一种含有生血丸的中药组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有生血丸的中药组合物，它是由生血丸与理气药组成，其中生血丸：理气药的重量份数比为5:12；所述的理气药为檀香、砂仁、枳壳。理气药檀香：砂仁：枳壳的重量份数比为3:3:6。本发明的研究结果表明：生血丸有助于癌症患者化疗后血象的恢复，具有保护骨髓功能的功效；可有效改善患者临床症状，明显改善肿瘤患者生活质量，在一定程度上提高肿瘤患者的机体免疫功能；合并理气药可在不影响其功效的前提下明显改善化疗以及服药过程中产生的消化道症状，未见明显毒副反应，值得推广应用于临床。
【专利说明】一种含有生血丸的中药组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于中药制剂【技术领域】，涉及一种含有生血丸的中药组合物及其应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是目前严重危害人类生命健康的常见病之一，我国恶性肿瘤死亡率高于世界平均水平，位列世界国家的第58位。肿瘤的预防及治疗已成为全球性的医药卫生工作的重要任务。
[0003]化疗作为现代医学恶性肿瘤治疗的主要手段，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常的机体细胞，对患者有多系统的、不同程度的毒副作用，尤其是对增殖旺盛的骨髓造血干细胞的毒性更为严重。因此，几乎所有种类的经典抗肿瘤药都会产生骨髓抑制毒副作用，特别是联合化疗方案中加用钼类药物。导致外周血以白细胞为主的全血细胞下降，进而引起贫血、抗感染能力下降等严重不良反应，若不采取相应的支持治疗，反而会加重患者病情，致使化疗失败。[0004]生血丸由鹿茸、黄柏、白术(炒)、山药、桑枝、紫河车、稻芽、白扁豆(炒)组成，源于中医研究院广安门医院名老中医谢海洲教授数十年临床之验方，功能补肾健脾、填精补髓。主药鹿茸温肾壮阳、强筋健骨、生精益血，是峻补元阳之要药，用于治疗精血两亏，活血又补血，具有促进造血之功能；紫河车益气、养血、补精，有强壮作用，但二药药性滋腻，易妨碍脾胃运化，应适当配伍健脾理气之品。大量的前期研究和临床资料表明，生血丸具有明确的改善骨髓抑制和造血功能的作用，自投入临床以来取得了很好的疗效，但其对免疫功能及消化功能的影响未见报道。
【发明内容】
[0005]本发明旨在进一步阐明生血丸对化疗所致骨髓抑制的防治作用，探讨其对免疫及消化功能的影响以及健脾理气类中药对生血丸的辅助作用，优化用药方案，为治疗提供最佳方案。本发明通过临床对照研究探讨生血丸对化疗所致骨髓抑制的防治作用以及对患者免疫功能的影响，评估其安全性以及理气类中药对生血丸受试对象脾胃功能的辅助保护作用。通过实验的研究结果表明:生血丸有助于癌症患者化疗后血象的恢复，具有保护骨髓功能的功效；可有效改善患者临床症状，明显改善肿瘤患者生活质量，在一定程度上提高肿瘤患者的机体免疫功能；合并理气药可在不影响其功效的前提下明显改善化疗以及服药过程中产生的消化道症状，未见明显毒副反应，值得推广应用于临床。
[0006]为实现上述目的本发明公开了如下的技术内容:
一种含有生血丸的中药组合物，其特征在于它是由生血丸与理气药组成，其中生血丸:理气药的重量份数比为5:12 ;所述的理气药为檀香、砂仁、枳壳。
[0007]本发明所述的中药组合物，其特征在于理气药檀香:砂仁:枳壳的重量份数比为3:3:6。
[0008]本发明所述的中药组合物，其特征在于所述的生血丸组成为:鹿茸45份、黄柏225份、山药225份、白术(炒)225份、桑枝225份、白扁豆(炒)225份、稻芽225份、紫河车225份。
[0009]本发明所述的中药组合物，其特征在于所述的组合物为口服制剂。
[0010]本发明所述的中药组合物，其中的口服制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或丸剂。
[0011]本发明进一步公开了中药组合物在制备治疗恢复癌症患者化疗后血象保护骨髓功能药物中的应用。
[0012]本发明也公开了中药组合物在制备治疗改善化疗过程中引起的消化道症状药物中的应用。特别是在制备提高肿瘤患者机体免疫功能药物中的应用。
[0013]本发明所用到的鹿茸味甘、咸，性温，归肾、肝经，有壮肾阳、益精血、强筋骨、调冲任、托疮毒之功效。现代药理研究证实，鹿茸具有抑制单胺氧化酶(MAO)，抗氧化和抗衰老、提高性功能、提高耐力、增强记忆力、增强机体免疫力、促进蛋白质和核酸的合成、抑制红细胞凝集和促进纤维蛋白溶解、维持心肌细胞膜和微粒体膜的稳定性、提高Ca2+-Mg2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶的活性、减轻钙超载所致的心肌损伤、抵抗化学药物损伤、抗肿瘤、抗溃疡等作用。
[0014]鹿茸精注射液对乙酰苯肼致溶血性贫血小鼠及5P6肾切除致肾性贫血大鼠，能促进骨髓造血，加速RBC和Hb的生成。段绿化临床观察表明鲜鹿茸粉治疗化疗后骨髓抑制，有较好的疗效。
[0015]紫河车味甘、咸，性温。入肺、心、肾经，有补肾益精，益气养血之功。《本经逢原》:“紫河车享受精血结孕之余液，得母之气血居多，故能峻补营血，用以治骨蒸赢瘦，喘嗽虚劳之疾，是补之以味也。”
现代药理研究表明，紫河车具有抗感染作用、增强免疫作用、激素样作用、改善睡眠，增加食欲等广泛的药理作用。认为紫河车可治疗贫血和白细胞减少症，有明显的抗贫血作用和升高白细胞作用，对骨髓造血功能有明显促进作用。
[0016]山药味甘，性平。能补脾胃、益肺肾。《本草正》:“山药，能健脾补虚，滋精固肾，治诸虚百损，疗五劳七伤。”《本草经读》:“山药，能补肾填精，精足则阴强、目明、耳聪。”
目前已发现，怀山药具有降低血糖，提高机体免疫功能，增强小肠吸收功能等多方面的作用。此外，怀山药还具有抗衰老作用以及明显改善小鼠的学习和记忆障碍的作用。怀山药提取物在骨髓抑制贫血小鼠造血功能恢复中的作用，结果表明怀山药提取物可能通过促进骨髓细胞中PCNA、Survivin, MMP-2和MMP-9的的表达增加，以及骨髓造血微环境中proMMP-2、proMMP-9和MMP-9活性的升高来促进骨髓抑制贫血小鼠骨髓造血功能的恢复。
[0017]白术，苦、甘、温，有补气健脾、燥湿化痰之效。因苦温能燥湿，甘能补益和中，又入脾肺二经，其性与脾之运化、喜燥恶湿之性相合，为补脾之要药。《本草汇言》曰:“白术，乃扶植脾胃之要药也，脾虚不健，术能补之。”《本草疏证》又说:“术，其气芳烈，其味甘浓，其性纯阳，为安脾胃之神品。”中焦虚弱，脾失运化，则湿聚成痰。选用白术，解鹿茸、紫河车之滋腻，使脾气健旺，运化复常。
[0018]现代药理研究表明，白术能延长淋巴细胞寿命。提高免疫抑制动物脾细胞体外培养存活率，增强机体清除自由基的能力，具有明显的抗氧化作用。其它如白术能增强机体网状内皮系统的吞噬功能，促进细胞免疫，明显提高血清的含量，抑制代谢活化酶，以及降血糖、抗菌、保肝、升高放化疗引起的白细胞减少，并有抗肿瘤等作用。[0019]本发明所述的药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。[0020]所述固体及液体口服制剂包括:片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂等等。
[0021]本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
[0022]本发明的研究方法及研究结果如下:
一、研究方法:选择36例确诊为非小细胞肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌的肿瘤患者随机分为三组，三组均给予常规剂量化疗方案:
A组(对照组)于化疗前7天开始，口服益血生胶囊；
B组(生血丸组)于化疗前7天开始，口服生血丸；
C组(生血丸合理气药组)于化疗前7天开始，口服生血丸合理气药(理气药檀香:砂仁:枳壳的重量份数比为3:3:6)，均观察一个疗程(28天)。
[0023]比较三组血细胞、免疫功能指标、中医症候积分、消化道症状评分、KPS评分、体重变化及安全性指标等。
[0024]二、研究结果:
1.三组患者入组时的基线情况差异无统计学意义，具有可比性。
[0025]2.血细胞的比较:生血丸与益血生对化疗不同阶段HGB、PLT的影响差异无统计学意义，P > 0.05 ;化疗前期白细胞水平下降阶段及化疗后期白细胞回升阶段，生血丸升白作用优于益血生，P〈0.05 ;生血丸与生血丸+理气药对化疗后不同阶段WBC、HGB、PLT水平的影响差异无统计学意义，P > 0.05。
[0026]3.免疫功能的比较:三组均能不同程度提高患者免疫功能。T细胞+NK细胞方面，生血丸提高⑶4+XD4Yra8+水平方面优于益血生，差异有统计学意义，P < 0.05 ;细胞因子方面，三组均能显著提高IL-2、INF-Y水平的表达，差异均有统计学意义，P < 0.05。
4.中医症状改善的比较:三组均能不同程度改善患者临床症状，其中生血丸+理气药组疗效最佳，差异有统计学意义，P < 0.05。
[0027]5.消化道症状评分比较:生血丸+理气药组能够明显改善化疗以及服药过程中产生的消化道症状，差异有统计学意义，P < 0.05。
[0028]6.与服药前相比，生血丸，生血丸+理气药均可明显提高化疗患者卡氏评分，差异有统计学意义，P < 0.05。益血生组化疗后卡氏评分与服药前相比，差异无统计学意义，P>0.05。三者对患者体重的影响疗效差异无统计学意义，P > 0.05。
[0029]三、研究结论:
生血丸有助于癌症患者化疗后血象的恢复，具有保护骨髓功能的功效；可有效改善患者临床症状，明显改善肿瘤患者生活质量，在一定程度上提高肿瘤患者的机体免疫功能；合并理气药可在不影响其功效的前提下明显改善化疗以及服药过程中产生的消化道症状，未见明显毒副反应，值得推广应用于临床。
[0030]本发明更加详细的临床研究技术与方法如下:
1.合格受试对象的选择
1.1病例来源
全部病例皆来源于天津中医药大学第一附属医院，2012年3月-2013年2月肿瘤科住院病人。
[0031]1.2诊断标准
1.2.1西医诊断标准
符合中华医学会编著《临床诊疗指南.肿瘤分册》(人民卫生出版社，2005年第I版)标准，确诊为非小细胞肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌的肿瘤患者。
[0032]1.2.2中医诊断标准
证候参照国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究指导原则》(2002版)对化疗损伤产生的中医证候，对患者进行脾肾不足、气血亏虚证的中医辨证。主症:神疲、乏力、气短、心悸、头晕目眩、面色不华、腰膝酸软；次症:纳呆食少、手足麻木、舌质淡、脉沉细无力。具备主症2项(舌象和脉象必具其一)及次症2项，即可诊断。症状的分级量化(见附表1)。
[0033]1.2.3骨髓抑制诊断标准
参照1979年WHO公布的化疗药物急性、亚急性毒副反应分度标准(血液系统)(见附表
2)
1.2.4消化道诊断标准
参照2003年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会于重庆会议推出的《功能性消化不良中西医结合诊治方案》(草案)拟定。所有症状分为轻、中、重3级，主症记3、6、9分，次症分别记1、2、3分，无症状记O分。症状的分级标准:轻:症状轻微，不影响工作、生活，可以忍受；中:症状较重，已影响工作、生活，尚能忍受；重:症状严重，妨碍工作、生活，难以忍受。症状的分级量化(见附表3)。
[0034]1.3纳入标准
1)初次接受化疗的有明确诊断的非小细胞肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌的肿瘤患者，采用如下化疗方案并根据行业标准规定的剂量强度进行治疗者:
(1)非小细胞肺癌化疗方案
NP 方案(长春瑞滨 NVB 25mg/m2 dl、8 ;顺钼 DDP 80mg/m2 dl)
TP 方案(紫杉醇 PTX 135mg/m2 dl ;顺钼 DDP80mg/m2 dl)
GP 方案(吉西他滨 GEM 1000mg/m2 dl、8 ;顺钼 DDP80mg/m2 dl)
(2)肠癌与胃癌化疗方案
XELOX 方案(奥沙利钼 L-OHP 130mg/m2 dl;希罗达 Xeloda 1000mg/m2dl_14，Bid, po)
(3)乳腺癌化疗方案
CAF 方案(环磷酰胺 CTX600mg/m2 dl，阿霉素 ADM 50mg/m2 d2 ;5_Fu 600mg/m2 dl、d8) CEF 方案(环磷酰胺 CTX 600mg/m2 dl ;表柔比星 EPI 50mg/m2 dl ;5_Fu 600mg/m2 dl、
d8)
2)符合脾肾不足，气血亏虚证的中医辨证。[0035]3 )接受本次化疗前未出现骨髓抑制。
[0036]4)年龄18-80岁的住院患者，男女不限。
[0037]5)预计生存期>3个月。
[0038]6)受试者体力状况尚好，Karnofsky评分>60分。
[0039]7)无心衰，肝、肾功能不超过正常最高值的1.5倍，无血液病。
[0040]8)受试者同意并签署知情同意书。愿意接受本方案治疗，能按医嘱坚持用药、依从性好者。
[0041]1.4排除标准
I)不符合入选标准者。
[0042]2)拟同时采用放疗治疗的患者。
[0043]3)研究前2周内服用升血药、影响免疫功能类药，包括一些特殊功效的滋补类药物者。
[0044]4)妊娠、哺乳期妇女，或精神病患者。
[0045]5 )过敏体质,或对药物成分过敏者。
[0046]6)正在参加其他临床试验者。
[0047]1.5剔除标准
已入组病例有以下之一者，应予剔除。
[0048]I)试验期间未按方案要求服药，依从性差者。
[0049]2)试验期间自行合并使用其它可能影响本试验疗效观察的药物，如升血药、影响免疫功能类药，包括一些特殊功效的滋补类药物。
[0050]1.6脱落标准及处理
因以下原因未完成方案观察者，视为脱落。
[0051]I)病人自行退出(缺乏疗效、不良事件)。
[0052]2)失访。
[0053]3)研究者令其退出(依从性差、缺乏疗效、不良事件)。
[0054]对于脱落病例，研究者必须在CRF中填写脱落原因，并尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写撤出试验记录表，尽可能记录最后一次服药时间。
[0055]1.7提前终止试验条件
I)试验中发生严重不良事件。
[0056]2)试验中发现试验用药疗效太差，不具有临床价值。
[0057]3)临床试验方案设计或实施中发生了重要偏差，难以评价药物效应。
[0058]2.研究方法
2.1各组治疗方案
A组:对照组:于化疗前7天开始，口服益血生胶囊，一次lg，一日三次，观察一疗程(28天)O
[0059]B组:生血丸组:于化疗前7天开始，口服生血丸，一次5g，一日三次，观察一疗程(28 天)。
[0060]C组:生血丸合理气药组:于化疗前7天开始，口服生血丸合理气药，生血丸一次5g，一日三次；理气药(理气药檀香:砂仁:枳壳的重量份数比为3:3:6)水冲服，一日二次，观察一个疗程(28天)。
[0061]合并用药:出现III度骨髓抑制方可用升白药，III度、IV度骨髓抑制的病例需做统计学分析。
[0062]2.2观察指标
2.2.1血常规
服药前、化疗第I天、化疗第7、14、21天的白细胞(WBC)血红蛋白(Hb)及血小板(PLT)的变化情况。
[0063]2.2.2免疫学指标变化观察
服药前、化疗第21天分别采集患者清晨空腹外周静脉血5ml，采用流式细胞术检测患者的外周血T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CM+/ CD8+) +NK细胞、细胞因子GM-CSF, ΕΡ0、TPO、IFN-Y、TNF-a、IL-U IL-2、IL-6、IL-10 等免疫指标变化。
[0064]2.2.3临床症状积分
临床症状积分:服药前、化疗第I天、化疗第7、14、21天的临床症状积分。
消化道症状评分:服药前、化疗第I天、化疗第7、14、21天的消化道症状积分。
[0065]2.2.4次要疗效 指标 体重，Karnofsky评分。
[0066]2.2.5安全性观察
I)一般体检项目:心率、血压、脉搏、呼吸等。
[0067]2)心电图、肝功能(ALP、ALT、AST、r_GT、TBIL)、肾功能(BUN、Cr)。
[0068]3)可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现，检测指标异常、严重程度、消除方法，以客观评价其安全性。
[0069]观察项目及信息采集时间安排如下表:
【权利要求】
1.一种含有生血丸的中药组合物，其特征在于它是由生血丸与理气药组成，其中生血丸:理气药的重量份数比为5:12 ;所述的理气药为檀香、砂仁、枳壳。
2.权利要求1所述的中药组合物，其特征在于理气药檀香:砂仁:枳壳的重量份数比为3:3:6。
3.权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的生血丸组成为:鹿茸45份、黄柏225份、山药225份、炒白术225份、桑枝225份、炒白扁豆225份、稻芽225份、紫河车225份。
4.权利要求1-3任一项所述的中药组合物，其特征在于所述的组合物为口服制剂。
5.权利要求4所述的中药组合物，其中的口服制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或丸剂。
6.权利要求1-3任一项所述的中药组合物在制备治疗恢复癌症患者化疗后血象保护骨髓功能药物中的应用。
7.权利要求1-3任一项所述的中药组合物在制备治疗改善化疗过程中引起的消化道症状药物中的应用。
8.权利要求1-3任一项所 述的中药组合物在制备提高肿瘤患者机体免疫功能药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK103495105SQ201310471147
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】贾英杰, 江永萍, 赵林林, 刘彤, 郑歆 申请人:天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂