一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物。它由下述原料药制成：人参、熟地黄、山药、黄芪、刺五加、杜仲、续断、柴胡、女贞子、枸杞子、陈皮、附子、白术、白芍、茯苓、鸡血藤、威灵仙、川牛膝、巴戟天、补骨脂、骨碎补、当归、姜黄、乌梢蛇、吴茱萸、羌活、艾叶和甘草。采用本发明的中药组合物可以有效治疗类风湿性关节炎，总有效率为96.0%。
【专利说明】一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物，属于中药【技术领域】。【背景技术】
[0002]类风湿性关节炎(rheumatoidarthtitis, RA)是一种病因未明、以关节的慢性、反复发作性炎症为主的全身性疾病。病理过程表现为滑膜组织异常增生，最终导致渐进性软骨与骨损伤。随着疾病谱发生改变，肌肉骨骼疾病已成为临床常见病。65岁人群中半数以上患有最为常见的骨关节疾病，是造成活动受限和致残最常见的原因，给患者本人及整个社会都带来很大的经济负担。我国虽缺乏类似的统计，但最保守的估计至少也有400万人患RA (患病率0.33%，低于西方)。世界卫生组织批准并启动“骨与关节10年”(2000~2010)计划，旨在为改变这种情况作出努力，以造福于众多被忽略的骨关节病患者。近二十年来，靶向治疗、减压桥接治疗、锯齿疗法的提出足以证明现代医学对类风湿性关节炎的认识，无论是发病机制方面，还是诊断方法、治疗手段方面，都进入了一个新的阶段，然而由于RA是一种异质性疾病，不管采用哪种模式，药物副作用及其导致的并发症往往是促使患者停止治疗的主要原因，为此“骨与关节10年”提议“开发和应用有改变病情效果并较少副作用的药”。祖国医药副作用少及其独特的辨证论治特色，使得从祖国医学角度来挖掘和探讨类风湿性关节炎的防治措施成为必然。
【发明内容】
[0003]本发明在深入研究类风湿性关节炎的的发病机理的基础上，研发出一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物，能够更有效的治疗类风湿性关节炎。
[0004]本发明的技术方案是:一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征是，由下述重量的原料药制成:人参12-18g，熟地黄12-18g，山药8-12g，黄芪12_18g，刺五加12-18g，杜仲12-18g，续断8-12g，柴胡8_12g，女贞子8_12g，枸杞子8_12g，陈皮8_12g，附子8-12g，白术8-12g，白芍12-18g，茯苓12_18g，鸡血藤12_18g，威灵仙12_18g，川牛膝8-12g，巴戟天8-12g，补骨脂8-12g，骨碎补12_18g，当归8_12g，姜黄8_12g，乌梢蛇5_10g，吴茱萸8_12g,芜;活8_12g,艾叶5_10g和甘草3_8g。
[0005]优选配比为:人参15g，熟地黄15g，山药10g，黄芪15g，刺五加15g，杜仲15g，续断IOg,柴胡IOg,女贞子IOg,枸杞子IOg,陈皮IOg,附子IOg,白术IOg,白苟15g,获茶15g,鸡血藤15g，威灵仙15g，川牛膝IOg,巴戟天10g，补骨脂10g，骨碎补15g，当归10g，姜黄IOg,乌梢蛇Sg，吴茱萸10g，羌活10g，艾叶Sg和甘草5g。
[0006]配制及服用方法:每日I剂，分两次煎服。用药30天为I疗程。
[0007]各中药的药理作用:
人参:甘、微苦，微温。归脾、肺、心、肾经。功能与主治:大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津养血，安神益智。用于体虚欲脱，肢冷脉微，脾虚食少，肺虚喘咳，津伤口渴，内热消渴，气血亏虚,久病虚赢,惊悸失眠，阳痿宫冷。[0008]熟地黄:甘，微温。归肝、肾经。功能与主治:补血滋阴，益精填髓。用于血虚萎黄，心悸怔忡，月经不调，崩漏下血，肝肾阴虚，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，内热消渴，眩晕，耳鸣，须发早白。
[0009]山药:甘，平。归脾、肺、肾经。补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。用于脾虚食少，久泻不止，肺虚喘咳，肾虚遗精，带下，尿频，虚热消渴。
[0010]黄芪:甘，微温。归肺、脾经。功能与主治:补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛。
[0011]刺五加:辛、微苦，温。归脾、肾、心经。益气健脾，补肾安神。主治:用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦。 [0012]杜仲:甘，温。归肝、肾经。功能与主治:补肝肾，强筋骨，安胎。用于肝肾不足，腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安。
[0013]柴胡:苦，微寒。归肝、胆经。功能主治:和解表里，疏肝，升阳。用于感冒发热，寒热往来，胸胁胀痛，月经不调，子官脱垂，脱肛。
[0014]女贞子:甘、苦，凉。归肝、肾经。滋补肝肾，明目乌发。用于肝肾阴虚，眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明，内热消渴，骨蒸潮热。
[0015]枸杞子:甘，平。归肝、肾经。滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏。医膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。
[0016]陈皮:苦、辛，温。归肺、脾经。理气健脾，燥湿化痰。用于胸脘胀满，食少吐泻，咳嗽痰多。
[0017]附子:辛、甘，大热；有毒。归心、肾、脾经。功能:回阳救逆，补火助阳，散寒止痛。主治:用于阴盛克阳，大汗亡阳，吐泻厥逆，肢冷脉微，心腹冷痛，冷痢，脚气水肿，风寒湿痹，宫冷，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，阴疽疮疡以及一切沉寒痼冷之疾。
[0018]白术:苦、甘，温。归脾、胃经。健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。
[0019]白芍:苦、酸，微寒。归肝、脾经。功能与主治:养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。用于血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗，胁痛，腹痛，四肢挛痛，头痛眩晕。
[0020]茯苓:甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。功能与主治:利水渗湿，健脾，宁心。用于水肿尿少，痰饮眩悸,脾虚食少,便溏泄泻,心神不安,惊悸失眠。
[0021]鸡血藤:苦、甘，温。归肝、肾经。功能与主治:活血补血，调经止痛，舒筋活络。用于月经不调，痛经.经闭，风湿痹痛，麻木瘫痪，血虚萎黄。
[0022]威灵仙:辛咸，温，有毒。入膀胱经。祛风湿，通经络，消痰涎，散癖积。治痛风、顽痹、腰膝冷痛，癥瘕积聚，破伤风，扁桃体炎，诸骨鲠咽。
[0023]川牛膝:甘、微苦，平。归肝、肾经。功能与主治:逐瘀通经，通利关节，利尿通淋。用于经闭癥瘕,胞衣不下,关节痹痛,足痿筋挛,尿血血淋,跌扑损伤。
[0024]巴戟天:甘、辛，微温。归肾、肝经。补肾阳，强筋骨，祛风湿。
[0025]补骨脂:辛、苦，温。归肾、脾经。功能与主治:温肾助阳，纳气平喘，温脾止泻；外用消风祛斑。用于肾阳不足，阳痿遗精，遗尿尿频，腰膝冷痛，肾虚作喘.五更泄泻；外用治白癜风，斑秃。[0026]骨碎补:补肾，活血，止血。治肾虚久泻及腰痛，风湿痹痛，齿痛，耳鸣，跌打闪挫、骨伤，目尾炎,斑秀,鸡眼。[0027]当归:甘、辛，温。归肝、心、脾经。功能与主治:补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。[0028]姜黄:辛、苦，温。归脾、肝经。功能与主治:破血行气，通经止痛。用于胸胁刺痛，胸痹心痛，痛经经闭，瘕瘕，风湿肩臂疼痛，跌扑肿痛。[0029]乌梢蛇:甘，平。归肝经。功能与主治:祛风，通络，止痉。用于风湿顽痹，麻木拘挛，中风口眼歪斜，半身不遂，抽搐痉挛，破伤风，麻风疥癣，瘰疬恶疮。[0030]吴茱萸:辛、苦，热；有小毒。归肝、脾、胃、肾经。散寒止痛，降逆止呕，助阳止泻。用于厥阴头痛，寒疝腹痛，寒湿脚气，经行腹痛，脘腹胀痛，呕吐吞酸，五更泄泻，外治口疮；高血压。[0031]羌活:散寒，祛风，除湿，止痛。用于风寒感冒头痛，风湿痹痛，肩背酸痛。[0032]艾叶:辛、苦，温；有小毒。归肝、脾、肾经。功能与主治:温经止血，散寒止痛。[0033]甘草:甘，平。归心、肺、脾、胃经。功能与主治:补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。[0034]本发明中药组合物的作用机理，主要表现在以下四个方面: 1、抗炎、镇痛 本发明中药组合物的绝大数药物对二甲苯、蛋清所致的炎症具有抑制作用。如牛膝总皂甙(ABS)是牛膝中主要活性成分，能减轻大鼠和小鼠急性炎症反应，降低大鼠琼脂肉芽肿重量，延长热板上小鼠舔足时间，改善大鼠血液流变性，具有抗炎镇痛及活血作用。茯苓多糖对棉球所致大鼠皮下肉芽肿形成有抑制作用，同时小剂量下也能抑制二甲苯所致的小鼠耳肿，具有抑制急慢性炎症反应作用。附子、当归、鸡血藤、威灵仙有强壮、抗炎和镇痛的作用；白芍对角叉菜胶诱导的大鼠急性炎症有抑制作用，且能使其腹腔巨噬细胞大量生成H2O2, IL-1及滑膜细胞过度分泌IL-1，TNF、PGE2的功能恢复正常，能减少炎症关节的纤维素渗出，炎性细胞浸润和滑膜增生。[0035]本发明通过试验证明，本发明中药组合物在改善患者关节疼痛、关节压痛方面明显优于对照组，说明本发明中药组合物镇痛作用较强。同时治疗后患者关节肿胀明显改善，提示本发明的中药组合物亦具有抗炎作用。[0036]2、调节免疫 RA的免疫与免疫反应受免疫活性细胞、神经内分泌和神经递质、细胞因子、炎症介质和许多酶类等的调节。当机体的免疫应答和免疫调节功能失控时，导致RA的发病。[0037]本发明中药组合物所选用药物如人参可以作用于cAMP和cGMP以发挥其免疫调整效应，并且通过阻断LPS与AMC膜的结合，抑制LPS诱导的细胞内免疫抑制因子Ι-κΒ的表达，从而使TNF-α分泌水平下降；白术可以使TH细胞明显增加，提高TH/Ts比值，纠正T细胞亚群分布紊乱状态，可使低下的IL-2水平显著提高，并能增加T淋巴细胞表面IL-2R的表达；巴戟天具有增强肾上腺皮质功能；茯苓可以调节调节细胞免疫。[0038]本研究结果表明，本发明中药组合物能显著降低血清免疫球蛋白IgM、1gA、1gG的滴度，从而可以减少免疫球蛋白、类风湿因子的产生和免疫复合物的形成，减少了细胞活性物质在滑膜的沉积，从而缓解了 RA患者的关节肿胀、晨僵、疼痛等症状。
[0039]3.对血液循环系统的调节
RA的病理基础主要是关节首先是滑膜等全身结缔组织的破坏即解聚作用。血管翳和血管翳细胞是RA关节组织破坏的主要成分和基础物质。类风湿性滑膜炎时，毛细血管增生，血管内皮肿胀并突入管腔，管腔充满红细胞呈充血现象，大量细胞浸润和血管翳形成，并呈突齿样深入到软骨下板，导致滑膜增厚、软骨细胞溶解、死亡和骨侵蚀破坏、肌腱和韧带损伤断裂，关节损伤呈纤维性和骨性融合，病程久者以骨桥形式融合，成为关节硬化或骨性强直。并且RA血液及局部关节纤凝异常，纤维蛋白沉积常吸引炎症介质的攻击从而介导骨质侵袭，抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体等自身抗体可通过多种因素形成血栓。
[0040]研究表明，本发明中药组合物中鸡血藤、白芍、姜黄、当归、乌梢蛇等活血化瘀药物具有血管衍生抑制样作用，通过抑制血小板聚集，纤维蛋白原凝固，起到促进纤溶、纠正血凝异常的作用。可见，本发明中药组合物可以通过对血液循环系统的调节发挥其阻断RA病情发展的作用。
[0041]4、补肝肾脾，补气血，增强人体抵抗力
肝肾、气血不足，造成人体的抵抗力低下，使人体不能御邪，寒湿乘虚深侵，肾主骨，寒邪入肾，久久留舍，骨失所养，则可造成类风湿性关节炎。本发明组方中人参、熟地黄、山药、黄芪、刺五加、杜仲、续断、柴胡、女贞子、枸杞子、陈皮、白术、白芍、巴戟天、补骨脂和甘草等补肝、补肾、补脾、补气血，增强人体抵抗力，同时吴茱萸、羌活和艾叶散风寒，威灵仙、巴戟天和乌梢蛇祛风湿。上述中药共同作用恢复人体机能，巩固药物治疗的疗效，从而根本上防治类风湿性关节炎的再次发生，达到标本兼治的效果。
[0042]综上，本发明中药组合物可能是通过抗炎、镇痛、免疫调节、改善血液循环、增强抵抗力等多途径、多环节抑制类风关滑膜炎症，阻止骨质破坏，达到标本兼治的效果。
[0043]本发明的有益效果是:采用本发明的中药组合物可以有效治疗类风湿性关节炎，总有效率为96.0%。以下结合临床试验及典型病例来进一步说明其有益效果。
[0044]一、临床试验法 (一)一般资料
选自2012.2-2013.2的门诊及住院病人，将符合纳入标准的144例RA患者随机分为治疗组和对照组。其中治疗组75例，其中男30例，女45例；年龄18~65岁，平均40.35±13.24岁；对照组69例，其中男29例，女40例；年龄20~63岁，平均43.10 ±11.92岁；2组患者均为门诊及住院病例，年龄、性别、病情、关节功能分级、放射性分级等临床资料经卡方检验无明显差异(P>0.05)。
[0045](二)治疗方法
治疗组采用本发明的中药组合物，每日I剂，分两次煎服。用药30天为I疗程，随访6个月。对照组用益肾蠲痹丸，由连云港制药总厂提供，每袋Sg，每次I袋，每日3次，饭后口月艮。用药天数及疗程同治疗组，2组在治疗期间均停用其它治疗本病的药物。
[0046]二、观察指标 (一)安全性观察
1.一般体格检查；2.观察可能出现的不良反应，包括胃肠道刺激症状(恶心、呕吐、纳差、胃脘痛、便溏、便秘等)，过敏反应(皮肤、粘膜及其他器官系统)。
[0047](二)疗效性观测
1.中医证候:关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、屈伸不利、关节晨僵、步履艰难、遇寒痛增等。(以上症状依轻重打分，治疗前和治疗后各检查记录I次)；
2.主要相关体征:关节压痛数、肿胀数(双侧近端指间、掌指、腕、肘、肩、膝关节，计28个关节)、关节功能、双手平均握力(mmHg)。(治疗前和治疗后各检查I次)；
3.理化检查:类风湿因子(1^)、血沉化510、(:反应蛋白(0^)、186、181及18八。 [0048](三)中医证候评分标准 王症:
①关节疼痛(指休息时关节疼痛)
O分:关节不痛或疼痛消失
3分:疼痛轻，尚能忍受，或仅劳累或天气变化时疼痛，基本不影响工作 6分:疼痛较重，工作和休息均受到影响
9分:疼痛严重，难以忍受，严重影响休息和工作，需配合使用止痛药品
②关节肿胀
O分:关节无肿胀或肿胀消失
3分:关节轻度肿胀、皮肤纹理变浅，关节骨标志仍明显 6分:关节中度肿胀、关节肿胀明显，皮肤纹理基本消失，骨标志不明显 9分:关节重度肿胀、关节肿胀甚，皮肤紧、骨标志消失
③关节压痛
O分:关节无压痛或压痛消失 3分:轻度压痛，患者称有痛 6分:中度压痛，病人尚能忍受，皱眉不适等 9分:重度压痛，痛不可触，压挤关节时病人很痛，将手或肢体抽回
④关节屈伸不利 O分:关节活动正常
3分:关节活动轻度受限，关节活动范围减少〈1/3 6分:关节活动明显受限，关节活动范围减少>1/3 9分:关节活动严重受限，关节活动范围减少> 2/3，甚或僵直。
[0049]次症:
①遇寒痛增(15°C以上状态下)
O分:遇寒疼痛无变化
I分:轻度遇寒疼痛增，可裸露关节，但遇冷水痛增 2分:中度遇寒痛增，可裸露关节，但遇风痛增 3分:重度遇寒痛增，不能裸露关节，需增保暖措施
②晨僵 O分:无
I分:晨僵〈lh2分:晨僵≥lh、〈2h 3分:晨僵> 2h
③步履艰难
用秒表记录从站立位置开始步行至15米终点所需时间，重复3次，取平均值；
O分:15米步行时间<9秒 I分:15米步行时间>9秒且< 15秒 2分:15米步行时间>15秒且< 25秒 3分:15米步行时间>25秒。
[0050](四)主要相关体征
①关节压痛数目:所有压痛关节的总数目；
②关节肿胀数目:所有肿胀关节的总数目；
③握力(mmHg):将血压计袖带充气到20mmHg，然后由患者用无支撑的左、右手尽力各握压3次，记录所达到的平均值，即为双手握力数(mmHg)。
[0051](五)记录不良反应
包括胃肠道刺激症状(恶心、呕吐、纳差、胃脘痛、便溏、便秘等)，过敏反应(皮肤、粘膜及其他器官系统)及其他。
[0052]三、仪器设备`
全自动血沉仪 DIESSE Italy 型号:Ves Matic 20 ;
特定蛋白仪 BINDING England 型号:MININEPH?。
[0053]四、疗效评定标准
参照《中药新药临床研究指导原则》(卫生部药政管理局制定，2002年)和据国家中医药管理局2012年发布的《中医病证诊断疗效标准》。临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少> 95% ;显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少> 70% ；有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少> 30% ;无效:中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。附:中医临床症状、体征是指关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、关节屈伸不利、晨僵、遇寒痛增及步履艰难。证候积分减少M是指以上指标的证候积分减少(M)相加后求其平均值。
[0054]注:计算公式(尼莫地平法):
【权利要求】
1.一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征是，由下述重量的原料药制成:人参12-18g，熟地黄12-18g，山药8-12g，黄芪12_18g，刺五加12_18g，杜仲12_18g，续断8-12g，柴胡8-12g，女贞子8-12g，枸杞子8_12g，陈皮8_12g，附子8_12g，白术8_12g，白芍12-18g，茯苓12-18g，鸡血藤12-18g，威灵仙12_18g，川牛膝8_12g，巴戟天8_12g，补骨脂8-12g，骨碎补12-18g，当归8-12g，姜黄8_12g，乌梢蛇5_10g，吴茱萸8_12g，羌活8_12g，艾叶5-10g和甘草3-8g。
2.如权利要求1所述的一种内服治疗类风湿性关节炎的中药组合物，其特征是，由下述重量的原料药制成:人参15g，熟地黄15g，山药10g，黄芪15g，刺五加15g，杜仲15g，续断IOg,柴胡IOg,女贞子IOg,枸杞子IOg,陈皮IOg,附子IOg,白术IOg,白苟15g,获茶15g,鸡血藤15g，威灵仙15g，川牛膝IOg,巴戟天10g，补骨脂10g，骨碎补15g，当归10g，姜黄IOg,乌梢蛇Sg，吴茱萸10g，羌 活10g，艾叶Sg和甘草5g。
【文档编号】A61P29/00GK103599486SQ201310591177
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月22日 优先权日:2013年11月22日
【发明者】李婕, 孙建光, 张娇, 任万华 申请人:山东省立医院