精氨酸酶抑制剂和其治疗应用的制作方法
【专利摘要】本发明化合物是作为精氨酸酶I和II活性的强力抑制剂的小分子治疗剂。本发明还提供本发明化合物的医药组合物和使用本发明化合物治疗或预防与精氨酸酶活性有关的疾病或病状的方法。
【专利说明】精氨酸酶抑制剂和其治疗应用
[0001] 相关申请案夺叉参考
[0002] 本申请案主张2011年10月19日提出申请的美国临时申请案第61/548, 939号的 优先权，所述申请案的全部内容如同完全陈述于本文中一般以引用方式并入本文中。
【背景技术】
[0003] 本发明大体来说涉及精氨酸酶抑制剂和其用于治疗病理学状态的用途。迄今为止 已鉴别精氨酸酶的以下两种同型异构体：表达于细胞溶质中的精氨酸酶I(ARG I)和表达 于线粒体中的精氨酸酶II(ARG II)。精氨酸酶以及一氧化氮合酶（NOS)在调控细胞中的一 氧化氮含量和发生病理生理疾病状态中发挥重要作用。
[0004] 精氨酸酶与各种病理学状态有关。这些病理学状态包含但不限于勃起功能障碍、 肺高血压、高血压、动脉粥样硬化、肾疾病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血再灌注损伤、神经退 化性疾病、伤口愈合和纤维化疾病。尽管精氨酸酶在这些疾病状态中的作用机制仍为正进 行研究中的主题，但若干研究暗示精氨酸酶通常在病理学疾病状态期间上调。
[0005] 举例来说，据估计，精氨酸酶活性上调会减小精氨酸含量，此继而减小一氧化氮 (NO)含量，一氧化氮是细胞分裂、动脉血管舒张、调控血流和控制肌肉与神经信号转导所需 的生理学重要信号传导分子。
[0006] 除调控一氧化氮（NO)含量的作用外，精氨酸酶还影响重要多胺（例如腐胺、亚精 胺和精胺）的产生。随着精氨酸酶使L-精氨酸分解代谢，其产生鸟氨酸。鸟氨酸随后分 别通过鸟氨酸脱羧酶、亚精胺合酶和精胺合酶转化成腐胺、亚精胺和精胺。因此，精氨酸酶 通过控制多胺信号转导物的细胞内含量来控制生理学信号传导事件。参见王J-Y(Wang， J-Y)和卡西奥 Jr.，R. A. (Casero，Jr.，R. A.)编辑；美国胡马纳出版社（Humana Press)， 托托瓦（Totowa)，新泽西州（NJ)，2006。鸟氨酸还提供到脯氨酸的替代生物合成路径且 由此支持胶原产生（史密斯R. J. (Smith，R. J.)、彭J.M. (Phang，J.M.)，鸟氨酸作为脯 氨酸前体哺乳动物细胞中的重要性（The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells)，细胞生理学期刊（J. Cell. Physiol.)，1979,98， 475-482 ;阿宾娜J.E. (Albina，J.E.);阿巴特J. A. (Abate，J. A.);马斯特罗弗朗切斯科 B(Mastrofrancesco，B.)鸟氨酸作为脯氨酸前体在愈合伤口中的作用（Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds)，手术石开究期干丨J (J. Surg. Res.), 1993, 55, 97-102。）
[0007] 考虑到精氨酸酶在各种病理学状态中的作用，本发明提供含硼化合物作为精氨酸 酶活性的抑制剂以及使用本发明化合物作为治疗剂的方法。
【发明内容】
[0008] 本发明提供某些作为精氨酸酶活性的抑制剂的含硼化合物。本发明还提供使用本 发明化合物进行治疗的方法。在一实施例中，因此，提供本发明化合物和其医药上可接受的 调配物作为能够抑制精氨酸酶活性的治疗剂。本发明的化合物和医药调配物可用于治疗 诸多疾病和病状，包含但不限于肺高血压、勃起功能障碍（ED)、高血压、动脉粥样硬化、肾疾 病、哮喘、T细胞功能障碍、缺血性再灌注损伤、神经退化性疾病、伤口愈合和纤维化疾病。
[0009] 在一实施例中，本发明提供选自下表的化合物：
【权利要求】
1. 一种化合物，其选自下表：
* - . . . V . I.
. ........... 或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
2. -种医药组合物，其包括： (i) 治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐、立 体异构体、互变异构体或前药；和 (ii) 医药上可接受的载剂。
3. -种抑制细胞中的精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的方法，其包括使所述细胞与 至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体 或前药接触。
4. 一种治疗或预防个体中与精氨酸酶I、精氨酸酶11或其组合的表达或活性有关的疾 病或病状的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的至少一种根据权利要求 1所述的化 合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述疾病或病状是选自由以下组成的群组：心血 管病症、性功能障碍、伤口愈合障碍、胃肠道病症、自体免疫病症、免疫病症、感染、肺病症和 溶血性病症。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组的心血 管病症：全身性高血压、肺动脉高血压PAH、高原肺动脉高血压、缺血再灌注 IR损伤、心肌梗 塞、动脉粥样硬化。 、 _、_
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病状为肺动脉高血压PAH。
8. 根据权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病状为心肌梗塞或动脉粥样硬化。
9. 根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组的肺 病症：化学诱导性肺纤维化、特发性肺纤维化、囊肿性纤维化、慢性阻塞性肺疾病 C0PD和哮 喘。
10. 根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组选自 由以下组成的群组的自体免疫病症：脑脊髓炎、多发性硬化、抗磷脂综合症 U自体免疫溶 血性贫血、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经根病变、疱疹样皮炎、皮肌炎、重症肌无力、天疱 疮、类风湿性关节炎、僵人综合症、1型糖尿病、强直性脊柱炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症 PNH、阵发性冷性血红蛋白尿症、严重特发性自体免疫溶血性贫血和古德帕斯彻氏综合症。
11. 根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组的免 疫病症：骨髓来源阻抑细胞MDSC介导的T细胞功能障碍、人类免疫缺陷病毒 HIV、自体免疫 脑脊髓炎和ABO不匹配输血反应。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病状为骨髓来源阻抑细胞職。介导 的T细胞功能障碍。
13. 根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病状是选自由以下组成的群组选自 由以下组成的群组的溶血性病症：镰状细胞疾病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、 口形红细胞增多症、微血管病性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症、感染诱导性贫血、心肺分 流术和机械心脏瓣膜诱导性贫血和化学诱导性贫血。
14. 根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组的胃 肠道病症：胃肠道动力病症、胃癌、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃溃疡。
15. 根据权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组的性 功能障碍：佩洛尼氏病和勃起功能障碍。
16. 根据权利要求5所述的方法,其中所述疾病或病状为选自由以下组成的群组选自 由以下组成的群组的缺血再灌注IR损伤：肝IR、肾 1R和心肌IR。
17. 根据权利要求4所述的方法，其中所述疾病或病状是选自由以下组成的群组：肾疾 病、发炎、干癣、利什曼病、神经退化性疾病、伤口愈合、人类免疫缺陷病毒 HIV、B型肝炎病 毒HBV、幽门螺杆菌感染、纤维化病症、关节炎、念珠菌病、牙周病、瘢痕瘤、腺样体与扁桃体 疾病、非洲昏睡病和查加斯氏病。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病状为选自由感染的伤口愈合和未 感染的伤口愈合组成的群组的伤口愈合障碍。
19. 根据权利要求4所述的方法，其中所述个体为选自由以下组成的群组的哺乳动物： 人类、狗、猫、马、牛、绵羊、爬行动物和羔羊。 > ^
20. -种根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐、立体异构体、互变异构 体或前药的用途，其用以制造用于治疗或预防与精氨酸酶I、精氨酸酶II或其组合的表达 或活性有关的疾病或病状的医药。
【文档编号】A61P35/00GK104244932SQ201280061312
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年10月18日 优先权日:2011年10月19日
【发明者】迈克尔·范赞特, 亚当·戈文比奥夫斯基, 池民邱, 达伦·怀特豪斯, 托德·赖德, 雷蒙德·保罗·贝克特 申请人:马尔斯公司