专利名称：一种依泽替米贝类似物及其制备方法
技术领域：
本发明属于胆固醇吸收抑制剂及其制备领域，特别涉及一种依泽替米贝类似物及其制备方法。
背景技术：
动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素是高胆固醇血症。饮食调节虽对高血脂有一定的控制作用，但大多数患者最终还是需要药物治疗。大量的临床研究证实他汀类降脂药虽然能明显改善血脂紊乱，且能降低心血管疾病的发病率和死亡率，但由于大剂量的他汀药物的不良反应或患者敏感性差异，很多患者达不到理想的降脂目标。2002年，依泽替米贝Ezetimibe (SCH58235)作为一种新型的胆固醇吸收抑制剂在美国正式上市，它可单用或与他汀类药物联合应用，以减少其药物副作用。Ezetimibe的发现和发展是一个很有趣的历程。因为β -内酰胺在胆固醇吸收抑制领域最开始的研究只是作为胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。经过更深远的实验表明，内酰胺能以一个奇特·的机理抑制小肠对胆固醇的吸收，但目前靶向的蛋白质还不清楚。但通过一系列的活性化合物的筛选，1994年内酰胺SCH48461因能显著的降低肝脏中的胆固醇酯(LCE)而被报道。通过SCH48461的高活性代谢物的分离和合成化学的努力，活性化合物的结构被优化为Ezetimibe (SCH58235)。Ezetimibe抑制小肠对胆固醇的吸收的机理还不明确，但是通过类似化合物与胆固醇抑制活性的关系Ezetimibe的结构活性关系已经被大体阐明了。研究表明，内酰胺环是及其重要的药效团，类似的开链氨基酸和硫内酰胺化合物都没有活性。支链的长度是受限制3个碳最好，大于6个无效果。内酰胺的N上苯环与支链苯环是药效团，N上苯环的取代没有很大的影响，但是支链苯环的取代有特异性，仅仅只有无取代或C-4位被F取代有效果。N上苯环的C-4位与支链苯环C-4位被F取代能阻止或减慢代谢，从而增强抑制的效果。支链上的羟基及其手性，内酰胺环C-4位的手性苯环C-4的氧是必须的，这可能是由于氧是一个很好的电子供体，能够与支链的羟基形成氢键从而大大的有利于药物的ADME(吸收、分配、代谢、排泄)。由此，2005 年 Carreira 等(J.Med.Chem.2005，48，6035-6053)报道了对杂环C-4苯环的对位的酚羟基进行糖基化修饰，通过体外小肠刷状缘膜实验发现了几个很有前途的小分子，期望最终通过降低血液中胆固醇而应用于心血管疾病的治疗。因此，对杂环C-4进行修饰，已经成为了使胆固醇吸收抑制的活性更好，副作用更少的一个有效方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种依泽替米贝类似物及其制备方法，该产品是一种理想的胆固醇吸收抑制剂，该类胆固醇抑制剂可明显的抑制Caco-2细胞对胆固醇的吸收，具有成为胆固醇吸收抑制剂药物的前景。本发明的一种依泽替米贝类似物，结构通式如下式所示:
权利要求
1.一种依泽替米贝类似物，其特征在于:结构通式如下式所示:
2.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝类似物，其特征在于:所述依泽替米贝类似 物的结构式为
3.—种依泽替米贝类似物的制备方法，包括: (1)以三 氟乙酸与对苯胺类化合物为起始原料，在三苯基磷与四氯化碳的作用下反应，除去磷氧化物与溶剂，经减压蒸馏，制备2，2，2-三氟亚胺代乙酰氯； (2)将上述产物的四氢呋喃溶液滴加入具有埃文斯手性辅基的碱性环境中反应，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析洗脱，收集产物，制备具有手性辅基的含氟烯酰恶唑烷酮； (3)在钯碳的催化下氢化，旋除溶剂重结晶，制备出光学纯的含氟丁酰恶唑烷酮；(4)在氢氧化锂与双氧水作用下脱除手性辅基得到β-三氟甲基- β -氨基酸； (5)溶解在甲醇中的β-三氟甲基-β-氨基酸7经二氯亚砜处理得到β-三氟甲基-β _氨基酯； (6)以甲基溴化镁作碱，乙醚为溶剂下，β_三氟甲基-β_氨基酯转化为光学纯的3-三氟甲基-3-内酰胺； (7)以LHMDS作碱，四氢呋喃为溶剂，HMPA为活化剂，将β-三氟甲基-β -内酰胺分别与支链3-碘丙基苯反应，经后处理得到目标产物。
4.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝类似物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中的碱性环境以LDA为碱。
全文摘要
本发明涉及一种依泽替米贝类似物及其制备方法，结构通式如下式所示其中，R1、R2、R3各自独立的选自氟原子、羟基、氢原子、甲氧基中的一种。本发明是一种理想的胆固醇吸收抑制剂，该类胆固醇抑制剂可明显的抑制Caco-2细胞对胆固醇的吸收，具有成为胆固醇吸收抑制剂药物的前景。
文档编号A61P3/06GK103254107SQ20131017028
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月9日 优先权日2013年5月9日
发明者卿凤翎, 刘应乐, 黄焰根 申请人:东华大学, 卿凤翎