一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸的制作方法
【专利摘要】本发明涉及治疗代偿期肝硬化的软肝丸，可有效解决治疗代偿期肝硬化的用药问题，其解决的技术方案是，采用以下原料药物制成：鳖甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蛎430-470g、桃仁40-50g、龟甲70-80g和鸡内金140-160g，粉碎，过100-200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，即得，本发明原料丰富，易生产，服用方便，效果好，无副作用，是治疗代偿期肝硬化药物上的创新，有巨大的经济和社会效益。
【专利说明】一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药，特别是一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸。
【背景技术】
[0002]肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。在临床上可分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化是指各种致病因素作用于肝脏，引起肝脏的弥漫性损害，使肝细胞变性坏死，网状蛋白支撑结构塌陷，修复过程中结缔组织增生，残存肝细胞被纤维隔包绕成为再生结节，最终导致原有的肝小叶结构破坏，形成假小叶，在此基础上肝脏正常的合成代谢机制紊乱。据统计分析，我国70%的肝硬化患者乙肝表面抗原阳性，82%的患者以前有过乙肝病毒感染，10%~19%的患者与酒精性肝炎有关。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。因此，积极治疗代偿期肝硬化，可有效改善肝脏功能及形态，对阻止疾病进一步发展为失代偿及其并发症具有重要意义。
[0003]肝硬化系一常见疾病，发病率较高，占12%~30.8%。发病年龄以21~50岁为多，男性多见。近年来，由于病毒性肝炎、酗酒等因素，肝硬化发病率有所增加。西方发达国家以酒精性肝硬化为主，占肝硬化所有患者的2/3以上，我国则以病毒性肝炎为主，其次为血吸虫病性。据流行病学调查，80%以上的患者既往有过乙型肝炎病毒感染，约70%的肝硬化患者HBsAg阳性，仅10%~20%的患者与酒精性肝炎有关，但有逐渐增加的趋势。在病毒性肝炎中主要由乙型肝炎和丙型肝炎引起。目前，中国慢性乙型肝炎病人约为2000万人，其中近25%~30%慢性乙肝病人可发展为肝硬化，15%肝硬化可发展为失代偿期肝硬化，5%~20%可发展为肝细胞性肝癌；代偿期肝硬化病人5年存活率为55%，失代偿期肝硬化病人5年存活率为14%。肝硬化现为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。肝脏炎症反复发作，同时进行自身修复，纤维结缔组织增生，胶原沉着，逐渐演变为肝硬化。肝硬化属于肝脏炎症终末期表现，症状复杂多变，可涉及到机体的多个系统，且并发症多而复杂，治疗颇为棘手。国内外许多学者都在积极探索肝硬化治疗方法，有效的肝硬化治疗方法应该是一个综合性方案，但阻止肝脏炎症向肝硬化发展仍是一个较重要的部分，有报道秋水仙碱、D —青霉胺、马洛替酯等药物具有抗肝纤维化的作用，其中秋水仙碱曾一度被认为具有抑制基质生成的作用，并曾应用于一些病例，但由于疗效不佳，毒副作用较大，临床应用受到极大的限制。近年来，中医药已成为国内治疗肝硬化，尤其是代偿期肝硬化，改善肝脏功能，缩小结节的主要手段之一。但由于种种原因，至今尚未见有效用于治疗代偿期肝硬化的中药，因此，治疗代偿期肝硬化药物上的创新势在必行。
【发明内容】
[0004]针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸，可有效解决治疗代偿期肝硬化的用药问题。
[0005]本发明解决的技术方案是，中医认为，代偿期肝硬化是肝功能失调，而产生结节形成的，因此，其治疗应以软坚散结，活血化瘀为治疗原则，据此，本发明采用以下原料药物制成:鳖甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蛎430-470g、桃仁40-50g、龟甲70-80g和鸡内金140-160g，粉碎，过100-200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，即得(分装存放)。
[0006]本发明原料丰富，易生产，服用方便，效果好，无副作用，是治疗代偿期肝硬化药物上的创新，有巨大的经济和社会效益。
【具体实施方式】
[0007]以下结合实施例对本发明的【具体实施方式】作详细说明。
[0008]实施例1
本发明在具体实施中，可由以下原料药物制成:鳘甲150g、穿山甲150g、生牡贩450g、桃仁45g、龟甲75g和鸡内金150g，粉碎，过100目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得(分装，阴凉处存放，以下同)。
[0009]实施例2
本发明在具体实施中，可由以下原料药物制成:鳘甲140g、穿山甲140g、生牡贩430g、桃仁40g、龟甲70g和鸡内金140g，粉碎，过150目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0010]实施例3` 本发明在具体实施中，可由以下原料药物制成:鳘甲160g、穿山甲160g、生牡贩470g、桃仁50g、龟甲80g和鸡内金160g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0011]实施例4
本发明在具体实施中，还可由以下原料药物制成:鳖甲145g、穿山甲155g、生牡蛎440g、桃仁48g、龟甲73g和鸡内金155g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0012]实施例5
本发明在具体实施中，还可由以下原料药物制成:鳖甲155g、穿山甲145g、生牡蛎460g、桃仁42g、龟甲78g和鸡内金145g，粉碎，过120目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
[0013]在上述原料药物中，其中:
鳖甲:滋阴潜阳，退热除蒸，软坚散结；穿山甲:活血散结，通经下乳，消痈溃坚；生牡蛎:平肝潜阳，重镇安神，软坚散结，收敛固涩；桃仁:活血祛瘀，润肠通便；龟甲:滋阴潜阳，益肾健骨，养血补心；鸡内金:消食健胃，涩精止遗，药物间的互相支持，并经科学制备，具有软坚散结，活血化瘀之功效，有效用于治疗代偿期肝硬化，并经临床试验取得了满意的效果，有关实验资料如下:
一、选择病例的标准
肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再牛结节形成为特征的慢性肝病，是我国常见疾病和主要死亡病因之一。在我国，肝硬化发病高峰年龄为40-50岁，病毒性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占我国肝硬化的40% _65%，最常见的是乙型肝炎。据统计我国HBV携带者有1.3亿，慢性乙型肝炎患者约3600万人，这些患者大多存在不同程度的肝纤维化改变。一般把早期肝硬化，肝功正常或轻度异常，可有门脉高压，但没有腹水，肝性脑病或上消化道出血的叫做代偿期肝硬化；代偿期肝硬化，临床表现与慢性乙型肝炎相似，往往需要行肝穿病理检查来区分。代偿期肝硬化症状不明显，缺乏特异性，劳累及情绪波动后出现症状，休息或治疗后好转。常见症状有食欲不振、乏力、恶心、腹泻、厌油腻、腹胀、肝脾轻度肿大、血管痣，肝区不适等。
[0014]根据临床症状和体征，代偿期肝硬化在中医属胁痛、瘕积、积聚范畴。中医病因病机分析:湿热疫毒内侵肝胆，我国肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，而感受湿热疫毒是病毒性肝炎的主要病因。饮食不当，脾胃受损，过食肥甘厚味，或辛辣刺激之品，可以酿生湿热，损伤脾胃，而醇酒厚味，更能直接伤肝。如脾胃素虚，复加饮食不节，更伤脾胃，从而致运化失健，水气聚而生湿，郁而化热。湿热之邪，胶滞不解，凝滞难化，阻滞气机，气机不利，血行被遏，形成气滞血瘀，日久导致积块形成。郁怒伤肝，气滞络痹，情志抑郁，或暴怒伤肝，肝失条达，疏泄不利，则气阻络痹，不通则痛。虫毒阻络，隧道不通。感染疟原虫、血吸虫等，久疟不愈，气血瘀滞，痰浊凝结，壅于胁下而成疟母；血吸虫毒感染未能及时治疗，内伤肝脾，肝络阻塞，隧道不通，血不养肝，气滞血瘀。正气虚弱、病邪难祛，患者先天禀赋不足，肾精不充；或体质差异，后天失养，脾失运化，易受邪伤。代偿期肝硬化病机主要是气滞血瘀，肝脾功能失调。所涉及的病变脏腑主要是肝、脾，病理性质属本虚标实。
[0015]二、诊断标准
1.西医诊断标准(参考2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分联合修订的《病毒性肝炎防治方案》及2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中关于肝硬化代偿期的部分)。
[0016](1)、临床诊断
肝硬化代偿期:指早期肝硬化，一般属Child-Pugh A级。虽可有轻度乏力、
食欲减少或腹胀症状，但无明显肝功能衰竭表现。血清白蛋白降低，但仍> 35g/L，胆红素≤35 μ mol/L,凝血酶原活动度多大于60%。血清ALT及AST轻度升高，AST可高于ALT，Y-GT可轻度升高。可有门脉高压症，如轻度食管静脉曲张，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。
[0017]根据肝脏炎症活动情况，可将肝硬化区分为:
活动性肝硬化:慢性肝炎的临床表现依然存在，特别是ALT升高；黄疸，白蛋白水平下降，脾进行性增大，并伴有门脉高压症。
[0018]静止性肝硬化:ALT正常，无明显黄疸，脾大，伴有门脉高压症、血清白蛋白水平低。
[0019]②肝硬化影像学诊断:B超检查可见肝脏缩小，肝表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状，肝边缘变钝，肝实质回声不均、增强，呈结节状，门脉和脾静脉内径增宽，肝静脉变细，扭曲，粗细不均，腹腔内可见液性暗区。
[0020](2)、病原学诊断
乙肝肝硬化:有以下任何一项阳性者，可诊断:①血清HBsAg阳性；②血清
HBVDNA阳性血清抗-HBcIgM阳性；④肝内HBcAg和/或HBsAg阳性，或HBVDNA阳性。
[0021]丙肝肝硬化:血清抗-HCV阳性，或血清和/或肝内HCV-RNA阳性者可诊断。
[0022]其他肝硬化:包括酒精性、血吸虫性、肝吸虫性、自身免疫性及代谢性肝硬化等。
[0023](3)组织病理学诊断
①活动性肝硬化:肝硬化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变。
[0024]^静止性肝硬化:假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。
[0025]2.中医证候诊断标准
参照国家技术监督局发布的《中医临床诊疗术语》及国家药品监督管理局制定《中药新药临床指导原则》、普通高等教育“十一五”国家级规划教材田德禄主编《中医内科学》中血瘀证的诊断标准。
[0026]血瘀证
主症:胁肋刺痛，痛有定处，肝脾肿大，蜘蛛痣，肝掌，舌质紫黯或有瘀斑、瘀点。
[0027]次症:面色晦暗，肌肤甲错，脉弦涩或涩。
[0028]具备主症两项,或主症I项,次症2项即可诊断。
[0029]三、治疗方案
设对照组和治疗组，对照组口服一般护肝药(如复方益肝灵、21 —金维他、甘草甜素等)及对症支持治疗；治疗组在对照组治疗的基础上，加服软肝丸I次6g，I天3次。两组治疗疗程均为3个月，统计疗效。
[0030]四、疗效评定标准
参考国家药品监督管理局《中药新药临床指导原则》及中华医学会肝病学分联合修订的《病毒性肝炎防治方案》及2005年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》制定总体疗效评价及各指标疗效评价。
[0031]1.评价标准
(I)疗效标准
主要疗效标准:中医症状体征治疗前后的变化情况。
[0032]次要疗效指标:实验室指标、肝脾影像学指标。
[0033](2)证候评价指标
显效:症状、体征完全消失，证候积分减少> 70%。
[0034]好转:主要症状、体征消失或明显好转，证候积分减少> 30%。
[0035]无效:未达到好转标准或恶化者。
[0036]实验室指标、影像学指标评价标准
显效:疗程结束时,①肝脾肿大稳定不变，无叩痛及压痛②肝功能(ALT、胆红素、A/G)恢复正常③以上两项指标保持稳定半年至一年。
[0037]好转:疗程结束时，①肝脾肿大稳定不变，无叩痛及压痛③肝功能(ALT、胆红素、A/G)下降幅度>50%而未完全正常
无效:未达到好转标准或恶化者。
[0038]中医症状体征治疗前后的变化情况采用《中医四诊资料分级量化表》，实验室指标评价采用检测肝功能、血常规变化的方法进行评价，影像学指标评价采用B超检查肝脾前后变化情况的方法进行评价。
[0039]五、统计学处理
2010年4月~2012年I月收集符合代偿期肝硬化西医诊断标准，同时符合血瘀证的患者78例。随机分为治疗组40例，其中男31例，女9例，平均年龄40.2 士 8.1岁；病程I~15年。对照组38例，其中男30例，女8例；平均年龄41.3 士 7.8岁；病程I~14年。两组临床资料比较无显著性差异(P>0.05 )，具有可比性。按照本发明给出的治疗方案进行治疗，统计处理结果如下:
检测指标:两组患者均观察治疗前后中医证候症状(如胁痛、乏力、纳差、身目黄染、赤缕红丝、胁下积块)变化，肝功能(ALT、AST、ALB、TB IL )，肝纤维化四项(HA、LN、I V.C、PC III)以及肝脾影像学(门静脉主干直径增宽例数、脾厚增加例数、脾静脉直径增宽例数)变化等相关指标。
[0040]统计学方法:数据采用SPSS13.0 for windows统计分析软件处理,数据以均数土标准差(I 土s)表不,检验样本是否符合正态分布,并进行方差齐性检验。属正态分布总
体者采用配对t检验或成组t检验；非正态分布总体者采用秩和检验。
[0041]两组治疗前后中医证候症状变化比较见表1，治疗后两组胁痛、乏力、纳差、身目黄染均有改善，赤缕红丝无变化。治疗组与对照组比，胁痛、肋下积块改善有显著性差异(P<0.05 ) O
[0042]两组治疗前后肝功能变化见表2，两组治疗后ALT、AST、TBiL均有不同程度下降，治疗组TBiL下降较对照组明显，且治疗组治疗后ALB回升，但改善幅度与对照组比较无显著差异(P>0.05)。
[0043]两组治疗前后血 清肝纤维化指标变化见表3，治疗后治疗组HA，LN，IV.C和PCIII明显下降，与对照组比较，有显著差异(P〈0.05)。
[0044]两组治疗前后肝脾影像学变化比较见表4，治疗后治疗组门静脉主干直径、脾厚、脾静脉直径增高例数下降，与对照组比较，有显著差异(P〈0.05)。
[0045]表1两组治疗前后中医证候症状变化比较
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【权利要求】
1.一种治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，采用以下原料药物制成:鳖甲140-160g、穿山甲140-160g、生牡蛎430_470g、桃仁40_50g、龟甲70_80g和鸡内金140-160g，粉碎，过100-200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，即得。
2.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成:鳖甲150g、穿山甲150g、生牡蛎450g、桃仁45g、龟甲75g和鸡内金150g，粉碎，过100目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
3.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成:鳖甲140g、穿山甲140g、生牡蛎430g、桃仁40g、龟甲70g和鸡内金140g，粉碎，过150目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
4.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成:鳖甲160g、穿山甲160g、生牡蛎470g、桃仁50g、龟甲80g和鸡内金160g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
5.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成:鳖甲145g、穿山甲155g、生牡蛎440g、桃仁48g、龟甲73g和鸡内金155g，粉碎，过200目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
6.根据权利要求1所述的治疗代偿期肝硬化的软肝丸，其特征在于，由以下原料药物制成:鳖甲155g、穿山甲145g、生牡蛎460g、桃仁42g、龟甲78g和鸡内金145g，粉碎，过120目筛成细粉，以水泛丸，烘干，每丸lg，即得。
【文档编号】A61P1/16GK103494907SQ201310443782
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年9月26日 优先权日:2013年9月26日
【发明者】赵文霞, 陈天朝, 马素平, 李艳敏, 刘江凯, 张照兰, 刘君颖 申请人:河南中医学院第一附属医院