IRE-1α抑制剂的制作方法
【专利摘要】直接抑制体外IRE-1α活性的化合物，其前药和药学上可接受的盐。这种化合物和前药可用于治疗解折叠蛋白质效应相关的疾病，可用作单一药剂或用于组合治疗中。
【专利说明】IRE-1 α抑制剂
[0001]本发明专利申请是国家申请号为PCT/US2008/066310，国际申请日为2008年6月9日，进入中国国家阶段的申请号为200880019035.2，名称为“ IRE-1 α抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2007年6月8日提交的序列号60/942，743的优先权，并将其通过引用纳入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及IRE-1 α抑制剂及其治疗应用。
【背景技术】
[0004]细胞内质网中的蛋白质折叠应激(protein folding stress)可引发称为解折叠蛋白质效应或UPR的信号转导级联反应。需肌醇酶I (IRE-Ια)是一种关键酶，其通过增强分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠应激，因而保护细胞免遭应激诱导的凋亡。IRE-1 α的抑制剂至少可用于治疗B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染。
【发明内容】
[0005]本发明提供IRE-1 α抑制剂化合物及其前药和药学上可接受的盐。本发明还提供药物组合物和治疗性利用IRE-1a抑制剂化合物、其前药和药学上可接受的盐治疗解折叠蛋白质效应相关疾病的方法。可治疗的患者包括具有B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染的那些患者。
[0006]本发明包括因结构和功能而相关的许多化学化合物以及它们的使用方法。可限定包括这些化合物中一种到任意数量`的它们的各种分组和应用，这些分组和应用构成本发明的各种实施方式。一些实施方式特意包括某些化合物，而其它实施方式特意排除某些化合物。包括或排除的标准包括特定结构或结构特征，活性水平或范围(例如，IC50或EC5tl)、通过特定给药途径给药的适合性、所治疗的疾病，等等。
[0007]IRE-1 α抑制剂化合物
[0008]本发明的IRE-1a抑制剂化合物是直接抑制该酶的芳族和杂芳族羟醛类。据信，这些化合物通过抑制酶的RNA酶活性而起作用。在本发明的【具体实施方式】中，该活性检测为 IRE-1 α 对人小-XBP-1mRNA 茎-环底物 5' -CAGUCCGCAGGACUG-3' (SEQ ID NO:1)的体外切割为至少10、15、20、25、30、40、50、60或75%。其它底物也可用于检测切割。参见US20070105123。
[0009]在一些实施方式中，化合物在体外试验中抑制IRE-1a的平均IC5tl为约20 μ M(20, OOOnM)或更低(例如，20000、15000、10000、7500、7250、7000、6750、6500、6250、6000、5750、5500、5250、5000、4750、4500、4250、4000、3750、3500、3250、3000、2750、2500、2250、2000、1750、1500、1250、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、5、2 或 InM 或更低)。在一些实施方式中，化合物在体外XBP-1剪接试验(例如，骨髓瘤细胞)中抑制IRE-1a的平均 EC50 为 80 μ M(80, OOOnM)或更低(例如，80000、75000、70000、65000、60000、55000、50000、45000、40000、35000、30000、25000、20000、15000、10000、7500、7250、7000、6750、6500、6250、6000、5750、5500、5250、5000、4750、4500、4250、4000、3750、3500、3250、3000、2750、2500、2250、2000、1750、1500、1250、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、10、5、2 或 InM 或更低)。IRE-1 α抑制剂化合物可符合这些标准中的任一种或全部。
[0010]本领域熟知，这些化合物中的醛基可表示为下示三种等价形式中的任一种:
[0011]
【权利要求】
1.一种如结构式(B)所示的直接抑制体外IRE-1a活性的化合物，或其前药或药学上可接受的盐:
2.—种如结构式(A)所示的直接抑制体外IRE-1α活性的化合物，或其前药或药学上可接受的盐:
3.—种如结构式(C)所示的直接抑制体外IRE-1a活性的化合物，或其前药或药学上可接受的盐:
4.一种如结构式(D)所示的直接抑制体外IRE-1a活性的化合物，或其前药或药学上可接受的盐:
5.一种直接抑制体外IRE-1 α活性的化合物的前药，所述前药如结构式(E)所示，或其药学上可接受的盐:
6.一种直接抑制体外IRE-1 α活性的化合物的前药，所述前药如结构式(F)所示，或其药学上可接受的盐:
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学上可接受的运载体。
8.权利要求1一 6中任一项所述的化合物或如结构式(I)所示的直接抑制体外IRE-1 α活性的化合物或其前药或药学上可接受的盐在制备治疗解折叠蛋白质效应相关疾病的药物中的用途:
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物配制成与诱导或上调IRE-Ια表达的治疗剂一同给药。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物配制成与在IRE-1a表达时效力降低的治疗剂一同给药。
11.如权利要求8所述的用途，所述药物配制成与蛋白酶体抑制剂一同给药。
12.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述化合物是权利要求1-4中任一项所述的化合物。
13.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述化合物是权利要求5或权利要求6所述的化合物。
【文档编号】A61K31/5377GK103450077SQ201310303822
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2008年6月9日 优先权日:2007年6月8日
【发明者】J·B·帕特森, D·G·洛纳甘 申请人:满康德股份有限公司