法哌酯用于治疗注意力缺陷多动症的用途
【专利摘要】本发明涉及用α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其药学上可接受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物、更具体地是右法哌酯治疗注意力缺陷多动症(ADHD)。另外，本发明涉及合成α-苯基(哌啶-2-基)甲醇的(S,S)对映异构体的方法以及合成右法哌酯的方法。
【专利说明】法脈酯用于治疗注意力缺陷多动症的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及注意力缺陷多动症的治疗。
【背景技术】
[0002] 注意力缺陷多动症（ADHD)是行为活动过度、注意迟钝和冲动的组合。诊断基于 精神疾病诊断与统计手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV TR)中定义的临床标准。ADHD首先是不由教育、教学或社会经济剥夺引起的行为 表现的夸张、持久且连续显现。
[0003] 这种病症在儿童精神病理学中是会诊的常见原因。根据研究，它在普通儿童群体 中的流行率为2%到5%。注意迟钝的体征可能持续到儿童期之后，并且造成社交、人际关 系和情感表达困难。高达60%的患有ADHD的儿童在成人期继续显现特征性症状，但典型表 现对应于完全不同的标准（工作、人际关系、父母身份等）。研究显示，这种病症在成人期是 临床显著的，具有职业、家庭和情感表达方面的功能障碍。而且，合并症多，并且可以使诊断 和治疗变复杂。
[0004] 利他林? ( Ritalin?)(盐酸哌醋甲酯）是目前最常开处方用于治疗ADHD的药 物，但它并不是没有严重的副作用。
[0005] 当前仍需要优选比利他林具有较低毒性的有效治疗ADHD的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及α-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其药学上可接受的盐或酯，其用于治 疗 ADHD。
[0007] 优选地，使用苏式Ct -苯基（哌陡-2-基）甲醇乙酸酯（法哌酯，phacetoperane) 或其药学上可接受的盐。
[0008] 在一个具体实施方案中，所述法哌酯呈其右旋形式。
[0009] 在另一个具体实施方案中，所述法哌酯呈其左旋形式。
[0010] 另外，本发明提供合成α-苯基（哌啶-2-基）甲醇的（S，S)对映异构体的方法 以及合成右法哌酯（dextrophacetoperane)的方法。
【专利附图】
【附图说明】
[0011] 图1是T形迷宫测试的不意图：c0、cl和c2是闸门的界限。
[0012] 图2显示幼龄大鼠的行为测试的条形图比较，所述幼龄大鼠经受作为ADHD模型的 T形迷宫测试。它示出了"药物治疗前"阶段（左侧柱）、"药物治疗"阶段（中间柱）和"药 物治疗后"阶段（右侧柱）的结果。大鼠选择大但推迟30s的奖赏的次数是冲动水平的指 示（选择次数越多，认为动物越不冲动）。将法哌酯与哌醋甲酯进行比较。
【具体实施方式】
[0013] 定义
[0014] 根据本发明，术语"治疗"表示ADHD或其一种症状、具体地是注意力缺乏、活动过 度或冲动的治疗性或预防性治疗。这个术语包括疾病症状的改善。
[0015] 患有ADHD的"患者"是人类：儿童、青少年或成人。更具体地，患者是智力正常的 个体，通过智商测试评估高于80 (通过诸如WISC-IV的智力评估）。因此，个体并不表现任 何精神损害或发育延缓，包括与精神发育延缓（智力迟钝）有关的行为或运动障碍，例如神 经学来源的智力发育不全或运动机能亢奋。
[0016] 根据本发明，具有两个不对称碳的化合物的"赤式非对映异构体"包括所述化合物 的（R，s)对映异构体和（S，R)对映异构体以及其外消旋混合物。
[0017] 具有两个不对称碳的化合物的"苏式非对映异构体"包括所述化合物的（R，R)对 映异构体和（s，s)对映异构体以及其外消旋混合物。
[0018] 在本发明中，式⑷化合物：
[0019]
【权利要求】
1. a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其药学上可接受的盐和酯，其用于治疗注意力缺陷多 动症（ADHD)。
2. 根据权利要求1使用的苏式乙酸a-苯基（哌啶-2-基）甲基酯（法哌酯）或其药 学上可接受的盐，其用于治疗ADHD。
3. 根据权利要求2使用的苏式乙酸a-苯基（哌啶-2-基）甲基酯（法哌酯）或其药 学上可接受的盐，其用于治疗ADHD，所述法哌酯呈其右旋形式。
4. 根据权利要求2使用的苏式乙酸a-苯基（哌啶-2-基）甲基酯（法哌酯）或其药 学上可接受的盐，其用于治疗ADHD，所述法哌酯呈其左旋形式。
5. 根据权利要求1到4中任一项使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其药学上可接 受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗成人ADHD。
6. 根据权利要求1到5中任一项使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其药学上可接 受的盐和酯、具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其呈适合经由经口途径施用 的形式。
7. 根据权利要求6使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其药学上可接受的盐和酯、 具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其呈适合延长释放的形式。
8. 根据权利要求6使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其药学上可接受的盐和酯、 具体地是乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其呈适合立即释放的微颗粒与适合延长释 放的微颗粒的组合或混合物的形式。
9. 制备呈（S，S)对映异构体形式的式（VI)化合物的方法，
其中，R1表示氢或保护基团， 所述方法包括用三仲丁基硼氢化物的碱金属盐还原式（V)化合物
10?制备乙酸a -苯基（哌啶-2-基）甲基酯的（S，S)对映异构体（右法哌酯）或其 药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤： _根据权利要求9所述的方法制备所述呈（S，S)对映异构体形式的式（VI)化合物，和 _乙酰化所述式（VI)化合物，当R1是保护基团时，任选地随后进行哌啶基团的胺官能 团的脱保护。
【文档编号】A61K31/4458GK104363909SQ201280067749
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2012年11月29日 优先权日:2011年11月29日
【发明者】埃里克·高诺法, 布鲁诺·菲加代尔 申请人:公共事业救济局-巴黎医院