用于预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂，其原料药包括：当归、大枣、卷柏、西红花、茯苓、三七、威灵仙、柴胡、桂枝、山药、太子参、土党参、山柰、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤、王不留行和山茱萸。该中药制剂具有活血化瘀、消肿止痛的功效，预防效果明显，安全性能高，是一种值得临床推广和应用的骨科术后用药。
【专利说明】用于预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及中医药【技术领域】，尤其涉及一种用于预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂。
【背景技术】
[0002]随着髋关节置换术的不断成熟，其日益成为临床治疗股骨颈骨折、股骨头坏死以及骨关节炎等股骨疾病的首要手段，并逐渐被患者和广大医务工作者接受和推广。但是，术后下肢深静脉血栓的形成严重影响患者的康复，甚至危及患者的生命。目前，髋关节置换术后形成下肢深静脉血栓的报道越来越引起人们的关注。
[0003]血栓形成的机制主要有以下几个方面:手术本身是一种创伤，在手术中造成组织的人为破坏，组织因子释放，激活外源性凝血途径。血管损伤在静脉血栓形成中的作用可能是骨科手术静脉血栓形成的主要机制；血液的高凝状态。手术或外伤后人体的造血机制异常，使血液中血小板及凝血因子增多，血液处于高凝状态，使之易于凝结，为血栓的形成创造了条件，成为血栓发生的基础；肢体制动、卧床、长时间的被动体位导致血液流动缓慢，为血栓的发生创造了条件；长时间的肢体不运动，使肌肉活动促使血液快速回流心脏的泵作用消失，增加了血栓发生的机会。为此，通过术后抗凝溶栓、改善微循环等措施预防和改善下肢深静脉血栓显得尤为重要。
[0004]传统预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓采用低分子肝素是用酶或化学方法将肝素降解而成，具有较好的抗栓效果，对下肢深静脉血栓的预防作用较强，无需实验室监测，使用方便，但容易引起术后出血倾向，低分子肝素预防下肢下肢深静脉血栓虽有肯定的疗效，但存在禁忌症多、副作用大、病人顺应性差等缺点，尤其对手术需要施行硬膜外麻醉等神经系统周围操作时引起硬膜外血肿的风险更大。
[0005]中医学认为，人工髋关节置换手术后下肢深静脉血栓由损伤或体虚气血失和、经脉阻滞、气血凝结或伴寒湿瘀滞所致。骨折、手术造成肢体受伤，气血逆乱，瘀血阻滞，不通则痛，故见患肢水肿、疼痛。大多数学者认为，瘀血阻于脉络是本病的基本病机，治疗当以活血化瘀、消肿止痛为主。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是提供一种用于预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂，其具有活血化瘀、消肿止痛的功效，预防效果明显，安全性能高，是一种值得临床推广和应用的骨科术后用药。
[0007]为解决上述 技术问题，本发明提供了一种预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂，其原料药包括:当归、大枣、卷柏、西红花、茯苓、三七、威灵仙、柴胡、桂枝、山药、太子参、土党参、山柰、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤、王不留行和山茱萸。
[0008]其中，所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归50g~60g、大枣35g~45g、卷柏15g~25g、西红花20g~30g、获茶25g~35g、三七35g~45g、威灵仙15g~25g、柴胡20g~30g、桂枝15g~25g、山药30g~40g、太子参45g~55g、土党参25g~35g、山柰10g~20g、山大黄20g~30g、千斤拔25g~35g、千针万线草15g~25g、广香藤35g~45g、王不留行20g~30g和山茱萸35g~45g。
[0009]其中，所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归55g~60g、大枣40g~45g、卷柏20g~25g、西红花25g~30g、获茶25g~30g、三七40g~45g、威灵仙15g~20g、柴胡20g~25g、桂枝15g~20g、山药35g~40g、太子参50g~55g、土党参30g~35g、山柰10g~15g、山大黄25g~30g、千斤拔30g~35g、千针万线草20g~25g、广香藤40g~45g、王不留行25g~30g和山茱萸40g~45g。
[0010]其中，所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归55g、大枣40g、卷柏20g、西红花25g、茯苓30g、三七40g、威灵仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山药35g、太子参50g、土党参30g、山柰15g、山大黄25g、千斤拔30g、千针万线草20g、广香藤40g、王不留行25g和山茱萸40g。
[0011]其中,所述中药制剂为内用制剂。
[0012]其中，所述中药制剂为内用制剂为口服液和颗粒剂。
[0013]本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，当所述中药制剂的剂型为口服液时，具体为:
[0014]第一步，将当归、大枣、卷柏、西红花、三七、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤和王不留行分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%~80%的乙醇中，浸溃24小时~36小时，采用渗漉法以每分钟2~4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，所加入的乙醇的质量是混合粉末质量的5~8倍，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得离心上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用 相对于第一步获得的混合物质量2~4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的混合物质量3~5倍醇浓度50%~60%乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的混合物质量6~8倍醇浓度80 %~90%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18(65°C )；
[0015]第二步，将余下组分分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末加总共相对于其质量6~8倍水煎煮两次，每次2~4小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与第一步制备的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1: 1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为45%~55%,过滤,将滤液浓缩获得干燥的膏体,粉碎成粉末；
[0016]第三步，在第二步获得的粉末中加入相对于其质量3~4倍量的蒸馏水，0.05~
0.1倍的蔗糖，0.01~0.02倍的苯甲酸钠，搅拌，煮沸，冷却，过滤，分装，灭菌即获得口服液。
[0017]本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，当所述中药制剂的剂型为颗粒剂时，具体为:
[0018]第一步，将当归、大枣、卷柏、西红花、三七、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤和王不留行分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%~80%的乙醇中，浸溃24小时~36小时，采用渗漉法以每分钟2~4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，所加入的乙醇的质量是混合粉末质量的5~8倍，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得离心上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于第一步获得的混合物质量2~4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的混合物质量3~5倍醇浓度50%~60%乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的混合物质量6~8倍醇浓度80 %~90%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18(65°C )；
[0019]第二步，将余下组分分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末加总共相对于其质量6~8倍水煎煮两次，每次2~4小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与第一步制备的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1: 1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为45%~55%,过滤,将滤液浓缩获得干燥的膏体,粉碎成粉末；
[0020]第三步，将第二步获得的粉末400g加蔗糖粉1500g，混匀，制成干颗粒1600g，分装成每袋8g。
[0021]本发明的有益效果:
[0022]本发明提供的中药制剂，其具有活血化瘀、消肿止痛的功效，预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓效果明显，安全性能高，是一种值得临床推广和应用的骨科术后用药。
【具体实施方式】
[0023]本病属于中医“股肿”、“脉痹”、“瘀血”、“瘀血流注”、“肿胀”等范畴。主要是由于血液的气化功能失调、卫稽留于经脉之中，致经脉壅遏不通或因风寒湿邪、损伤经而脉痹血凝、阻塞脉道所致，损伤或体虚，气血失和，经脉阻滞，气血凝结或伴寒湿瘀滞是其病因。中医认为该证是因为长期卧床 或久坐不动而致瘀血阻于阴脉，痹着不通，营血逆行，回流受阻，水津外溢而导致。病理变化以瘀、湿为主，治疗以活血化瘀、消肿止痛为主。
[0024]基于上述中医理论，本发明提供了一种预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂，其原料药包括:当归、大枣、卷柏、西红花、茯苓、三七、威灵仙、柴胡、桂枝、山药、太子参、土党参、山柰、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤、王不留行和山茱萸。
[0025]进一步，所述中药制剂仅由上述原料药构成。
[0026]所述中药制剂为内用制剂，优选制成口服液和颗粒剂。
[0027]所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归50g~60g、大枣35g~45g、卷柏15g~25g、西红花20g~30g、获茶25g~35g、三七35g~45g、威灵仙15g~25g、柴胡20g~30g、桂枝15g~25g、山药30g~40g、太子参45g~55g、土党参25g~35g、山柰10g~20g、山大黄20g~30g、千斤拔25g~35g、千针万线草15g~25g、广香藤35g~45g、王不留行20g~30g和山茱萸35g~45g。
[0028]更进一步，所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归55g~60g、大枣40g~45g、卷柏20g~25g、西红花25g~30g、获茶25g~30g、三七40g~45g、威灵仙15g~20g、柴胡20g~25g、桂枝15g~20g、山药35g~40g、太子参50g~55g、土党参30g~35g、山柰10g~15g、山大黄25g~30g、千斤拔30g~35g、千针万线草20g~25g、广香藤40g~45g、王不留行25g~30g和山茱萸40g~45g。
[0029]最优选，所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归55g、大枣40g、卷柏20g、西红花25g、茯苓30g、三七40g、威灵仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山药35g、太子参50g、土党参30g、山柰15g、山大黄25g、千斤拔30g、千针万线草20g、广香藤40g、王不留行25g和山茱萸40g。[0030]方中，当归活血止痛，为损伤后血瘀、疼痛之要药，大枣补血活血，治血虚诸证，卷柏行血祛瘀，西红花活血散瘀，卷柏、西红花均有较强的抗凝血、抗血栓作用，茯苓利湿消肿，三七具有止血和活血化瘀之双向调节功能，能改善血液浓、黏、聚、凝状态，威灵仙能够改善血液高凝倾向、抑制血栓形成，柴胡益气活血，桂枝温通经脉、助阳化气，山药健脾除湿消肿，太子参益气升阳、利水消肿、通络生肌，能增加红细胞数，升高红细胞比容，对血清总蛋白和白蛋白降低有回升作用，可修复血管内皮损伤，土党参健脾益气，山柰止痛，山大黄活血行瘀，千金拔祛瘀解毒，千针万线草健脾养血，补肝消肿，广香藤活血祛瘀，王不留行活血通经，山茱萸补益肝肾，诸药合用，具有改善微循环，扩张血管，加快血流速度，使血黏度下降，抑制血小板凝集的作用，术后早期由于气血瘀滞，静脉血流缓慢及血液处于高凝状态，是引起下肢深静脉血栓的基础。在术后24h内开始用本发明提供的中药制剂介入，通过活血行气，加速血液循环，促进静脉血液流动，阻断由于静脉血流缓慢下肢深静脉血栓的发生。
[0031]各原料药药理如下:
[0032]当归:拉丁名angelicae sinensis radix,味甘、辛，性温，入肝、心、脾经,有补血活血，调经止痛，润肠通便的作用，主要用于心血不足之头晕目眩，倦怠乏力，心悸气短，及其他血虚证；血海空虚，冲任虚寒或淤血阻滞之月经不调,经痛,产或腹痛,及其他血瘀作痛及阴虚血少肠燥之便秘等症状。
[0033]大率:拉丁名jujubae fructus,味甘、性微温,具有补脾益气，养血安神的功效，归脾、胃经，主治脾胃虚弱，中气不足，体倦无力，食少便溏；血虚瘘黄、消瘦，或妇女脏燥，精神不安等证。
[0034]卷柏:拉丁名Selaginellae Herba,为卷柏科植物卷柏或垫状卷柏的干燥全草，味辛，性平，归肝、心经，具有活血通经的功效。用于经闭痛经，癥瘕痞块，跌扑损伤，吐血，崩漏，便血，脱肛等证。
[0035]西红花:拉丁名Tamaricis Cacumen,为怪柳科植物怪柳的干燥细嫩枝叶，味甘，性平，能活血化瘀，散郁开结，止痛。用`于治疗忧思郁结，胸膈痞闷，吐血，伤寒发狂，惊怖恍惚，妇女经闭，血滞月经不调，产后恶露不尽，瘀血作痛，麻疹，跌打损伤等证。
[0036]茯苓:味甘、淡，性平，入脾、肺、膀胱、心经，有渗湿利水、健脾宁心的作用，主要用于水湿停滞之水肿，小便不利；湿热蕴结之热淋，脾虚湿困之食少便溏、痰饮停滞、癫痫等证。
[0037]三七:拉丁名Notoginseng Radix et Rhizoma,为五加科植物三七干燥根和根莖性温，味甘、微苦，归肝、胃经，具有止血，散瘀，消肿，止痛的功效，主治吐血，咳血，衄血，便血，血痢，崩漏，症瘕，产后血晕，恶露不下，跌扑瘀血，外伤出血，痈肿疼痛等证。
[0038]威灵仙:拉丁名clematidis radix et rhizoma,味辛、咸，性温,有小毒，入膀胱经，具有祛风除湿，通络止痛，消痰水，散癖积的功效，主治痛风顽痹、风湿痹痛，肢体麻木，腰膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利，脚气，疟疾，症瘕积聚，破伤风，扁桃体炎，诸骨鲠咽。
[0039]柴胡:拉丁名bupleuri radix,为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根:味苦，性微寒，归肝、胆经，具有疏散退热，升阳舒肝的功效，主治感冒发热、寒热往来、疟疾，肝郁气滞，胸肋胀痛，脱肛，子宫脱落，月经不调等证。
[0040]桂枝:拉丁名cinnamomi ramulus,为樟科植物肉桂干燥嫩枝:味辛、甘,性温,归心、肺、膀胱经，具有发汗解肌，温经通脉，助阳化气，散寒止痛的作用，桂枝温经通脉，横通肢节，用于外感风寒表证，不论有汗、无汗均可应用，亦用于风湿痹痛、胃寒腹痛、经闭、痛经，风湿痹痛，肩臂肢节冷痛等 证，痰饮证和膀胱蓄水，心脾阳虚，水湿内停，胸胁胀满，咳逆头晕等痰饮证。
[0041]山药:拉丁名dioscoreae rhizoma,味甘、性平，入肺、脾、胃经，有补脾养胃，益肺固肾，养阴生津的作用，主治脾胃虚弱，脾失健运之食少纳差，脘闷腹泻等证。
[0042]太子参:味甘、微苦，性平，入脾、肺经，具有补气健脾，润肺生津的作用，用于脾气虚弱、胃阴不足的食少倦怠，能益脾气，养胃阴，用于气虚津伤的肺虚燥咳及心悸不眠、虚热汗多，能益气生津，治气虚肺燥咳嗽，气阴两虚的心悸不眠、多汗等证。
[0043]土党参:拉丁名radix campanumoea javanicae,味甘，性平，归肺、脾经，为桔梗科金钱豹属植物大花金钱豹与金钱豹的根，具有健脾益气、补肺止咳，下乳的功效，主治劳虚内伤，气虚乏力，心悸，多汗，脾虚泄泻，白带，乳汁稀少，脾虚咳嗽等证。
[0044]山柰:拉丁名kaempferiae rhizoma,为姜科山柰属植物山柰的根莖，性温,味辛，归胃经，具有温中，消食，止痛的功效，主治心腹冷痛，停食不化，跌打损伤，牙痛，饮食不消等证。
[0045]山大黄:拉丁名Radix et Rhizome Rhei Franzenbachii,为寥科植物波叶大黄的根及根茎，味苦；性寒，归胃；大肠经，具有泻热解毒；凉血行瘀的功效，主治湿热黄疸；痢疾；经闭腹痛；吐血衄血；跌打瘀痛；痈肿疔毒；口舌糜烂；烧烫伤等证。
[0046]千斤拔:拉丁名radix flemingiae prostratae,为豆科千斤拔属植物蔓性千斤拔的根，味甘，性微温、平，归肺、肾、膀胱经，具有祛风利湿，消瘀解毒的功效，主治风湿痹痛，慢性肾炎，跌打损伤，痈肿，喉蛾等证。
[0047]千针万线草:拉丁名Stellaria yunnanensis Franch,为石竹科植物云南繁缕的根，味甘，性平，具有健脾养血，补肝肾，消肿的功效，主治贫血，头晕心慌，耳鸣潮热，腰酸，遗精，月经不调，带下，骨折，乳腺炎等证。
[0048]广香藤:为番蒸枝科瓜馥木属植物瓜馥木的根，拉丁名Radix FissistigmaeOldhamii,味辛，性温，具有祛风除湿，活血止痛的功效，注释风湿痹痛，腰痛，胃痛，跌打损伤等证。
[0049]穿心草:拉丁名Herba Canscorae Lucidissimmae,为龙胆科穿心草属植物穿心草的全草，味微甘、微苦，性凉，具有清热解毒、理气活血的功效，主治肺热咳嗽，肝炎，胸痛，胃痛，跌打损伤，毒蛇咬伤等证。
[0050]王不留行:拉丁名Vaccaria segetalis,为石竹科植物麦蓝菜的干燥成熟种子，味苦，性平，入肝，胃经，具有活血通经，下乳消痈，利尿通淋的作用，主治血瘀经闭，痛经，难产；产后乳汁不下，乳痈肿痛；热淋，血淋，石淋等证。
[0051]山茱萸:拉丁名corni fructus，味酸、涩，性微温，归肝、肾经，具有补益肝肾，涩精固脱的功效。用于眩晕耳鸣，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱。内热消渴等证。
[0052]本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，当所述中药制剂的剂型为口服液时，具体为:
[0053]第一步，将当归、大枣、卷柏、西红花、三七、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤和王不留行分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%~80%的乙醇中，浸溃24小时~36小时，采用渗漉法以每分钟2~4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，所加入的乙醇的质量是混合粉末质量的5~8倍，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得离心上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于第一步获得的混合物质量2~4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的混合物质量3~5倍醇浓度50%~60%乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的混合物质量6~8倍醇浓度80%~90%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18(65°C )；
[0054]第二步，将余下组分分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末加总共相对于其质量6~8倍水煎煮两次，每次2~4小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与第一步制备的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1: 1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为45%~55%,过滤,将滤液浓缩获得干燥的膏体,粉碎成粉末；
[0055]第三步，在第二步获得的粉末中加入相对于其质量3~4倍量的蒸馏水，0.05~
0.1倍的蔗糖，0.01~0.02倍的苯甲酸钠，搅拌，煮沸，冷却，过滤，分装，灭菌即获得口服液。
[0056]本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，当所述中药制剂的剂型为颗粒剂时，具体为:
[0057]第一步，将当归、大枣、卷柏、西红花、三七、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤和王不留行分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%~80%的乙醇中，浸溃24小时~36小时，采用渗漉法以每分钟2~4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，所加入的乙醇的质量是混合粉末质量的5~8倍，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得离心上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用相·对于第一步获得的混合物质量2~4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的混合物质量3~5倍醇浓度50%~60%乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的混合物质量6~8倍醇浓度80 %~90%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18(65°C )；
[0058]第二步，将余下组分分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末加总共相对于其质量6~8倍水煎煮两次，每次2~4小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与第一步制备的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1: 1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为45%~55%,过滤,将滤液浓缩获得干燥的膏体,粉碎成粉末；
[0059]第三步，将第二步获得的粉末400g加蔗糖粉1500g，混匀，制成干颗粒1600g，分装成每袋8g。
[0060]以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0061]实施例1 口服液1的制备
[0062]将当归55g、大枣40g、卷柏20g、西红花25g、三七40g、山大黄25g、千斤拔30g、千针万线草20g、广香藤40g和王不留行25g分别粉碎，混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%的乙醇2kg中，浸溃24小时，采用渗漉法以每分钟4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用1kg的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用1.3kg醇浓度50%乙醇洗脱，再用2.2kg醇浓度80%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18 (65°C )，将茯苓30g、威灵仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山药35g、太子参50g、土党参30g、山柰15g、山茱萸40g分别粉碎，混合，将混合后的粉末加1.8kg水煎煮两次，每次3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与前面的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为55%，过滤，将滤液浓缩获得干燥的膏体，粉碎成粉末，在获得的粉末中加入相对于其质量3倍量的蒸馏水，
0.05倍的蔗糖，0.01倍的苯甲酸钠，搅拌，煮沸，冷却，过滤，分装，灭菌即获得口服液1。
[0063]实施例2 口服液2的制备
[0064]将当归60g、大枣45g、卷柏25g、西红花30g、三七45g、山大黄30g、千斤拔35g、千针万线草25g、广香藤45g和王不留行30g分别粉碎，混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%的乙醇2.5kg中，浸溃24小时，采用渗漉法以每分钟4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用1.5kg的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用1.8kg醇浓度50%乙醇洗脱，再用2.5kg醇浓度80%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18(65°C )，将茯苓25g、威灵仙15g、柴胡20g、桂枝15g、山药40g、太子参55g、土党参35g、山柰10g、山茱萸45g分别粉碎，混合，将混合后的粉末加2kg水煎煮两次，每次3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与前面的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为55%，过滤，将滤液浓缩获得干燥的膏体，粉碎成粉末，在获得的粉末中加入相对于其质量3倍量的蒸馏水，
0.05倍的蔗糖，0.01倍的苯甲酸钠，搅拌，煮沸，冷却，过滤，分装，灭菌即获得口服液2。
[0065]实施例3颗粒剂的制备
[0066]将当归55g、大枣40g、卷柏20g、西红花25g、三七40g、山大黄25g、千斤拔30g、千针万线草20g、广香藤40g和王不留行25g分别粉碎，混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%的乙醇2kg中，浸溃24小时，采用渗漉法以每分钟4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用1kg的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用1.3kg醇浓度50%乙醇洗脱，再用2.2kg醇浓度80%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为
1.18 (65°C )，将茯苓30g、威灵仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山药35g、太子参50g、土党参30g、山柰15g、山茱萸40g分别粉碎，混合，将混合后的粉末加1.8kg水煎煮两次，每次3小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与前面的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为55%，过滤，将滤液浓缩获得干燥的膏体，粉碎成粉末，取该粉末400g加鹿糖粉1500g份，混匀，制成干颗粒1600g,分装成每袋8g。
[0067]实施例4毒性试验
[0068]急性毒性试 验:
[0069]选取NIH种小鼠20只，雌雄各半，体重为23.52 土 2.20g (X土 S)，按40ml/kg的剂量灌胃给药，一日两次，观察七日，无异常现象，无死亡，体重增至27.57±2.61g(X土S)，较给药前增重17.22%。[0070]本发明中药组合物的口服液临床用药剂量为每日5mlX2 = 10ml，成人体重按60kg计，则成人的口服量为10ml/60kg = 0.167ml/kg，小鼠每日给药量为40X2 = 80ml/kg，相当人用量的80/0.167 = 480倍。
[0071]本发明中药组合物的口服液制剂为口服安瓶，选NIH种小鼠10只，以0.5mL每只的剂量尾静脉注射，8-10秒匀速注射，观察72小时，无异常现象，无死亡。
[0072]试验结果表明:本发明中药组合物的口服液毒性较小。
[0073]长期毒性试验:
[0074]试验动物:7_8周龄健康的Wistar大鼠60只，雌雄各半。试验前观察一周，采用随机分组法将大鼠分为三组，每组20只，雌雄各半，分笼饲养。定期记录大鼠进食量，自由饮水。每周称一次体重。
[0075]受试物及剂量:实施例1制备的口服液1
[0076]剂量组是按急性毒性实验结果和中药新药毒理学研究指南的要求，设高低两个剂量组和一个对照组。高剂量为1200g/kg，相当于临床用药量的70倍，低剂量组为500g/kg，相当于临床用药量的30倍。给药途径及方法:采用灌胃法。灌胃体积按体重的1%的等容量不等深度给药。每天1次，每周6天，共计8周。给药期间按每周体重变化调整给药量。
[0077]观察指标:
[0078]—般情况:每日观察外观体征，行为活动，尿粪情况，进食量。每周称体重观察变化。
[0079]血液学检查:每组随机取10只大鼠(雌雄各半)，于给药前，给药后第4周和第8周，在尾静脉取血，对红细胞、白细胞用分类、血小板、网织红细胞及血红蛋白含量等指标按“全国临床检验操作规程”要求进行检验。
`[0080]大鼠解剖和病理组织学检查:实验结束，每组各取10只大鼠(雌雄各半)，股部血管放血处死，常规解剖，观察各脏器的外观形态，颜色等，并对心、肝、脾、肺、肾、脑等脏器称重，计算其与体重的百分比，即脏器系数。然后按常规病理学方法处理，做心、肝、脾、肺、肾、脑及股骨的病理组织学检查。
[0081]结果:
[0082]一般状态及体重变化:给药期间，各组动物一般状态，活动正常，未见异常反应。给药组与对照组进食量基本相近。给药组与对照组体重增长趋势基本一致，说明长期给药对动物生长无明显影响。雄鼠或雌鼠各给药组体重增长值与对照组相比，无明显差异(P>
0.05)。
[0083]血液学指标:高、底剂量组红细胞、白细胞及分类、血小板和血红蛋白含量在给药前、给药后4周和8周，与对照组相比，P > 0.05，说明药物对上述各指标无明显影响。
[0084]病理组织学检查:试验结束，大鼠解剖，未发现心、肝、脾、肺、肾、脑等器官的明显改变。病理组织学检查也没有发现有病理变化，表明长期给药对各脏器组织无明显损伤。
[0085]小结:
[0086]连续8周给大鼠经口灌入实施例1制备的口服液1，剂量为临床用量的70倍和30倍，大鼠一般状态良好，无异常表现，各组体重差别无显著性，对大鼠正常生长无明显影响。
[0087]连续8周给药，血液指标变化不显著，说明实施例1制备的口服液1长期毒性试验结果表明，未发现有病理改变。[0088]以上试验结果表明，本发明提供的口服液1长期使用，无明显毒性，是较安全的中药制剂。
[0089]实施例5临床资料
[0090]以2009年3月~2012年6月行人工髋关节置换的患者为研究对象，符合研究标准的病例共218例，男99例(45.41%)，女119例(54.59%)。年龄最小为45岁，年龄最大为85岁，平均62.3岁。股骨头坏死45例(20.64%)，股骨颈骨折147例(67.43%)，髋关节骨性关节炎26例(11.93%)。单侧手术192例(88.07%)，双侧26例(11.93%)。随机分为2组，中药组108例，男50例，女58例；单侧置换93例，双侧置换15例。西药组110例，男49例，女61例；单侧置换99例，双侧置换11例。所有病例均采用连续性腰硬联合麻醉，经髋关节外侧入路手术。2组年龄、性别、原发疾病、手术部位(单侧或双侧)等基本因素比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
[0091]方法
[0092]中药组人工髋关节置换术后第1天即给予实施例1制备的口服液1，每日2次，早晚各1次，每次5ml，西药对照组给予低分子肝素钙(海南通用同盟制药有限公司，低分子肝素钙注射液:规格:lmL:5000IU,国药准字:H20010300)，术前2h，皮下注射2500IU，手术后每天皮下注射2500IU，连用14d。每个研究对象分别于术前Id、术后14d内进行下肢彩色多普勒、血液流变学、血浆D-二聚体(D-dimer，DD)、血小板、凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(APTT)指标的检查。功能锻炼和康复治疗两组完全相同。
[0093]统计学方法
[0094]比较2组术后下肢深静脉血栓发生率、用药前后DD、APTT、PT、PLT和伤口引流量差异的变化。测得数据用SPSS13.0统计软件进行分析。采用X2及t检验，P〈0.05为差异有统计学意义。
[0095]结果
[0096]2组下肢深静脉血栓发病率比较
[0097]218例患者发生下肢深静脉血栓58例，下肢深静脉血栓总发生率为26.61%。其中中药组32例，下肢深静脉血栓发生率29.63% ;西药组26例，下肢深静脉血栓发生率23.64%。行下肢深静脉超声确诊下肢深静脉血栓。2组患者术后下肢深静脉血栓发生的比较，P>0.05，差异无统计学意义。提示本发明提供的中药制剂预防深静脉血栓形成有效。
[0098]2组各项凝血指标比较，结果见表1至表3。
[0099]表12组部分活化凝血活酶时间(APTT)比较
[0100]
【权利要求】
1.一种预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的中药制剂，其特征在于:原料药包括当归、大枣、卷柏、西红花、茯苓、三七、威灵仙、柴胡、桂枝、山药、太子参、土党参、山柰、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤、王不留行和山茱萸。
2.如权利要求1所述的中药制剂，其特征在于:所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归50g~60g、大率35g~45g、卷柏15g~25g、西红花20g~30g、获茶25g~35g、三七35g~45g、威灵仙15g~25g、柴胡20g~30g、桂枝15g~25g、山药30g~40g、太子参45g~55g、土党参25g~35g、山柰10g~20g、山大黄20g~30g、千斤拔25g~35g、千针万线草15g~25g、广香藤35g~45g、王不留行20g~30g和山茱萸35g~45g。
3.如权利要求1或2所述的中药制剂，其特征在于:所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归55g~60g、大率40g~45g、卷柏20g~25g、西红花25g~30g、获茶25g~30g、三七40g~45g、威灵仙15g~20g、柴胡20g~25g、桂枝15g~20g、山药35g~40g、太子参50g~55g、土党参30g~35g、山柰10g~15g、山大黄25g~30g、千斤拔30g~35g、千针万线草20g~25g、广香藤40g~45g、王不留行25g~30g和山茱萸40g~45g。
4.如权利要求1至3所述的中药制剂，其特征在于:所述中药制剂中各原料药的重量分别为当归55g、大枣40g、卷柏20g、西红花25g、茯苓30g、三七40g、威灵仙20g、柴胡25g、桂枝20g、山药35g、太子参50g、土党参30g、山柰15g、山大黄25g、千斤拔30g、千针万线草20g、广香藤40g、王不留行25g和山茱萸40g。
5.如权利要求1至4所述的中药制剂，其特征在于:所述中药制剂为内用制剂。
6.如权利要求1至5所述的中药制剂，其特征在于:所述中药制剂为内用制剂为口服液和颗粒剂。
7.权利要求1至6所述中药制剂的制备方法，其特征在于:当所述中药制剂的剂型为口服液时，具体为，第一步，将当归、大枣、卷柏、西红花、三七、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤和王不留行分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%~80%的乙醇中，浸溃24小时~36小时，采用渗漉法以每分钟2~4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，所加入的乙醇的质量是混合粉末质量的5~8倍，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得离心上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于第一步获得的混合物质量2~4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的混合物质量3~5倍醇浓度50%~60%乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的混合物质量6~8倍醇浓度80%~90%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18(65°C )；第二步，将余下组分分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末加总共相对于其质量6~8倍水煎煮两次，每次2~4小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与第一步制备的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1: 1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为45%~55%,过滤,将滤液浓缩获得干燥的膏体，粉碎成粉末；第三步，在第二步获得的粉末中加入相对于其质量3~4倍量的蒸馏水，0.05~0.1倍的蔗糖，0.01~0.02倍的苯甲酸钠，搅拌，煮沸，冷却，过滤，分装，灭菌即获得口服液。
8.权利要求1至6所述中药制剂的制备方法，其特征在于:当所述中药制剂的剂型为颗粒剂时，具体为，第一步，将当归、大枣、卷柏、西红花、三七、山大黄、千斤拔、千针万线草、广香藤和王不留行分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末溶解于醇浓度为70%~80%的乙醇中，浸溃24小时~36小时，采用渗漉法以每分钟2~4ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，所加入的乙醇的质量是混合粉末质量的5~8倍，减压浓缩至原体积的1/10，离心，获得离心上清液，上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于第一步获得的混合物质量2~4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的混合物质量3~5倍醇浓度50%~60%乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的混合物质量6~8倍醇浓度80%~90%乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇，得到清膏，所述的清膏的相对密度为1.18(65°C )；第二步，将余下组分分别粉碎，按重量混合，将混合后的粉末加总共相对于其质量6~8倍水煎煮两次，每次2~4小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与第一步制备的清膏合并，搅拌均匀，浓缩至与中药制剂的生药量比例为0.5~1: 1，放冷，加入乙醇进行醇沉24小时，所加入的乙醇的体积含量为45%~55%,过滤,将滤液浓缩获得干燥的膏体，粉碎成粉末；第三步，将第二步获得的粉末400g加鹿糖粉1500g,混匀,制成干颗粒1600g,分装成每袋8g。`
【文档编号】A61K36/906GK103656417SQ201310683732
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月15日 优先权日:2013年12月15日
【发明者】丁飞, 王静, 牟雪梅, 张治成 申请人:丁飞