盐酸羟考酮与布洛芬复方多层片及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，公开了一种盐酸羟考酮与布洛芬的多层片及其制备方法。一种布洛芬与羟考酮多层片，其中一层为布洛芬层，由布洛芬与药学上可接受的辅料组成；另一层为羟考酮层，由羟考酮与药学上可接受的辅料组成。羟考酮片层的粘合剂不能选用聚维酮。本发明提供的布洛芬羟考酮多层片中羟考酮与布洛芬分别处于不同的片层，羟考酮与布洛芬在常温、高温下，均不发生降解，具有好的稳定性和质量可控性。避免普通复方片剂中，布洛芬存在的情况下，羟考酮与粘合剂或羟考酮与粘合剂、润滑剂共存，主药降解严重且质量不可控的问题，不利于批量生产。
【专利说明】盐酸羟考酮与布洛芬复方多层片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及盐酸羟考酮与布洛芬复方多层片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 疼痛属于一种常见病，其在我国成年人中的发病率高达40%以上，可发生在身体 的各个器官，如痛经，头痛，偏头痛，癌症疼痛，肌肉骨骼痛，术后疼痛，烧伤烫伤的疼痛等。 目前临床常用的镇痛药物有两种：一类是以吗啡为代表的麻醉性镇痛药，另一类是以阿司 匹林为代表的解热镇痛药。前者虽然镇痛强度高，但成瘾性是其致命的弱点，极大的限制了 其应用；后者虽无成瘾性但其镇痛强度弱，且具有严重肠胃效应。Combunox是第一个也是 唯一一个由阿片类止痛药盐酸羟考酮（Oxycodone HCl，5mg)及非留体抗炎药（NSAID)布洛 芬（Ibuprofen，400mg)组成的固定剂量复方药。Combunox是由Forest公司开发，于2004 年11月26日获FDA批准上市，用于大多数外伤或手术后急性中到重度疼痛的短期处理（7 天以内）。Combunox单次给药，其镇痛效果优于低剂量的羟考酮或布洛芬单独给药，也比其 他一些复方镇痛药物效果更好。该药物单次或多次给药耐受性好，短期使用不会产生阿片 类药物或NSAID类药物长期使用相关的严重不良反应。该药物被认为是急性、中到重度疼 痛的有效且方便的选择。
[0003] US4569937与W02004050025专利都公开了羟考酮与布洛芬与辅料直接混合，直接 压片，或湿法制粒后压片或装胶囊。US4569937发现两药协同作用，可以降低用量与毒副作 用。W02004050025用硅化微晶纤维素(粒径Inm-IOOum)作为填充剂和助流剂，替代微晶纤 维素，产生抗粘连效果，利于压片，但硅化微晶纤维素在国外的售价高，且在我国国内无法 购得，属于价高不易得辅料。W02004050025还公开了包衣用的包衣粉为欧巴代包衣粉，但欧 巴代型号多，不是所有的欧巴代包衣粉都适用布洛芬羟考酮的包衣。两篇专利都未报道羟 考酮与布洛芬与辅料混合、压片后制剂的稳定性问题。
[0004] 发明人通过大量的实验发现，盐酸羟考酮与布洛芬的普通复方片剂制备过程中， 盐酸羟考酮易与多种粘合剂、润滑剂相互作用产生降解杂质，尤其是在布洛芬与羟考酮共 存的情况下，盐酸羟考酮降解更为显著。
[0005] 盐酸羟考酮与布洛芬的普通复方片剂制备过程中，布洛芬、盐酸羟考酮、粘合剂与 崩解剂混合后制粒，再加入助流剂，润滑剂压普通片剂，在常温和高温条件下均会产生很大 的杂质，其中高温的杂质含量远高于药学质量控制的上限。
[0006] 为了寻找引起杂质产生的原因，我们分别（1)将布洛芬与羟考酮混合后，再与多种 崩解剂混合；（2)将布洛芬与羟考酮混合后，再与多种粘合剂混合；（3)将布洛芬与羟考酮 混合后，再与多种助流剂混合；（4)将布洛芬与羟考酮混合后，再与多种润滑剂混合。研究 发现布洛芬与盐酸羟考酮与粘合剂混合后，存在常温和高温条件下均会产生很大的杂质， 其中高温的杂质含量远高于药学质量控制的上限的问题。在多种粘合剂中，用聚维酮做粘 合剂时，盐酸羟考酮的降解非常严重，与其他粘合剂共存时，也存在不同程度的降解(见表 A)，用羟丙基甲基纤维素（HPMC)做粘合剂时，羟考酮的降解最小。而没有布洛芬存在的情 况下，盐酸羟考酮与各种粘合剂之间相容性有明显改善，但与国产聚维酮k30共存时，仍有 较大的降解（表B)。
[0007] 在随后的布洛芬羟考酮普通复方片剂的制备过程中，我们选用与布洛芬羟考酮降 解较小的HPMC (选用不同厂家，不同批次的HPMC)、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠作为粘 合剂，采用常规的湿法制粒工艺，样品分别置于常温和高温条件，发现不同厂家，不同批次 的HPMC为粘合剂与两种主药混合湿法制粒，盐酸羟考酮的降解仍然不统一，其质量不可控 (见表C)。另外在用HPMC做粘合剂，用硬脂酸镁、硬脂富马酸钠做润滑剂时，羟考酮的降解 又有明显增高，杂质含量远高于药学质量控制的上限（表D)。
[0008] 药物制剂在制备过程中，药物质量可控有利于批次之间的差异性降低，有利于降 低由于批次之间差异导致的疗效差异性。另外药物制剂在储存过程中主药的降解，会进而 降低疗效。为了避免上述情况带来的不良影响，需要进一步寻找一种解决羟考酮、布洛芬与 粘合剂，润滑剂共存时主药含量降解，且质量不可控的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种盐酸羟考酮与布洛芬多层 片。
[0010] 本发明的另一目的是提供该盐酸羟考酮与布洛芬多层片的制备方法。
[0011] 本发明的目的可通过以下技术方案实现：
[0012] 一种布洛芬与羟考酮多层片，其中一层为布洛芬层，由布洛芬与药学上可接受的 辅料组成；另一层为羟考酮层，由羟考酮与药学上可接受的辅料组成。
[0013] 所述的布洛芬与羟考酮多层片优选为三层片或双层片。
[0014] 所述的布洛芬与羟考酮多层片为双层片时，一层为所述的布洛芬层，另一层为所 述的羟考酮层。
[0015] 所述的布洛芬与羟考酮多层片为三层时，中间层由不含主药的辅料构成，中间层 一侧为所述的布洛芬层，中间层另一侧为所述的羟考酮层。
[0016] 所述的布洛芬层不含有主药盐酸羟考酮，含有布洛芬、粘合剂、崩解剂和润滑剂； 所述的羟考酮层不含有主药布洛芬，含有主药盐酸羟考酮、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
[0017] 所述的布洛芬层优选含有80?800重量份布洛芬，5?200重量份崩解剂，1? 100重量份粘合剂；所述的羟考酮层优选含有1?20重量份盐酸羟考酮，10?800重量份 填充剂，1?100重量份粘合剂。
[0018] 所述的布洛芬层进一步优选含有200?600重量份布洛芬，20?100重量份崩解 剂，1?30重量份粘合剂，所述的羟考酮层进一步优选含有2?10重量份盐酸羟考酮，30? 400重量份填充剂，1?30重量份粘合剂。
[0019] 所述的中间层包括填充剂，粘合剂，助流剂和润滑剂。
[0020] 所述的布洛芬层中，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠、交联羧甲基淀粉和微晶铝喷雾干燥物、微晶纤维素、干淀粉、预凝胶淀粉或低取代羟丙 基纤维素中的一种或多种；粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙烯 醇羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、淀粉、变性淀粉、卡波姆、 海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、海藻酸铵、黄原胶、西黄芪胶、明胶或阿拉伯胶中的 一种或多种；所述的羟考酮层中，填充剂选自甘露醇、山梨醇、可压糖、蔗糖、球形蔗糖、淀 粉、预凝胶淀粉、乳糖、微晶纤维素、纤维素-乳糖或糊精中的一种或多种，粘合剂选自羟丙 基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维 素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共 聚物、淀粉、变性淀粉、卡波姆、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、海藻酸铵、黄原胶、 西黄芪胶、明胶或阿拉伯胶中的一种或多种。
[0021] 所述的布洛芬层中，崩解剂优选自羧甲基淀粉钠，交联聚维酮或交联羧甲基纤维 素钠，粘合剂优选自羟丙基甲基纤维素，聚维酮或羟丙基纤维素；所述的羟考酮层中，填充 剂优选自预凝胶淀粉、乳糖、微晶纤维素或纤维素-乳糖，粘合剂优选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。羟考酮片层的粘合剂不能选用聚维酮。
[0022] 所述的多层片布洛芬层还含有助流剂和润滑剂。
[0023] 所述的润滑剂优选硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇等。
[0024] 所述的助流剂优选二氧化硅、胶性二氧化硅、硅酸铝等。
[0025] -种本发明所述的布洛芬与羟考酮多层片的制备方法，包括下列步骤：
[0026] (1)、布洛芬颗粒的制备：
[0027] 布洛芬与一部分崩解剂混合均匀，搅拌下加粘合剂，制湿颗粒，干燥后整粒；加入 剩余崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀备用；
[0028] (2)盐酸羟考酮颗粒：
[0029] 盐酸羟考酮与填充剂混合均匀，搅拌下加粘合剂，制湿颗粒，干燥后整粒；加入助 流剂和润滑剂，混合均匀备用；
[0030] (3)布洛芬羟考酮多层片的制备：
[0031] 将布洛芬颗粒和盐酸羟考酮颗粒分别至于双层压片机压片相应片层的进料口，即 可制得羟考酮布洛芬双层素片；或在步骤（1)和步骤（2)的基础上，将填充剂，粘合剂，助流 剂和润滑剂制备成中间层颗粒，再将布洛芬颗粒、中间层颗粒和盐酸羟考酮颗粒分别至于 三层压片机压片，即可制得布洛芬与羟考酮三层素片；
[0032] 其中，每片中布洛芬层含布洛芬80?800重量份，崩解剂5?200重量份，粘合剂 1?100重量份；羟考酮层含羟考酮1?20重量份，填充剂10?800重量份，粘合剂1? 100重量份。
[0033] 多层压片机在我国制药企业普遍使用，双层片与三层片的压制无需严格苛刻的设 备，在压制过程中，不同片层颗粒分别置于相应片层的进料口，压制与普通片没有差异，容 易控制。
[0034] 所述的布洛芬层中，崩解剂优选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠、交联羧甲基淀粉和微晶铝喷雾干燥物、微晶纤维素、干淀粉、预凝胶淀粉或低取代羟丙 基纤维素中的一种或多种；粘合剂优选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙烯 醇羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、淀粉、变性淀粉、卡波姆、 海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、海藻酸铵、黄原胶、西黄芪胶、明胶或阿拉伯胶中的 一种或多种；所述的羟考酮层中，填充剂优选自甘露醇、山梨醇、可压糖、蔗糖、球形蔗糖、 淀粉、预凝胶淀粉、乳糖、微晶纤维素、纤维素-乳糖或糊精中的一种或多种，粘合剂优选自 羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维 素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共 聚物、淀粉、变性淀粉、卡波姆、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、海藻酸铵、黄原胶、 西黄芪胶、明胶或阿拉伯胶中的一种或多种。
[0035] 所述的布洛芬层中，崩解剂进一步优选自羧甲基淀粉钠，交联聚维酮或交联羧甲 基纤维素钠，粘合剂进一步优选自羟丙甲基纤维素，聚维酮或羟丙基纤维素；所述的羟考 酮层中，填充剂优进一步选自预凝胶淀粉、乳糖、微晶纤维素或纤维素-乳糖中的一种或多 种，粘合剂进一步优选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多 种。羟考酮片层的粘合剂不能选用聚维酮。
[0036] 该制备方法还优选包括多层片包衣。
[0037] 所述的包衣包括：将包衣粉溶于质量浓度为10%_90%的乙醇水溶液制得包衣液， 对布洛芬羟考酮多层素片进行包衣。
[0038] 所述的包衣粉优选欧巴代包衣粉，进一步优选欧巴代包衣粉Y-1-7000、欧巴代包 衣粉0Y-60901或欧巴代包衣粉03F-38033,所述的乙醇水溶液的质量浓度优选40%?85%。
[0039] 本发明发现，选用欧巴代包衣粉任一型号，用常用的纯水溶液或纯的醇作为包衣 液时，片剂表面有麻点，包衣不均匀。当用乙醇与水的质量比为10%_90%的乙醇水溶液， 优选40%?85%时，用欧巴代包衣粉Y-1-7000,欧巴代包衣粉0Y-60901，欧巴代包衣粉 03F-38033包衣，布洛芬羟考酮多层薄膜衣片剂表面光滑无麻点，包衣效果很好。
[0040] 有益效果：
[0041] 本发明提供的布洛芬与羟考酮多层片中盐酸羟考酮与布洛芬分别处于不同的片 层，羟考酮与布洛芬在常温、高温下，均不发生降解，具有好的稳定性和质量可控性。避免普 通复方片剂中，布洛芬存在的情况下，羟考酮与粘合剂或羟考酮与粘合剂、润滑剂共存，主 药降解严重且质量不可控的问题，不利于批量生产。另外本发明使用的辅料羧甲基淀粉钠， 交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲基纤维素，聚维酮、羟丙基纤维素，预凝胶淀粉、 乳糖、微晶纤维素、纤维素-乳糖和羧甲基纤维素钠等在我国属于价廉易得辅料。避免使用 售价高且不易得的硅化微晶纤维素，也能起到很好的抗粘连作用。
[0042] 另外，本法用乙醇与水质量比为10%_90%的乙醇水溶液做包衣液，用欧巴代包衣 粉Y-1-7000、欧巴代包衣粉0Y-60901或欧巴代包衣粉03F-38033包衣，布洛芬羟考酮薄膜 衣片剂表面光滑无麻点，具有好的包衣效果。
【具体实施方式】
[0043] 本发明的实施例如下所述，所述实施例用于示例性说明本发明而不是对本发明进 行限制。
[0044] 一、配方稳定性考察
[0045] 实施例1
[0046] 含有400mg布洛芬，5mg盐酸轻考酮的双层薄膜衣片（实施例1)的制备，包括制备 含有下述成分的颗粒，未包衣片剂，薄膜衣片剂。以下说明中括号内所示的加入量是对实施 例1所示处方的举例说明。根据所述制备方法，其它双层片的制备实施例可采用相同的方 法进行制备，不同之处在于需要根据处方不同，改变加入量，各实施例配方详见表1?3,表 5?6〇
[0047] 制备方法：
[0048] 布洛芬颗粒的制备：
[0049] (1)制备粘合溶液（2%羟丙甲基纤维素水溶液）
[0050] 将羟丙甲基纤维素（3g)作为粘合剂溶于纯水中（150g)得到粘合溶液。
[0051] (2 )布洛芬颗粒制粒
[0052] 将布洛芬（400g)，粉碎过60目筛，崩解剂羧甲基淀粉钠（15g)过60目筛备用。高 效混合制粒机中依次加入布洛芬、崩解剂羧甲基淀粉钠，干混。搅拌下加适量2%羟丙甲基 纤维素水溶液，制粒，过24目筛制湿颗粒，于60°C烘箱中干燥后，24目筛整粒，得布洛芬颗 粒粉末。加入过60目筛的崩解剂羧甲基淀粉钠（30g)，二氧化硅（4. Sg)和硬脂酸（2. 4g)， 混合均匀，得布洛芬颗粒备用。
[0053] 盐酸羟考酮颗粒
[0054] (3)制备粘合溶液（5%羟丙甲基纤维素水溶液）
[0055] 将羟丙甲基纤维素（3g)作为粘合剂溶于纯水中（60g)得到粘合溶液。
[0056] (4)盐酸羟考酮颗粒制粒
[0057] 将盐酸羟考酮（5g)，粉碎过80目筛，填充剂微晶纤维素（135g)过60目筛备用。盐 酸羟考酮，填充剂微晶纤维素，干混6min。搅拌下加适量5%羟丙甲基纤维素水溶液，高速剪 切制粒，过24目筛制湿颗粒。于60°C烘箱中干燥后，24目筛整粒，得羟考酮颗粒粉末。过 60目筛的二氧化硅（I. 2g)和硬脂酸（0. 6g)，混合均匀，得盐酸羟考酮颗粒备用。
[0058] (5)布洛芬羟考酮双层片的制备：
[0059] 将布洛芬颗粒和盐酸羟考酮颗粒分别至于旋转式双层压片机相应片层的进料口， 压片，即可制得羟考酮布洛芬双层素片。
[0060] (6)包衣：
[0061] 称取乙醇水溶液混匀后加入欧巴代包衣粉，搅拌45min后过80目筛备用。取布洛 芬羟考酮双层素片置于包衣锅内，锅转速约6r/min，进风温度约55°C进行包衣，制得布洛 芬羟考酮双层片。
[0062] 实施例2
[0063] 含有400mg布洛芬，5mg羟考酮的三层薄膜衣片（实施例2)的制备，包括制备含有 下述成分的颗粒，未包衣片剂，薄膜衣片剂。以下说明中括号内所示的加入量是对实施例2 所示处方的举例说明。根据所述制备方法，其它三层片的制备实施例可采用相同的方法进 行制备，不同之处在于需要根据处方不同，改变加入量，各实施例配方详见表1?3,表5? 6〇
[0064] 制备方法：
[0065] 布洛芬颗粒的制备：
[0066] ( 1)制备粘合溶液（2%羟丙甲基纤维素水溶液）
[0067] 将羟丙基甲基纤维素（3g)作为粘合剂溶于纯水中（150g)得到粘合溶液。
[0068] (2)制粒
[0069] 将布洛芬（400g)，粉碎过60目筛，崩解剂羧甲基淀粉钠（15g)过60目筛备用。高 效混合制粒机中依次加入布洛芬、崩解剂羧甲基淀粉钠，干混。搅拌下加适量2%羟丙甲基 纤维素水溶液，制粒，过24目筛制湿颗粒，于60°C烘箱中干燥后，24目筛整粒，得布洛芬颗 粒粉末。加入过60目筛的崩解剂羧甲基淀粉钠（30g)，二氧化硅（4. Sg)和硬脂酸（2. 4g)， 混合均匀，得布洛芬颗粒备用。
[0070] 盐酸羟考酮颗粒
[0071] (3)制备粘合溶液（5%羟丙甲基纤维素水溶液）
[0072] 将羟丙基甲基纤维素（3g)作为粘合剂溶于纯水中（60g)得到粘合溶液。
[0073] (4)羟考酮颗粒的制备
[0074] 将盐酸羟考酮（5g)，粉碎过80目筛，填充剂微晶纤维素（135g)过60目筛备用。盐 酸羟考酮，填充剂微晶纤维素，干混6min。搅拌下加适量5%羟丙甲基纤维素水溶液，高速剪 切制粒，过24目筛制湿颗粒。于60°C烘箱中干燥后，24目筛整粒，得布洛芬颗粒粉末。布 洛芬颗粒粉末过60目筛的二氧化硅（1.2g)和硬脂酸（0.6g)，混合均匀，得盐酸羟考酮颗粒 备用。
[0075] (5)中间层颗粒的制备：
[0076] 将微晶纤维素（140g)过60目筛备用，搅拌下加适量5%羟丙甲基纤维素水溶液， 高速剪切制粒，过24目筛制湿颗粒。于60°C烘箱中干燥后，24目筛整粒，加入过60目筛的 二氧化硅（I. 2g)和硬脂酸（0. 6g)，混合均匀，得中间层空白颗粒备用。
[0077] (6)布洛芬羟考酮三层片的制备：
[0078] 将布洛芬颗粒、中间层颗粒和盐酸羟考酮颗粒分别至于旋转式三层压片机压片， 即可制得羟考酮布洛芬三层素片。
[0079] (7)包衣：
[0080] 称取乙醇水溶液混匀后加入欧巴代包衣粉，搅拌45min后过80目筛备用。取布洛 芬羟考酮三层素片置于包衣锅内，锅转速约6r/min，进风温度约55°C进行包衣，制得布洛 芬羟考酮三层片。
[0081] 在实施例1、3、5、7中，制备了含有特定药物组合物的双层片剂，所述双层片每片 布洛芬层分别含有布洛芬400mg，200mg，600mg，800mg，崩解剂，粘合剂，每片轻考酮层分别 含有盐酸羟考酮5mg，2. 5mg，7. 5mg，IOmg和填充剂和粘合剂。
[0082] 在实施例2、4、6、8中，制备了含有特定药物组合物的三层片剂，所述三层片每片 布洛芬层分别含有布洛芬400mg，200mg，600mg，800mg，崩解剂，粘合剂，每片轻考酮层分别 含有盐酸羟考酮5mg，2. 5mg，7. 5mg，IOmg和填充剂和粘合剂，中间空白层。
[0083] 对比实施例1、2和3中，制备了每片分别含有400mg、200mg和600mg的布洛芬，和 5mg、2. 5mg和7. 5mg的盐酸羟考酮，
[0084] 对比实施例1 :
[0085] 含有400mg布洛芬，5mg盐酸羟考酮的薄膜衣片(对比实施例1)的制备，包括制备 含有下述成分的颗粒、未包衣片剂、薄膜包衣片剂。以下说明中括号内所示的加入量是对对 比实施例1所示处方的举例说明。根据所述制备方法，其它片的制备实施例可采用相同的 方法进行制备，不同之处在于需要根据处方不同，
[0086] 改变加入量，各对比例配方详见表4?6。
[0087] 制备方法：
[0088] 颗粒的制备：
[0089] (1)制备粘合溶液（2%羟丙甲基纤维素水溶液）
[0090] 将羟丙甲基纤维素 （6g)作为粘合剂溶于纯水中（300g)得到粘合溶液。
[0091] (2)制粒
[0092] 将布洛芬（400g)，粉碎过60目筛，盐酸羟考酮（5g)，粉碎过80目筛，羧甲基淀粉 钠（15g)，微晶纤维素（135g)分别过60目筛备用。高效混合制粒机中依次加入布洛芬、盐 酸羟考酮、羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，干混。搅拌下加适量2%羟丙甲基纤维素水溶液，制 粒，过24目筛制湿颗粒，于60°C烘箱中干燥后，24目筛整粒。加入过60目筛的羧甲基淀粉 钠（30g)，二氧化硅（6g)和硬脂酸（3g)，混合均匀，得中间体颗粒备用。
[0093] (3)布洛芬羟考酮片的制备：
[0094] 将颗粒至于旋转式压片机压片，即可制得布洛芬羟考酮素片。
[0095] (4)包衣：
[0096] 称取乙醇水溶液混匀后加入欧巴代包衣粉，搅拌45min后过80目筛备用。取布洛 芬羟考酮三层素片置于包衣锅内，锅转速约6r/min，进风温度约55°C进行包衣，制得布洛 芬羟考酮片。
[0097] (a)实施例1?8及对比例1?3中颗粒粉末的处方
[0098] (1)、布洛芬颗粒粉末的处方
[0099] 表1单位：g
[0100]
【权利要求】
1. 一种布洛芬与轻考酮多层片，其特征在于其中一层为布洛芬层，由布洛芬与药学上 可接受的辅料组成；另一层为羟考酮层，由羟考酮与药学上可接受的辅料组成。
2. 根据权利要求1所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬与羟考酮多层片为三层片 或双层片。
3. 根据权利要求2所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬与羟考酮多层片为双层片 时，一层为所述的布洛芬层，另一层为所述的羟考酮层。
4. 根据权利要求2所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬与羟考酮多层片为三层片 时，中间层由不含主药的辅料构成，中间层一侧为所述的布洛芬层，中间层另一侧为所述的 羟考酮层。
5. 根据权利要求1?4中任一项所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬层不含有主 药盐酸羟考酮，含有布洛芬、粘合剂、崩解剂和润滑剂；所述的羟考酮层不含有主药布洛芬， 含有主药盐酸羟考酮、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
6. 根据权利要求5所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬层含有80?800重量份布 洛芬，5?200重量份崩解剂，1?100重量份粘合剂；所述的羟考酮层含有1?20重量份 盐酸羟考酮，10?800重量份填充剂，1?100重量份粘合剂。
7. 根据权利要求6所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬层含有200?600重量份 布洛芬，20?100重量份崩解剂，1?30重量份粘合剂，所述的羟考酮层含有2?10重量 份盐酸羟考酮，30?400重量份填充剂，1?30重量份粘合剂。
8. 根据权利要求4所述的多层片，其特征在于所述的中间层包括填充剂、粘合剂、助流 剂和润滑剂。
9. 根据权利要求5所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬层中，崩解剂选自羧甲基 淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉和微晶铝喷雾干燥物、微晶纤 维素、干淀粉、预凝胶淀粉或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；粘合剂选自羟丙基甲基 纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙烯醇羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、 甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸 乙烯酯共聚物、淀粉、变性淀粉、卡波姆、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、海藻酸铵、 黄原胶、西黄芪胶、明胶或阿拉伯胶中的一种或多种；所述的羟考酮层中，填充剂选自甘露 醇、山梨醇、可压糖、蔗糖、球形蔗糖、淀粉、预凝胶淀粉、乳糖、微晶纤维素、纤维素-乳糖或 糊精中的一种或多种，粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙 基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素 钙、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、淀粉、变性淀粉、卡波姆、海藻酸、海藻酸钠、海藻 酸钙、海藻酸钾、海藻酸铵、黄原胶、西黄芪胶、明胶或阿拉伯胶中的一种或多种。
10. 根据权利要求9所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬层中，崩解剂选自羧甲基 淀粉钠，交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，粘合剂选自羟丙基甲基纤维素，聚维酮或羟 丙基纤维素；所述的羟考酮层中，填充剂选自预凝胶淀粉、乳糖、微晶纤维素或纤维素-乳 糖，粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
11. 根据权利要求7?9任一所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬层和羟考酮层均 还含有助流剂和润滑剂，优选二氧化硅和硬脂酸。
12. -种权利要求1所述的布洛芬与羟考酮多层片的制备方法，其特征在于，包括下列 步骤： (1) 布洛芬颗粒的制备： 布洛芬与一部分崩解剂混合均匀，搅拌下加粘合剂，制湿颗粒，干燥后整粒；加入剩余 崩解剂、助流剂和润滑剂，混合均匀备用； (2) 盐酸羟考酮颗粒： 盐酸羟考酮与填充剂混合均匀，搅拌下加粘合剂，制湿颗粒，干燥后整粒；加入助流剂 和润滑剂，混合均匀备用； (3) 布洛芬羟考酮多层片的制备： 将布洛芬颗粒和羟考酮颗粒分别置于双层压片机压片，即可制得布洛芬羟考酮双层素 片；或在步骤（1)和步骤（2)的基础上，将填充剂，粘合剂，助流剂和润滑剂混合制备成中间 层颗粒，再将所述的布洛芬颗粒、中间层颗粒和所述的盐酸羟考酮颗粒分别至于三层压片 机压片，即可制得布洛芬羟考酮三层素片； 其中，每片中布洛芬层含布洛芬80?800重量份，崩解剂5?200重量份，粘合剂1? 100重量份；羟考酮层含羟考酮1?20重量份，填充剂10?800重量份，粘合剂1?100重 量份。
13. 根据权利要求12所述的多层片，其特征在于所述的布洛芬层中，崩解剂为羧甲基 淀粉钠，交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮或羟丙基 纤维素；所述的羟考酮层中，填充剂为预凝胶淀粉、乳糖、微晶纤维素或纤维素-乳糖，粘合 剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
14. 根据权利要求12或13所述的制备方法，其特征在于该制备方法还包括多层片包 衣。
15. 根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于所述的多层片包衣包括：将包衣粉 溶于质量浓度为10%_90%的乙醇水溶液制得包衣液，对布洛芬羟考酮多层素片进行包衣。
16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的包衣粉为欧巴代包衣粉，优 选欧巴代包衣粉Y-1-7000,欧巴代包衣粉0Y-60901或欧巴代包衣粉03F-38033 ;所述的乙 醇水溶液的质量浓度为40%?85%。
【文档编号】A61K31/192GK104434918SQ201310422029
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】张涛, 王佳瑜, 刘江, 高梓真 申请人:江苏恩华药业股份有限公司