5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶的制作方法
【专利摘要】式I化合物与其立体异构体和药用盐与溶剂化物是一种或多种JAK激酶的抑制剂，并且适用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥反应以及血液病及恶性肿瘤以及它们的共病，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1和X2具有说明书中给出的含义。
【专利说明】5, 7-取代的咪唑并[1, 2-c]嘧啶
[0001 ] 本发明涉及新颖化合物、包含化合物的药物组合物、制备化合物的方法和化合物在疗法中的用途。更尤其，其涉及某些作为JAK激酶抑制剂的5，7-取代的咪唑并[1，2-c]嘧啶化合物。具体来说，化合物是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂并且适用于治疗JAK激酶相关的疾病，如自身免疫疾病，炎性疾病，器官、组织和细胞移植排斥反应，以及血液病和恶性肿瘤。
[0002]非受体细胞内酪氨酸激酶的两面神激酶(Janus kinase, JAK)家族的成员是细胞因子信号转导的组分。已鉴别出四个家族成员:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK在通过I型和II型细胞因子受体介导的细胞内信号传导中发挥重要作用。特定的细胞因子受体链与具体的 JAK 激酶缔合(评述于 O，Sullivan 等人,Mol.1mmunol., 2007, 44:2497 ；MurrayJ.，Immunol.，2007, 178:2623中)。细胞因子一旦结合到它们的受体，JAK即活化并且磷酸化受体，产生用于其它信号传导分子(特别是信号转导子和转录活化子(STAT)家族的成员)的停泊位点(docking site)。一旦磷酸化，STAT即二聚，移位到核中并且活化牵涉于多种细胞类型的发育、生长、分化和维持的基因的表达。细胞因子诱导的由JAK激酶介导的反应在宿主防御中尤其重要，并且当失调时，在免疫或炎性疾病、免疫缺陷和恶性肿瘤的发病机制中起作用(O，Sullivan等人，Mol.1mmunol.2007，44:2497)。利用JAK/STAT的细胞因子的含量升高或降低已牵涉于多种疾病状态中。另外，已在多种疾病中报导I型和II型细胞因子受体、JAK激酶、STAT蛋白和JAK/STAT调节蛋白(如磷酸化酪氨酸磷酸酶、SOCS蛋白、PIAS蛋白)的突变或多形现象。当失调时，JAK介导的反应可能会积极或消极地影响细胞，分别引起过度活化和恶性肿瘤或免疫与造血缺陷，并且表明使用JAK激酶抑制剂的效用。JAK/STAT信号传导路径牵涉于多种过度增殖性及癌症相关的过程中，包括细胞周期进程、细胞凋亡、血管生成、侵袭、转移和逃避免疫系统(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2005，2 (6)，315-324 ;Verna 等人，Cancer andMetastasis Reviews, 2003, 22，423-434)。另外，JAK/STAT信号传导路径在造血细胞生成与分化以及调节促炎性及消炎反应和免疫反应方面是重要的(O’ Sullivan等人，MolecularImmunology2007, 44:2497) ?由于细胞因子利用不同JAK激酶型态(O’Sullivan等人，Mol.1mmunol.，2007，44:2497 ；Murray J.，Immunol.，2007，178:2623)，所以具有不同家族内选择性概况的JAK激酶拮抗剂对于与具体细胞因子有关的疾病或与JAK/STAT路径的突变或多形现象有关的疾病可具有效用。
[0003]JAK3缺陷型小鼠展现出严重联合免疫缺陷综合征(scid)。其它健康动物的淋巴细胞发育不足支持靶向JAK3对于与淋巴细胞活化有关的疾病的效用。
[0004]除JAK3缺陷型小鼠的scid表型以外，在炎症性及免疫反应中通过与JAK3缔合的Y公共链进行信号传导的细胞因子的表达升高亦表明JAK3抑制剂会阻碍T细胞活化并且预防移植手术后移植物的排斥反应，或向罹患自身免疫或炎症性病症的患者提供治疗益处(评述于 O’ Sullivan 等人，Mol.1mmunol., 2007, 44:2497 ；MurrayJ.,Tmmunol.,2007, 178:2623 中)。
[0005] 酪氨酸激酶JAK3的抑制剂已被描述适用作免疫抑制剂(参见例如美国专利6,313, 129 ；Borie 等人,Curr.0pin.1nvestigational Drugs, 2003, 4:1297)。JAK3 还展不在肥大细胞介导的过敏性反应和炎性疾病中起作用。
[0006]JAKl缺陷型和JAK2缺陷型动物无法存活。研究已鉴别出后天的活化JAK2突变(JAK2V617F)在骨髓增殖性病症(如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化)中的发病率高，并且在几种其它疾病中程度较低。突变型JAK2蛋白能够在不存在细胞因子刺激的情况下活化下游信号传导，导致自发生长和/或对细胞因子的过敏性，并且相信其在驱动这些疾病中起作用(Percy, M.J.和McMullin M.F., HematologicalOncology, 2005, 23 (3-4)，91-93)。已描述在其它恶性肿瘤中造成JAK2功能调节异常的其它突变或移位(Ihle J.N.和 Gilliland D.G., Curr.0pin.Genet.Dev., 2007, 17:8 ；Sayyah J.和 Sayeski P.P., Curr.0ncol.Rep., 2009, 11:117) ? JAK2 抑制剂已描述适用于骨髓增殖性疾病(Santos 等人，Blood, 2010，115:1131 ;Barosi G.和 Rosti V., Curr.0pin.Hematol., 2009, 16:129；Atallah E.和 Versotvsek S.,2009Exp.Rev.AnticancerTher.9:663)。更罕见的是，已报导血液学恶性肿瘤中JAKl和JAK3的突变(Vainchecker等人，Semin.Cell Dev.Biol.，2008 年 8 月 I 日；9 (4): 385-93)。JAK 家族激酶抑制剂可以适用于这些背景(Sayyah J.和 Sayeski P.P., Curr.0ncol.Rep., 2009, 11:117)。另外，利用JAK2进行信号传导的细胞因子的过度表达已牵涉于疾病状态中(利用 JAK2 的细胞因子评述于 O’ Sullivan 等人，Mol.1mmunol., 2007, 44:2497 ；MurrayJ.,Tmmunol.,2007, 178:2623 中)。
[0007]已报导，取决于细胞因子输入，JAKl与其它JAKl分子或与JAK2或JAK3合作进行信号传导(利用JAKl的细胞因子评述于O’ Sullivan2007, Murray2007中)。通过JAKl进行信号传导的细胞因子的含量升高已牵涉于许多免疫和炎性疾病中。JAKl或JAK家族激酶拮抗剂可以适用于调节或治疗这类疾病。 [0008]Tyk2缺陷型动物对几种类型的病原体展现出迟钝的免疫反应并且对一些自身免疫疾病的易感性较低。这种表型支持具体疾病背景中抑制Tyk2的效用。具体地说，靶向Tyk2似乎是一种有希望用于治疗IL-12介导、IL-23介导或I型IFN介导的疾病或病征的策略。这些疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎症性肠病、葡萄膜炎和类肉瘤病(Shaw，M.等人，Pioc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2003，100，11594-11599 ；Ortmann, R.A.和 Shevach, E.M.Clin.Tmmunol., 2001, 98, 109-118 ；ffatford 等人,Tmmunol.Rev., 2004, 202:139)。
[0009]仍需要用于治疗自身免疫疾病，炎性疾病，器官、组织和细胞移植排斥反应，和血液病和恶性肿瘤的化合物和方法。
[0010]发明概述
[0011]现已发现5，7-取代的咪唑并[1，2-c]嘧啶化合物是一种或多种JAK激酶的抑制剂并且适用于治疗自身免疫疾病，炎性疾病，移植器官、组织及细胞的排斥反应，以及血液病和恶性肿瘤与它们的共病。
[0012]更具体地说，本发明的一个方面提供式I化合物:
[0013]
【权利要求】
1.通式I化合物与其立体异构体和药用盐与溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1 是 hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)环烷基或 N-(1-3C 烷基)吡啶酮基；hetAr1是5元杂芳基，其具有I到3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自 以下的取代基取代:卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(l-2C)烷基、hetAra(l_2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基); hetCyc3是6元杂环基，其具有I到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被(1-6C)烷基取代； hetAr3是具有I到2个环氮原子的6元杂芳基； hetAr2是9元二环部分不饱和或完全不饱和杂环基，其具有3个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代； hetAr3是6元杂芳基，其具有I到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、IietCyc1^P (1-6C)烷氧基的取代基取代； hetCycb是6元杂环基，其具有I到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代； Ar1是苯基,其被选自以下的取代基取代:素、hetCyc。、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基； hetCycc是6元杂环基，其具有I到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代； hetCycd是具有I到2个独立地选自N和O的环杂原子的8元桥接杂环基；hetArb是5元杂芳基，其具有I到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；Ar2是稠合到5元到6元氮杂环并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的苯并环基； R2是氢、卤素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)环烷基； R3和R3a独立地是氢、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基； R4是氢，以及 R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)， 或R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元或5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代:氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C( = O)O-和-SO2Rc ； Re是氟(1_3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基或(3-6C)环烷基；以及 R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷 基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)0C( = O) (1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是hetAr1。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中hetAr1是吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环基、hetCyca(l-2C)烷基、hetAra (1-2C)烷基和(1-4C 烷基磺酰基)(1-6C 烷基)。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中hetAr1是吡唑_4_基，其任选地被选自以下的取代基取代:卤素、(1_6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环基、hetCyca(l-2C)烷基、hetAra (1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自(1-6C)烷基的取代基取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是hetAr2。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是hetAr3。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自Ar1和Ar2。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R4是氢并且R5是氢、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基CH2-。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是氢、环丙基或环丙基甲基。
12.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代:氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C 烷基)C( = 0)0-和-SO2Rc0
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代:氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基和三氟(1-6C)烷基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自(1-6C烷基)C( = 0)0-的取代基取代。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Re取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代:-S02CH3、-SO2CH2CH3^ -SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3^ -S02CF3、-SO2CF2CF3^ SO2CF2H 或-SO2-环丙基。
17.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代:氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6(:烷基)(:(=0)0-和-5021^。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自(1-6C烷基)C( = 0)0-的取代基取代。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Re取代。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的化合物，其中R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基或(3-6C环烷基)(1-3C)烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(3-6C)环烷基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)0C( = O) (1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
24.根据权利要求1到23中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R3和R3a独立地选自氢、(1-6C烷基)、CF3、F 和 Cl。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R3和R3a是氢。
27.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中X1是N并且X2是CR3a。
28.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中X1是CR3b并且X2是CR'
29.选自实例I到74,76到83,85到91、94、95、98和100到102中任一实施例的化合物。
30.药物组合物，其包含如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物和药用稀释剂或载体。
31.用于治疗哺乳动物的自身免疫疾病或炎性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物。
32.用于治疗哺乳动物的器官、组织或细胞移植排斥反应的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有 效量的如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物。
33.用于治疗哺乳动物的恶性肿瘤的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物。
34.根据权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物，其用于疗法中。
35.制备如权利要求1的化合物或其药用盐的方法，其包括: (a)对于式I化合物，其中R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个齒素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；并且R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基，并且R1、R2、R3、X1和X2如对于式I所定义， 使式II的相应化合物
【文档编号】A61K31/519GK103987713SQ201280061405
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年10月9日 优先权日:2011年10月12日
【发明者】M.L.波伊斯, L.E.伯格斯, C.T.厄里, R.格罗内伯格, B.P.哈克, D.哈维, E.J.希肯, C.F.克拉瑟, E.莱尔德, D.A.莫雷诺, M.C.蒙森, L.任, J.E.罗宾逊, S.T.施拉克特 申请人:阵列生物制药公司