一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物、药物制剂、制备方法及其用途
【专利摘要】本发明涉及药物和保健食品领域，具体涉及一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物、药物制剂、制备方法及其用途，所述配方组合物由D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、骨胶原、补骨脂提取物、酪蛋白磷酸肽组成。本发明的配方组合物可制备为各种剂型作为药物或保健食品食用。本发明的配方组合物和药物制剂可以有效提高骨细胞增殖、增加骨密度，防治由于骨质流失引起的各种不适，缓解骨关节疼痛，无毒副作用。
【专利说明】一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物、药物制剂、制备方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物和保健食品领域，具体涉及一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物、药物制剂、制备方法及其用途，本发明的配方组合物和药物制剂以及按照本发明的制备方法制备获得的产品可以制备为药品或保健食品。
【背景技术】
[0002]骨质疏松症是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，进而导致骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。
[0003]长期以来，骨质疏松症不被人们所重视，目前已有越来越多的中老年人深受其害，也有研究证明可以通过增加骨密度预防和治疗骨质酥松症。
[0004]骨密度，全称是骨骼矿物质密度，是骨骼强度的一个重要指标，以克/每平方厘米表示，在临床使用骨密度值时由于不同的骨密度检测仪的绝对值不同，通常使用T值判断骨密度是否正常。现有技术中，往往通过单纯补充钙质或调解内分泌促进钙质吸收来增加骨骼的骨密度。但是方式单一。
[0005]由此，需要提供一种能够增加骨密度，缓解和治疗关节疼痛的配方组合物、药物制剂、制备方法及其制备方法。
【发明内容】
[0006]有鉴于此，在第一方面，本发明提供具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物，所述配方组合物由如下重量份的原料组成:
[0007]D-氨基葡萄糖硫酸钾盐60-90份、碳酸钙35-65份、骨胶原10_40份、补骨脂提取物10-25份、酪蛋白磷酸肽2-8份。
[0008]优选地，所述由具有增加骨密度功效的配方组合物如下重量份的原料组成:
[0009]D-氨基葡萄糖硫酸钾盐75份、碳酸钙50份、骨胶原25份、补骨脂提取物15份、酪蛋白磷酸肽4份。
[0010]优选地，所述补骨脂提取物中含有重量百分比大于等于1%的补骨脂素。
[0011]在第二方面，本发明还提供一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的药物制剂，其由如上所述的具有增加骨密度功效的配方组合物和固体药学辅料组成；所述固体药学辅料重量不超过所述药物制剂重量的25%。
[0012]也即，作为其组成原料的配方组合物由如下重量份的原料组成:D_氨基葡萄糖硫酸钾盐60-90份、碳酸钙35-65份、骨胶原10_40份、补骨脂提取物10_25份、酪蛋白磷酸肽2-8 份。[0013]优选地，所述药物制剂为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂。
[0014]优选地，所述固体药学辅料包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸镁其中任一项或任意两项的混合物。
[0015]优选地，所述固体药学辅料包括淀粉和硬脂酸镁。
[0016]在第三方面，本发明还提供一种制备上述药物制剂的方法，所述方法包括:
[0017]取10-25重量份的补骨脂提取物和2-8重量份的酪蛋白磷酸肽，分别过80目筛后混合均匀获得第一混合粉；
[0018]取10-40重量份的骨胶原、20-30重量份的淀粉，分别过80目筛后与所述第一混合粉混合均匀获得第二混合粉；
[0019]取60-90重量份的D-氨基葡萄糖硫酸钾盐，粉碎后过80目筛获得D-氨基葡萄糖硫酸钾盐粉末；取35-65重量份的碳酸钙，过80目筛后与所述D-氨基葡萄糖硫酸钾盐粉末以及所述第二混合粉混合获得总混合粉；
[0020]取2-3重量份的淀粉，加入纯化水配置淀粉浆，将所述淀粉浆与总混合粉混合搅拌获得软材；
[0021]将所述软材制造为软材颗粒后干燥获得混物颗粒；
[0022]取0.5-1重量份的硬脂酸镁，过80目筛后与干燥后的混物颗粒混合获得总混物料；
[0023]利用所述总混物料按预定剂型制备药物制剂。
[0024]第四方面，本发明还提供上述配方组合物在制备预防和治疗骨质疏松症的药品或保健食品中的应用
[0025]本发明的配方组合物和药物制剂以及按照本发明的制备方法制备获得的药物制剂可以有效增加骨密度，缓解和治疗关节疼痛，无毒副作用，可以长期服用，其可以制备为药品或保健食品，并广泛应用于中老年人群，预防和治疗由于骨质流失造成的骨质疏松。
【具体实施方式】
[0026]下面通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应当理解，本部分的描述并不用于限制本发明，对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种改动和变化。凡在本发明的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
[0027]实施例一
[0028]本实施例提供一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物，其可以增加人体骨骼密度，防止骨质疏松症，治疗骨关节疼痛。本实施例的配方组合物由如下重量份的原料组成:
[0029]D-氨基葡萄糖硫酸钾盐60-90份、碳酸钙35_65份、骨胶原10_40份、补骨脂提取物10-25份、酪蛋白磷酸肽2-8份。
[0030]其中，D-氨基葡萄糖硫酸钾盐，也称为氨基葡萄糖硫酸钾盐，英文名称为“N-Sulfo-glucosamine potassium salt”,我们在研究中发现,氨基葡萄糖和壳寡糖对过高的骨转换由明显的抑制作用，并能提高骨骼再建能力，对于去卵巢致骨质疏松由明显的对抗作用。[0031]在氨基葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖、壳寡糖、羧甲基壳寡糖的对比实验中，四种糖均具有明显促进骨细胞增殖的作用，其中氨基葡萄糖对于骨增殖的促进作用最佳。
[0032]钙是人体内含量最丰富的无机元素之一，约占人体体重的1.5%_2%，其中99%的钙质存在于人体的骨骼和牙齿中。骨是由有机物和无机物组成的，有机物主要是蛋白质，使骨具有一定的韧度，而无机物主要是钙质和磷质使骨具有一定的硬度，当骨骼中的钙质流失时，骨密度就会降低。碳酸钙是常见的钙化合物，骨质疏松症指钙逐渐从骨骼中流失，使得骨质变薄、变松、变脆。钙制剂是治疗骨质疏松症的基础用药。人体通过口服补充钙制剂可以提高摄入的钙元素量，从而一定程度上减少骨骼流失，增加骨密度。
[0033]骨胶原又被称为构造蛋白质，是存在于人体和动物体内的胶原蛋白的一种，是人体关节软骨，骺软骨和骨小梁的主要成份，骨骼有机物中有70%~86%是骨胶原。我们研究发现骨胶原含量减少，会导致为骨矿化提供框架的机械支持能力降低，使钙盐等无机质无法沉积矿化，致骨量丢失和骨生物力学强度降低。对骨质疏松病人的研究显示，骨质疏松时骨胶原含量减少和质量下降。骨胶原含量下降与骨生物力学强度低有直线相关性。试验结果表明，骨胶原数量减少和质量下降是造成骨质疏松的主要原因。我们研究发现研究表明，骨质疏松与骨胶原含量下降明显相关，所以治疗应在增加骨胶原含量的基础上，适当补钙，使得补充的钙盐有沉积矿化的基础。
[0034]补骨脂，也被称为:胡韭子、婆固脂，是一种中药原料，其在传统中药理论中味辛；苦；性温，有补肾助阳；纳气平喘；温脾止泻的功效。
[0035]我们研究了补骨脂水提液及补骨脂素对体外培养成骨细胞的影响。试验结果证实，补骨脂水提液及补骨脂素具有植物雌激素样作用，可以促进成骨细胞增殖，促使细胞由G1期向S期、G2期转化。同时，我们还观察了补骨脂水煎剂对去卵巢骨质疏青细胞因子的影响。结果显示，与假 手术组比较，模型组大鼠血清雌二醇，1，25- 二羟基维生素D3水平和骨密度显著降低(P〈0.01，P值为统计学中结果可信程度指标)。与模型组比较，补骨脂组大鼠血清雌二醇仍处于较低水密度、血清1，25-二羟基维生素D3、骨钙素水平明显升高，由此证明了补骨脂水煎剂可改善去卵巢骨质疏松大鼠骨代谢指标和血清细胞因子水平。
[0036]同时，我们还观察了以补益肝肾立法的补骨脂汤及以补肾阳立法的骨松宝对老年性骨质疏松症患者(SOP)的骨密度(BMD)、细胞因子(TNF、IGF-1I, IL-6)的影响。研究数据显示以上3种细胞因子都参与了骨质疏松症的病理进程。补骨脂汤能适度地降低IL-6及TNF的病理性增高，适度地提高IGF-1I值，提示补骨脂汤对IL-6、TNF、IGF-1I的良性化作用是其影响骨代谢、治疗骨质疏松症的可能机制之一。
[0037]在一个优选实施方式中，补骨脂提取物中含有重量百分比大于等于1%的补骨脂素。
[0038]酪蛋白磷酸肽是以牛乳酪蛋白为原料，通过生物技术制得的具有生物活性的多肽。酪蛋白磷酸肽在动物的小肠环境中能与钙、铁、锌、硒等二价矿物质离子结合，防止产生沉淀，增强肠内可溶性矿物质的浓度，从而促进吸收利用，尤其是促进钙的吸收和利用。我们通过人体实验结果表明，实验组口服含酪蛋白磷酸肽的钙片后，24小时尿钙均值比相应对照组的尿钙浓度提高近9.7%，二者差异显著。说明酪蛋白磷酸肽能显著促进人体胃肠道对食用钙的吸收。
[0039]研究表明，通过增加骨密度，可以显著地缓解由于骨质流失造成的各种不适，缓解和治疗关节疼痛。
[0040]本实施例所述的配方组合物通过将各原料混合即可制备获得。
[0041 ] 所述配方组合物在制备为药物制剂后可以通过口服方式服用，建议的成人人体服用量为每天4g/人。
[0042]本实施例通过将D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、骨胶原、补骨脂提取物和酪蛋白磷酸肽以研究确定的配方比例配合使用，其中，D-氨基葡萄糖硫酸钾盐促进骨细胞的增殖，骨胶原、补骨脂提取物和酪蛋白磷酸肽分别从不同的角度促进人体对钙质的吸收或提高钙质的利用率，同时碳酸钙增加人体对于钙质的摄入，由此从多个方面辅助提高人体骨骼吸收钙质，提高骨密度。本实施例的配方组合物结合固体药学辅料能够制备为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂形式的药品或保健食品，其可以有效提高骨细胞增殖、提高骨密度、缓解和治疗关节疼痛，有效预防和治疗骨质疏松症。
[0043]实施例二
[0044]实施例二在实施例一基础上提供一种优选的具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物，其由如下重量份的原料组成:D_氨基葡萄糖硫酸钾盐75份、碳酸钙50份、骨胶原25份、补骨脂提取物15份、酪蛋白磷酸肽4份。
[0045]在一个优选实施方式中，补骨脂提取物中含有重量百分比大于等于1%的补骨脂素。
[0046]本实施例所述的配方组合物通过将各原料混合即可制备获得。
[0047]所述具有增加骨密度功效的配方组合物在制备为药物制剂后可以通过口服方式服用，建议的人体服用量为每天4g/人/日。
[0048]本实施例通过将D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、骨胶原、补骨脂提取物和酪蛋白磷酸肽以研究确定的优化配方比例配合使用，结合固体药学辅料能够制备为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂形式的药品或保健食品，其可以有效提高骨细胞增殖、提高骨密度、缓解和治疗关节疼痛，，有效预防和治疗骨质疏松症。
[0049]实施例三
[0050]实施例三提供一种基于实施例一所述配方组合物的药物制剂，也即，所述配方组合物由如下重量份的原料组成:
[0051]D-氨基葡萄糖硫酸钾盐60-90份、碳酸钙35-65份、骨胶原10_40份、补骨脂提取物10-25份、酪蛋白磷酸肽2-8份。
[0052]本实施例的药物制剂由上述配方组合物原料和固体药学辅料组成；所述固体药学辅料重量不超过所述药物制剂重量的25%。
[0053]具体而言，本实施例的药物制剂以实施例一所述的具有增加骨密度功效的配方组合物作为原料，结合固体药学辅料构成固体形式的药物制剂，便于服用。本实施例的药物制剂可以制备为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂以满足各种服用剂型需要。
[0054]本实施例中，固体药学辅料可以采用包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸镁其中任一项或任意两项的混合物。
[0055]在一个优选实施方式中，固体药学辅料可以选用淀粉和硬脂酸镁，其重量份可以分别选取为30.4份和0.6 份。
[0056]本实施例所述的药物制剂通过将各成分混合即可制备获得制剂粉，再将制剂粉按照预定剂型加工成成品制剂，例如丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂即可。
[0057]所述药物制剂可以通过口服方式服用，建议的成人人体服用量为每天4g/人。
[0058]本实施例通过将D-氨基葡萄糖硫酸钾盐、碳酸钙、骨胶原、补骨脂提取物和酪蛋白磷酸肽以研究确定的配方比例配合使用，结合固体药学辅料能够制备为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂形式的药品或保健食品，其可以有效提高骨细胞增殖、提高骨密度、缓解和治疗关节疼痛，有效预防和治疗骨质疏松症。
[0059] 实施例四
[0060]实施例四提供一种基于实施例二所述配方组合物的药物制剂，也即，所述配方组合物由如下重量份的原料组成:
[0061]D-氨基葡萄糖硫酸钾盐75份、碳酸钙50份、骨胶原25份、补骨脂提取物15份、酪蛋白磷酸肽4份。
[0062]本实施例的药物制剂由上述配方组合物原料和固体药学辅料组成；所述固体药学辅料重量不超过所述药物制剂重量的25%。
[0063]具体而言，本实施例的药物制剂以实施例一所述的具有增加骨密度功效的配方组合物作为原料，结合固体药学辅料构成固体形式的药物制剂，便于服用。本实施例的药物制剂可以制备为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂以满足各种服用剂型需要。
[0064]本实施例中，固体药学辅料可以采用包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸镁其中任一项或任意两项的混合物。
[0065]在一个优选实施方式中，固体药学辅料可以选用淀粉和硬脂酸镁，其重量份可以分别选取为30.4份和0.6份。
[0066]基于本优选实施方式的药物制剂进行的药物毒性试验显示，对大鼠的急性经口最大耐受值(MTD)大于15g/kg.BW (体重，Body Weight)，判属无毒类。Ames (污染物致突变性检测)实验、小鼠骨髓细胞微核实验和小鼠精子畸形实验等三项遗传毒物实验均为阴性结果，表明本发明的药物制剂无致突变作用。在大鼠30天喂养试验中未见动物健康状况、生化、血液学指标和器官组织形态的异常变化。
[0067]在对于本实施例的药物制剂进行的功能性验证试验中。采用大鼠来进行试验，大鼠用基础饲料适应性喂饲七天后，根据体重，随机分为下列五组:低钙对照组，高剂量碳酸钙组，本实施例药物制剂三个剂量组:333.3mg/kg.Bff组，666.7mg/kg.Bff组和2000mg/kg.BW组，每组动物14只。五组动物均用低钙饲料喂饲。低钙对照组以蒸馏水灌胃；三个剂量组以配制的样品液灌胃(灌胃液的配制:分别取本实施例药物制剂3.33g、6.67g、20g，加蒸懼水定容至 100ml,配制成 333.3mg/kg.BW、666.7mg/kg.BW、2000mg/kg.Bff 组的灌胃液)；高剂量碳酸钙对照组经口灌入500mg/kg.Bff的碳酸钙，该剂量相当于本实施例药物制剂高剂量组钙水平(本实施例样品钙为125g碳酸钙/500g样品，高剂量组2000mg/kg.BW中，含钙为200mg/kg.Bff,换算成碳酸为500mg/kg.BW。灌胃液的配制:取碳酸1丐5g加蒸懼水定容至100ml)。所有动物灌胃量均为10ml/kg.Bff,每天一次，连续灌胃90天，每周称体重并按体重调整灌胃量。实验末股动脉放血处死动物，去除右侧股骨，于105摄氏度烘箱中，烤至恒重、称量骨重。采用美国LUNAR公司的DPX-L型双能X线骨密度仪测定左股骨密度(g/cm2),其具体的测定方法是用DPX-L型双能X线骨密度仪扫描整个左股骨，以平均骨密度代表该骨的骨密度。采用原子吸收光光度法测定右股骨钙含量。[0068]试验数据表明，三个剂量组和高剂量碳酸钙组的实验前、后体重与低钙对照组之间无显著性差异(p>0.05)。本实施例的药物制剂的三个剂量组和高剂量碳酸钙组的右股骨骨重均较低钙对照组明显增高(P〈0.05，P〈0.01)，具体数据可以参见下表1。
[0069]表1:本实施例药物制剂对大鼠体重、骨重的影响
[0070]
【权利要求】
1.一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物，其特征在于，由如下重量份的原料组成: D-氨基葡萄糖硫酸钾盐60-90份、碳酸钙35-65份、骨胶原10_40份、补骨脂提取物10-25份、酪蛋白磷酸肽2-8份。
2.根据权利要求1所述的具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物，其特征在于，由如下重量份的原料组成: D-氨基葡萄糖硫酸钾盐75份、碳酸钙50份、骨胶原25份、补骨脂提取物15份、酪蛋白磷酸肽4份。
3.根据权利要求1所述的具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的配方组合物，其特征在于，所述补骨脂提取物中含有重量百分比大于等于1%的补骨脂素。
4.一种具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的药物制剂，其特征在于，由如权利要求1-3中任一项所述的配方组合物和固体药学辅料组成；所述固体药学辅料重量不超过所述药物制剂重量的25%。
5.根据权利要求4所述的具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或散剂。
6.根据权利要求4所述的具有增加骨密度、治疗骨关节疼痛功效的药物制剂，其特征在于所述固体药学辅料包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸镁其中任一项或任意两项的混合物。
7.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述固体药学辅料包括淀粉和硬脂酸镁。
8.—种如权利要求7所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括: 取10-25重量份的补骨脂提取物和2-8重量份的酪蛋白磷酸肽，分别过80目筛后混合均匀获得第一混合粉； 取10-40重量份的骨胶原、20-30重量份的淀粉，分别过80目筛后与所述第一混合粉混合均匀获得第二混合粉； 取60-90重量份的D-氨基葡萄糖硫酸钾盐，粉碎后过80目筛获得D-氨基葡萄糖硫酸钾盐粉末；取35-65重量份的碳酸钙，过80目筛后与所述D-氨基葡萄糖硫酸钾盐粉末以及所述第二混合粉混合获得总混合粉； 取2-3重量份的淀粉，加入纯化水配置淀粉浆，将所述淀粉浆与总混合粉混合搅拌获得软材； 将所述软材制造为软材颗粒后干燥获得混物颗粒； 取0.5-1重量份的硬脂酸镁，过80目筛后与干燥后的混物颗粒混合获得总混物料； 利用所述总混物料按预定剂型制备药物制剂。
9.根据权利要求1-3中任一项具有增加骨密度功效的配方组合物在制备防治骨质疏松症、缓解和治疗关节疼痛的药品或保健食品中的应用。
【文档编号】A61P19/02GK103520711SQ201310507876
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月24日 优先权日:2013年10月24日
【发明者】贾银良 申请人:北京一品堂医药科技有限公司