物组合物以及替格瑞洛的新结晶形式作为药物的用途。
【专利说明】替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法
发明领域
[0001] 本发明涉及替格瑞洛(ticagrelor)的新结晶形式、其制备方法、包含所述的替格瑞洛的新结晶形式的药物组合物以及替格瑞洛的新结晶形式作为药物的用途。
_2] 发明背景
[0003]美国专利号6，251，910和6，525，060公开了多种三唑并[4，5_d]嘧啶衍生物、其制备方法、包含该衍生物的药物组合物以及其使用方法。这些化合物充当或P2Tac)受体拮抗剂，它们被指示作为血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂、血小板解聚的促进剂和抗血栓形成剂用于治疗。其中，替格瑞洛，即[lS_(la，2a，3i3 (1S*，2R*)，5 β ) ] _3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫基)-3Η-1，2，3-三唑并[4，5_d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)_环戊烷-1，2- 二醇，充当腺苷摄取抑制剂、血小板聚集抑制剂、P2Y12嘌呤受体拮抗剂和凝血抑制剂。其被指示用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。替格瑞洛以下述结构式I表示:
[0004]
【权利要求】
1.式I的替格瑞洛的结晶形式:
2.权利要求1的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式的化学和/或手性纯度高于99%、特别是高于99.5%，如通过HPLC测定。
3.权利要求1或2的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含其它结晶形式。
4.权利要求3的替格瑞洛的结晶形式，其中所述结晶形式是当采用λ= 1.5406埃的铜阳极波长时通过X-射线粉末衍射测量不能检测到替格瑞洛的其它结晶形式。
5.前述权利要求任一项的替格瑞洛的结晶形式，具有小于或等于400微米、特别是I微米至300微米的D9tl粒度，如通过激光衍射测定的。
6.根据权利要求1-5的替格瑞洛的结晶形式的制备方法，该方法包括如下步骤: a)提供替格瑞洛在第一极性溶剂中的第一溶液或混悬液； b)任选地，加热所述混悬液，得到澄清的第一溶液； c)于_70°C至低于5°C的温度下将所述第一溶液加入第二醚溶剂中，或者于_70°C至低于5°C的温度下将第二醚溶剂加入所述第一溶液中； d)加入第三醇或酯溶剂；和 e)回收所述的替格瑞洛的结晶形式。
7.权利要求6的方法，其中步骤(a)中的第一极性溶剂选自酰胺溶剂、酰胺溶剂混合物、二甲亚砜以及前述的混合物；优选地，第一极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜和前述的混合物；优选地，第一极性溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺。
8.权利要求6或7的方法，其中步骤(b)中的加热所述混悬液在45°C至80°C的温度下、优选在低于所述混悬液沸点的温度下进行。
9.权利要求6-8任一项的方法,其中所述第二醚溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、二异丙醚、乙醚及其混合物；优选地，所述第二醚溶剂为二异丙醚。
10.权利要求6-9任一项的方法，其中步骤(c)中的第二醚溶剂以基于第一极性溶剂的体积计10至50体积进行使用。
11.权利要求6-10任一项的方法，其中第三醇或酯溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和前述的混合物；优选地，第三酯溶剂为乙酸乙酯。
12.权利要求6-11任一项的方法，其中步骤(d)中的加入第三醇或酯溶剂在搅拌下于-20°C至20°C的温度下进行。
13.式I的替格瑞洛的结晶形式:
14.药物组合物，特别是固体剂量形式或口服混悬剂，其包含权利要求1-5和13任一项的式I的替格瑞洛的结晶形式和一种或多种可药用赋形剂。
15.根据权利要求1-5和13任一项的替格瑞洛的结晶形式或权利要求14的药物组合物，用作药物，优选用于预防急性冠状动脉综合征患者的心血管事件、包括心肌梗死、中风和心血管死亡；或者用于治疗血栓形成、心绞痛、缺血性心脏疾病和冠状动脉疾病。
16.权利要求14的药物组合物的制备方法，其中所述方法包括将权利要求1-6和13任一项的替格瑞洛的结晶形式与一种或多种可药用赋形剂合并。
【文档编号】A61P7/00GK104039792SQ201280059194
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年11月30日
【发明者】K·夏尔马, N·盖克瓦德, N·特里维迪, N·S·普拉汉 申请人:阿特维斯集团公司