一种丹参类注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种丹参类注射液及其制备方法，本发明的丹参类注射液含有丹参活性成分和缓冲对试剂组合，所述的丹参活性成分包括丹参素钠、原儿茶醛、迷迭香酸、以及丹酚酸B中的一种或多种；所述的缓冲对试剂包括药学上可接受的抗氧剂、有机弱酸和有机弱酸共轭碱的一种或多种，所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠中的一种或多种。本发明还公开了所述丹参类注射液的制备方法。本发明的丹参类注射液具有优异的质量稳定性，制备方法操作简便、无需特殊设备，易应用于工业化生产。
【专利说明】一种丹参类注射液及其制备方法
[0001]【技术领域】:本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有丹参有效成分的注射液及其制备方法。
【背景技术】:
[0002]中药丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，具有活血通络、祛瘀止痛、养血安神、清心除烦的功效。现代药理和临床研究表明:丹参对缺血心肌和再灌注心脏具有明显保护作用，可改善组织细胞缺血、缺氧所致的代谢障碍；并且具有抗体外血栓形成、抗血小板聚集、减少血小板、促进纤维蛋白原降解等作用。此外，丹参可改善肾内微循环增加肾血流，对缺血肾有一定的保护和修复作用，以及抗溃疡、抗菌、抗炎、调节组织的修复与再生等作用。中药丹参的活性成分主要有脂溶性和水溶性两类，脂溶性成分主要是丹参酮、隐丹参酮、丹参酮II等；水溶性成分主要是丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、丹酚酸(A，B，C，D，E，F，G)等，丹参药材中含量最高的成分是丹酚酸B。丹酚酸B在溶液中容易降解，主要降解途径是酯水解和苯并呋喃开环，丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、紫草酸和丹酚酸E是丹酚酸B的主要降解产物，其中丹参素、紫草酸是水解产物、原儿茶醛是氧化产物、丹酚酸E是苯并呋喃开环产物。由于丹酚酸类成分在水溶液中不稳定，上市的丹酚酸B类制剂都制成冻干粉针，也正在开发丹酚酸A的冻干粉针。而丹参类注射液如丹参注射液、丹香冠心注射液、香丹注射液和丹参素钠注射液中的主要成分是丹参素。
[0003]丹参类注射剂是以丹参为原料之一，经提取、分离、精制等步骤制成的灭菌制剂。丹参中有效成分的提取方法有煎煮法、水提酒沉法、浸溃法、渗漉法、回流法等。在工业生产中，多先将提取的丹参水溶性成分制成“丹参水提取浓缩液”，丹参水溶性成分主要是丹参素和原儿茶醛，再进一步配制成药物制剂规格的丹参注射液或与其他中药提取液复配成复方的丹参注射液。研究表明，在从丹参水提取浓缩液配制成丹参类注射液的生产过程中，以及丹参类注射液的贮存过程中，注射液中的丹参活性成分的含量也均会发生不同程度的变化，还会使注射液发生浑浊等，直接影响注射液的产品质量。
[0004]除了用“丹参水提取浓缩液”配制丹参素类注射液，也可用较高纯度的一种或多种丹参活性成分配制丹参素类注射液，该丹参素类注射液同样存在稳定性问题。
[0005]优化丹参类注射液的制备方法，提高丹参类注射液稳定性和质量水平，保证患者的用药安全和产品的疗效，是制药业亟待寻求解决的难题。
[0006]CN101897754A公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射剂，在获得最大溶解度的同时提高注射液澄明度，解决丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、浑浊等问题。
[0007]CN101884667公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射剂，提高香丹药物注射制剂的 澄明度，解决了香丹药物注射制剂采用现有助溶剂在贮存和高温灭菌过程中出现的容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，贮存过程中出现溶液浑浊等问题。[0008]CN102342909A公开了一种丹参素钠注射液的制备方法，其特征在于用抗氧剂保护注射液内丹参素纳的稳定性。该注射液丹参素钠的含量为5%~200%,抗氧剂含量为5%~10%。
【发明内容】
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[0009]本发明所要解决的技术问题是为了提高丹参类注射液的性能，以更佳的发挥其药效，而提供一种具有更优异稳定性的丹参类注射液及其制备方法。
[0010]“丹参水提取浓缩液”和其他复方成分浓缩液的一些制法叙述如下:
[0011]丹参注射液的“丹参水提取浓缩液”制法:取丹参1500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.28(60°C测)的清膏，加乙醇使含醇量为75%，冷藏，滤液浓缩至相对密度为1.16~1.26 (60°C测)的清膏，加乙醇使含醇量为85%，醇沉液用氢氧化钠溶液调节pH值至8~9，冷藏，滤液必要时回调pH至中性，并回收乙醇至无醇味，加注射用水至相对密度为1.01~1.05(600C测)的清膏。用盐酸溶液调节pH值至2~3，冷藏，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节pH值至
5.5~6.5，浓缩至相对密度为1.02~1.06 (60°C测)的清膏，冷藏；或冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02~1.06 (60°C测)的清膏，用盐酸溶液调节pH值至2~3，冷藏。滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH值至6.8~7.0，加适量注射用水，煮沸半小时，冷至80°C，加适量活性炭，滤过，放冷后冷藏，滤过，用盐酸溶液调节PH值至约6.5~7.2，即制得“丹参水提取浓缩液”。继而可制成1000ml的丹参注射液。
[0012]丹香冠心注射液的“丹参水提取浓缩液”制法:取丹参1000g和降香100g。降香加水浸润2小时，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约700ml，冷藏24小时，分去油层，滤过，水溶液另器收集，即制得降香水溶液。丹参加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至500ml，加入乙醇使含醇量达75%，冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约200ml，再加入乙醇使含醇量达85%，冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至120ml，加入注射用水至1000ml，冷藏16小时，滤过，滤液浓缩至约250ml。冷藏72小时，用10%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.8，按药材量的0.1%~0.4%加入活性炭，煮沸30分钟，滤过，滤液再用稀盐酸调节pH值至4，按药材量的0.1%~0.4%加入药用炭，煮沸30分钟，冷藏24小时以上，滤过，滤液再用10%氢氧化钠溶液调节pH值至6.5~7.0，即制得“丹参水提取浓缩液”。继而可制成1000ml的丹香冠心注射液。
[0013]香丹注射液的“丹参水提取浓缩液”制法:取丹参1000g和降香1000g。降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集，即制得降香水溶液。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水,每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670~760ml，加入乙醇使含醇量达75%，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85 %，静置40小时，于溶液中按体积加入I %活性炭，搅拌I小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200~300ml ，加入注射用水1000~1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80%，静置24小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10%氢氧化钠溶液调节pH值至6.8~7.0，煮沸I小时，于溶液中按体积加入I %活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10%氢氧化钠溶液调节pH值至约6.8，加注射用水至约500ml。即制得“丹参水提取浓缩液”。继而可制成1000ml的香丹注射液。
[0014]丹参水提取浓缩液的制法不限于上述的三个常用丹参类注射液的提取工艺，改变提取工艺或改变工艺参数，可以获得含有各种比例和不同浓度丹参活性成分的水提取浓缩液。也可以以化学合成或从丹参中提取纯化的活性成分用于制备丹参素类注射液，如丹参素钠注射液。
[0015]本发明人经过深入研究，发现在一些不稳定的药物注射剂或口服液中加入少量特定的缓冲对试剂，能获得意想不到的提高稳定性的效果。在提高丹参类注射液稳定性的研究中同样获得了突破，加入少量特定的缓冲对试剂，可以显著提高丹参类注射液的稳定性，大大降低丹参注射液在配制、灌装、灭菌和贮存过程中各因素对产品稳定性的不利影响。一方面，将注射液的PH值控制在一个适宜的范围内，使注射液中的主要活性成分保持稳定，防止因PH值波动所致的注射液中各类成分发生变化；另一方面，提高注射液的抗氧化能力，防止注射液中的主要活性成分发生氧化，阻断注射液中的一些物质对活性成分的影响。
[0016]本发明通过下述技术方案解决上述技术问题:
[0017]本发明涉及一种丹参类注射液，其含有丹参活性成分和药学上可接受的缓冲对试剂组合。所述的丹参活性成分包括丹参素钠、原儿茶醛、迷迭香酸、以及丹酚酸B中的一种或多种；所述的缓冲对试剂包括药学上可接受的抗氧剂、有机弱酸和有机弱酸共轭碱的一种或多种，所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠中的一种或多种。
[0018]更进一步的，所述丹参活性成分为丹参素钠，或者主要包括丹参素钠和原儿茶醛。所述丹参活性成分还可以进一步包括迷迭香酸和丹酚酸B，如包括丹参素钠、原儿茶醛迷迭香酸和丹酚酸B。
[0019]当所述丹参类注射液中，所述的丹参活性成分仅为丹参素钠时，所述的抗氧剂可选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯(BHT)或没食子酸丙酯中的一种或多种。
[0020]所述丹参活性成分的含量为每Iml丹参类注射液中含有0.5~40mg,较佳的为每Iml丹参类注射液中含有1.0~20mg。
[0021]进一步的，所述丹参活性成分中，丹参素钠、原儿茶醛、迷迭香酸和丹酚酸B的质量比为(2.3 ~15.1):(0.18 ~5.8):(0.08 ~5.5):(0.4 ~4.2)。
[0022]所述丹参活性成分可以通过化学合成的方法得到；或者也可以通过中药提取纯化制得；或者，所述丹参活性成分包含于丹参的水提取浓缩液中。所述丹参的水提取浓缩液可采用常规的水提醇沉法制备，也可以采用含醇水溶液或含碱溶液进行提取。
[0023]所述的缓冲对试剂组合由药学上可接受的抗氧剂与有机弱酸组成，或由药学上可接受的抗氧剂与有机弱酸和有机弱酸共轭碱组成，或由药学上可接受的有机弱酸和有机弱酸共轭碱组成。有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸和乳酸中的一种或多种。有机弱酸共轭碱选自枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和乳酸钠中的一种或多种。
[0024]所述丹参类注射液中，所述焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠的质量之和占注射液体积的百分比(g/100ml)为0.03%~0.5%，较佳的为0.03% - 0.25%，更优选0.05%~0.2%。
[0025]缓冲对试剂组合优选 亚硫酸氢钠与枸橼酸的组合、或亚硫酸钠与枸橼酸的组合；亚硫酸氢钠与枸橼酸一水合物的质量比为1:5~1:0.5，优选1:4~1:0.5，更优选为1:3~1:1 ;亚硫酸钠与枸橼酸一水合物的质量比为1:8~1:0.5，优选为1:4~1:1。
[0026]当所述丹参类注射液中，所述的丹参活性成分为丹参素钠时，缓冲对试剂组合优选亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、枸橼酸钠中的一种或多种与枸橼酸的组合。例如亚硫酸氢钠与枸橼酸的组合、或亚硫酸钠与枸橼酸的组合、或二丁基羟基甲苯与枸橼酸的组合、或没食子酸丙酯与枸橼酸和枸橼酸钠的组合、或枸橼酸和枸橼酸钠的组合。缓冲对试剂组合中，亚硫酸氢钠与枸橼酸一水合物的质量比可为1:5~1:0.5，优选1:4~1:0.5，更优选为1:3~1:1 ;亚硫酸钠与枸橼酸一水合物的质量比可为1:8~1:0.5，优选为1:4~1:1，更优选1:3~1:1 ;枸橼酸一水合物与枸橼酸钠二水合物的质量比可为1:9~1:0.1，优选为1:5~1:0.3 ;二丁基羟基甲苯与枸橼酸一水物的质量比可为
1:5~1:0.5，优选1:4~1:1.6 ;没食子酸丙酯与枸橼酸一水物的质量比可为1:5~1:0.5，优选1:4~1:1.9 ;上述比例可根据缓冲对试剂的选择进行组合。
[0027]缓冲对试剂的质量占注射液体积的百分比(g/100ml)为0.03%~1.0%，较佳的为0.1%-0.8%，更佳的为0.1%~0.5%。缓冲对试剂组合使丹参类注射液的pH为3.0~6.0，较佳的为3.5~5.0。
[0028]丹参类注射液中还可加入其他抗氧剂，所述的其他抗氧剂选自硫脲、硫代硫酸钠、L -半胱氨酸、维生素C钠、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种。所述其他抗氧剂的质量占注射液体积的百分比(g/100ml)为 0.03% ~0.5%，较佳的为 0.05% ~0.2%。
[0029]显然的，除上述列举的缓冲对试剂，根据需要，本发明的丹参类注射液还可选择地含有其他种类的药学领域可接受的辅料，如增溶剂、稳定剂和赋形剂。同样，根据需要，除丹参注射液外，本发明的丹参类`注射液还可含有其他活性成分，如降香提取物、红花提取物、黄芪提取物、当归提取物等中药提取物，如盐酸川芎嗪等药物成分，以制得复方制剂。如实施例具体列举的，可含有降香的蒸馏液，所述降香的蒸馏液可采用常规的水蒸气蒸馏法制备。所述水蒸汽蒸馏法可以将降香加水浸润后进行水蒸汽蒸馏，冷藏后分去油层获得。水蒸汽蒸馏时，每100g降香制备49-700ml降香蒸馏液。较佳的，每1000ml丹参类注射液原料可含有所述降香的蒸馏液480-700ml。
[0030]将“丹参水提取浓缩液”和其他复方成分浓缩液，或丹参的活性成分制成丹参类注射液包括如下步骤:
[0031]( I)将所选的缓冲对试剂组合溶解；溶解所用溶剂为注射用水。
[0032](2)将丹参活性成分与注射用水搅拌混合均匀。如采用化学合成或从丹参中提取纯化的活性成分配制，则可将适量注射用水加入配料容器中，再加入处方量的化学合成或从丹参中提取纯化的活性成分，搅拌混合均匀；如采用丹参水提取浓缩液配制，则可将丹参水提取浓缩液加入到配料容器中，加入适量的注射用水，搅拌混合均匀。如注射液中还含有其他活性成分，可在此步骤一并加入。
[0033](3)将(I)、(2)制备的溶液混合均匀，用注射用水补充至全量，继续混合至均匀；
[0034](4)过滤:用适宜孔径的过滤器，或除菌用微孔过滤器过滤；
[0035](5)灌封:滤液灌装到包装容器中，或经充氮后灌装到包装容器中，再封口 ；
[0036](6)灭菌:除菌过滤，或湿热灭菌，或经除菌过滤后的流通蒸汽补充灭菌；
[0037](7)检验、包装。[0038]用本发明所述的方法、条件，并结合本领域公知的制备技术，可以制得稳定性优异的各种丹参类注射液。
[0039]本发明中，上述各优选条件可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。
[0040]本发明所用原料可以自行制备或市售得到，辅料市售可得。
[0041 ] 本发明的积极进步效果在于:
[0042](I)本发明的丹参类注射液具有优异的质量稳定性。(2)本发明的丹参类注射液能够明显降低丹参类注射液的酸碱度波动。(3)本发明的制备方法操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产。
【具体实施方式】:
[0043]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0044]对比实施例1和实施例1丹参注射液(相当于丹参药材1.5g/ml)
[0045]
【权利要求】
1.一种丹参类注射液，其特征在于含有丹参活性成分和缓冲对试剂组合，所述的丹参活性成分包括丹参素钠、原儿茶醛、迷迭香酸、以及丹酚酸B中的一种或多种；所述的缓冲对试剂包括药学上可接受的抗氧剂、有机弱酸和有机弱酸共轭碱的一种或多种，所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述丹参活性成分的含量为每Iml丹参类注射液中含有0.5~40mg，较佳的为每Iml丹参类注射液中含有1.0~20mg。
3.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述的丹参活性成分包括由化学合成或中药提取纯化制得的丹参活性成分，也可由中药提取后含于丹参水提取浓缩液中的丹参活性成分。
4.如权利要求1-3任一所述的丹参类注射液，其特征在于所述丹参活性成分为丹参素钠或者包括丹参素钠和原儿茶醛。
5.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述缓冲对试剂由药学上可接受的抗氧剂与有机弱酸组成，或由药学上可接受的抗氧剂与有机弱酸和有机弱酸共轭碱组成。
6.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述的有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸和乳酸中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述的有机弱酸共轭碱选自枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和乳酸钠中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠的质量之和占注射 液体积的百分比(g/100ml)为0.03%~0.5%，较佳的为0.05%~0.2%。
9.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述的缓冲对试剂组合优选亚硫酸氢钠与枸橼酸的组合、或亚硫酸钠与枸橼酸的组合；亚硫酸氢钠与枸橼酸一水合物的质量比为1:5~1:0.5，优选为1:3~1:1，亚硫酸钠与枸橼酸一水合物的质量比为1:8~1:0.5，优选为1:4~1:1。
10.如权利要求1所述的丹参类注射液，其特征在于所述的缓冲对试剂组合使丹参类注射液的pH为3.0~6.0，较佳的为3.5~5.0。
11.如权利要求1、9或10所述的丹参类注射液，其特征在于所述缓冲对试剂的质量占注射液体积的百分比(g/100ml)为0.03%~1.0%，较佳的为0.1%~0.5%。
12.如权利要求1- 11任一所述的丹参类注射液，其特征在于所述的抗氧剂还包括硫脲、硫代硫酸钠、L -半胱氨酸、维生素C钠、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种。
13.如权利要求12所述的丹参类注射液，其特征在于，所述抗氧剂中，焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和亚硫酸钠以外的成分的总质量占注射液体积的百分比(g/100ml)为0.03%~0.5%,较佳的为0.05%~0.2%ο
14.如权利要求1- 13任一权利要求所述丹参类注射液的制备方法，其特征在于，包括下列步骤:将所述的缓冲对试剂组合溶解，加入溶解的丹参活性成分，混合均匀，补加注射用水至全量，继续混合均匀；用适宜孔径的板框过滤器，或除菌用微孔过滤器过滤；滤液灌装到容器中，或经充氮后灌装到容器中；灭菌，或经除菌过滤后补充灭菌；检验、包装。
【文档编号】A61K47/12GK103816113SQ201310436409
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2012年11月19日
【发明者】张胤杰, 郑斯骥, 丁云晖, 张英, 李德祥 申请人:上海中西制药有限公司