含有激素的包含磷虾磷脂的乳液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该水包油乳液包含：孕激素和/或雌激素；含有一种或两种ω-3脂肪酸部分的磷脂；和油，还涉及一种包含该水包油乳液或由其组成的药物组合物。该药物特别用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤，和/或用于治疗或预防脑震荡和/或中枢神经系统的外伤性损伤后的神经损伤。
【专利说明】含有激素的包含磷虾磷脂的乳液
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含:孕激素和/或雌激素；一种或两种ω-3脂肪酸部分的磷脂；和油，还涉及一种包含所述水包油乳液的药物组合物或由该水包油乳液组成的药物组合物。该药物具体用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤，和/或用于治疗或预防脑震荡和/或中枢神经系统的外伤性损伤后的神经损伤。
【背景技术】
[0002]最近十年磷虾油已经作为人们消费的ω-3脂肪酸的重要来源，且在世界市场上的销量快速增加。与当前市场上传统的ω-3补充剂不同，这些补充剂是基于结合至甘油三酯(例如鳕鱼肝油和鱼油)的ω-3脂肪酸或作为含有高比例的与磷脂结合的ω-3脂肪酸的乙基酯磷虾油结合的ω-3脂肪酸。
[0003]已经有人在几种临床前研究和临床研究中对磷虾油研究，并且有越来越多的证据表明ω-3脂肪酸的分子形式(即，甘油三酯、乙基酯、磷脂)可对于它们生物学效用以及ω-3脂肪酸在身体中的分布是重要的。在一项动物研究中，已证明当向Zucker大鼠给予磷虾油和鱼油以及等摩尔剂量的二十碳五烯酸(EPA) +二十二碳六烯酸(DHA)时，磷虾油将有更强的效果，且在一些情况下与鱼油在代谢综合征相关的特定参数上具有不同的效果。在用磷虾油处理的大鼠中，心脏和肝脏中脂质含量比用鱼油食物喂养的大鼠显著降低。该作者分析该差异可能与ω-3脂肪酸结合至膜的差异性相关，并且因此减少了炎性分子和内源性大麻素，这两种物质可能与鱼油和磷虾油之间出现的差异相关。而且，在同样的研究中，已证明在给予磷虾油之后，而不是在给予鱼油之后，相对于对照动物，脑中的DHA水平显著增加。因此，与磷脂结合的ω-3脂肪酸与其他分子形式的ω-3脂肪酸比较在身体中的分布不同。而且，在一项临床安全性研究中，在每日给予2g磷虾油或2g鲱鱼油持续4星期后检测到血浆中存在有EPA和DHA。
[0004]创伤性脑损伤(TBI)为一种外部机械力引起的大脑非变性的，非先天的损害，该损害可能导致临时或永久的认知损伤，物理或心理功能损伤同时伴有知觉的下降或状态改变。作为TBI的结果，一些患者在执行日常生活活动中需要长期的或终身的帮助。
[0005]尽管TBI引起的问题存在坏处，但当前没有经批准的药物显示出在改善TBI引起的死亡率或TBI导致的后果上是有效的。然而，最近的两次临床试验已证明使用甾类激素孕酮成功治疗了 TBI (Xiao 等，2008, Crit.Care, 12: R61 ； Wright 等 Ann.Emerg.Med.2007,49:391-402)两起研究都表明孕酮是安全并且在TBI患者中能被很好地耐受，并且向TBI患者给予孕酮导致死亡率下降。此外，专利申请W02006/102644、W02006102596、W02008/039898.US2011/0262494和US2011/0262495概述了通过胃肠外给予孕激素来治疗TBI的方法。
[0006]此外,Alkayed等人于Stroke31,161 (2003)中描述了皮下给予雌激素和孕酮对于中风患者症状的正面影响。
[0007]中风，也称为脑血管意外(CVA)，为脑供血紊乱导致的脑功能快速损失。该情况可由堵塞(血栓形成、动脉栓塞)或出血(渗血)引起的局部缺血(缺少血液流动)引起。结果，脑部受影响的区域不能发挥作用，这可能导致身体一侧的一个或多个肢体不能移动，不能理解语言或不能用语言表达，或者不能看到视野中的一侧。
[0008]中风为一种医疗紧急情况，并可引起永久的神经损伤,并发症和死亡。这是美国和欧洲的成年残疾的主要原因，以及全世界成年残疾的第二主要原因。导致中风的风险因素包括年纪大、高血压(血压高)、以前患过中风或瞬时局部缺血疾病发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房纤颤。高血压是中风的最重要的可改变的风险因素。
[0009]给予孕激素(例如孕酮progesterone)和/或雌激素(例如雌二醇)的最有效途径是经胃肠外给予，例如静脉注射给予。然而，孕酮和/或雌二醇分子具有疏水性，因此它们在水中溶解性低，产生了配方上的限制。水溶液的配方不能向患者输送有效治疗剂量的孕酮和/或雌二醇。然而，孕酮和/或雌二醇是足够亲脂的，以使得能在疏水溶剂中获得其治疗有效浓度，该溶剂例如基于甘油三酯的溶剂。
[0010]经静脉输注水包油乳液来输送疏水药物是本领域已知的。在Wright等，Ann.Emerg.Med.2007，49:391-402中使用了一种2组分系统，其中首先将孕酮溶解于醇溶液中(第一组分)，然后将该孕酮的醇溶液注射至市场上购得的脂乳液Intralipid? 20%(Fresenius Kabi,瑞典)中(第二组分)，并手动混合(例如通过摇动)，不久后静脉给予该醇溶液/乳液混合物。该制备方法有多种不利之处:
[0011]首先，向TBI患者给予醇溶液是不理想的。第二，在用醇辅助溶解孕酮和/或雌二醇时，低强度的剪切手动混合不能使所有孕酮/雌二醇都进入油相中。因此，此种乳液仅能使得有限量的孕酮或雌二醇乳液化，因此必须给予大量的脂质以达到所需的血清-孕酮和/或雌激素水平。然而，向患者给予大量的乳液，和/或大量的脂质可能有严重的后果，例如导致血脂过多或浮肿。结果是，该患者接受了不需要的脂质和/或液体负荷，因此处于不利反应的风险中。
[0012]此外，不溶解的孕激素和/或雌激素对于水相中的结晶作用，以及后续的氧化敏感，因此这不仅提高了组合物中聚集的颗粒物质的含量，而且导致了较多的有效成分的退化。的确，已经显示出，当将孕酮的醇溶液注射至市售的脂质溶液组合物中(例如Intralipid^ 20% )时，一部分的激素以结晶形式出现而不是溶解于乳液中。已有报告表明该不溶解的孕酮将吸附于输送袋和给料导管的表面。并非所有的孕酮都进入该2组分乳液的油相中，这导致到达最终组合物中的孕酮的浓度不确定，且该激素的生物效能不确定。
[0013]最后，由于稳定性的问题，2组分系统的孕酮-脂质混合物必须仅在给药之前数小时内制备(即，在使用前数小时内将第一组分加入至第二组分并混合)，因为所得混合物不能于室温下储藏。根据需要制备这些混合物既费时，同时对医生也不方便，且特别是在治疗TBI情况下不能令人满意，其中提高治疗效果对于患者是很重要的。
[0014]用于制备含激素的乳液的其他替代方法中，可在制备脂质乳液过程中直接将激素加入至油中(W02004/110402)。
[0015]CN101152186描述了在制备注射用孕酮配方中使用表面活性剂SolutolS15或poloxamerl88的情况。当使用这些表面活性剂时可能实现高的孕酮溶解性，但静脉给予高浓度的这些表面活性剂与不受欢迎的副作用相关，这些副作用包括中等程度的组织胺释放、风疹和过敏性反应(瘙痒症、红斑)。
[0016]现有技术中已知的增加孕酮和/或雌二醇在脂质乳液中溶解性的一个方法是使用有机溶剂。孕酮可高度溶解于苯甲酸或其衍生物中。例如，JP60-258110描述了使用苯甲酸苄酯来增加孕酮在脂质溶液中的溶解度的情况。然而，苄醇和苯甲酸苄酯通常是有毒的，并已知会引起过敏，因此将它们包含于胃肠外给予的组合物中被认为是很危险的。
[0017]不考虑与乳液的可溶性和稳定性相关的问题，还存在提高该激素在治疗或预防神经损伤中的效用的问题。
[0018]有人惊讶地发现，与现有技术中相关的问题可通过胃肠外给予含有激素的水包油乳液来解决，该乳液包含孕激素和/或雌激素；包含一种或多种，特别是一种或两种ω-3脂肪酸部分的油和磷脂。
[0019]定义
[0020]本文使用的术语“油”可与“脂质”和“脂肪”完全互换，并指在体温时(例如约370C )为液态的亲脂的高沸点化合物，并且在注射配方中为药学上可接受的。本发明的油包括甘油酯、部分甘油酯、脂肪酸残基和非甘油酯，及其混合物。除非另有说明，否则磷脂不包含于本文使用的术语〃油〃中。
[0021]本文使用的术语"水包油乳液"是指其中液态油以小液滴形式(离散相)分散于水介质(连续相)中的胶体分散体系。
[0022]本文使用的术语〃磷脂〃是指具有一个或两个脂肪酸和一个磷酸根基团的甘油酯。除了甘油衍生的磷脂，本文使用的术语“磷脂”还包括鞘磷脂。
[0023]本文使用的术语“水介质”是指含水液体。
[0024]除非明确以单数形式指明，否则本文使用的非限定数量形式的所指表示单数和复数两种形式。
[0025]此处所使用的短语"治疗有效量"是指该药物给予量能对有需要的受试者提供具体的药理学反应。应注意，虽然药物的治疗有效量或治疗水平在治疗本文描述的病症/疾病中不总是有效的，但此种剂量仍被本领域技术人员认为是治疗有效量。为方便起见，示例性的剂量、药物输送量、治疗有效量和治疗水平下文将参考成人受试者提供。如需治疗特定的受试者和/或病症/疾病，本领域技术人员可按照标准操作规程调整该用量。
[0026]除非另有说明，否则本文使用的术语〃每体积的重量百分比〃或〃％ wt/vol"是指每10mL的组合物中含有的以g计的组分质量。除非另有说明，否则本文使因为的术语"每重量的质量百分比〃或〃％ wt/wt〃是指组合物中的以质量的百分比含有的组分的质量。
[0027]本文使用"PCS"或〃光子相关光谱学〃是指根据USP，〈729〉章，方法I描述的方法，使用 ZetasizerlOOOHSA(Malvern Instruments)测量的 PCS。
[0028]本文使用的d(0，5)(基于体积的平均直径)是指，根据USP〈429>(粒径的光衍射测量)描述的方法，使用 Mastersizer2OOO 用 Hydro S 分布单位(Malvern Instruments)测量的d(0，5)。
[0029]本文使用的〃电动电位(zeta-potential)〃 是指使用 ZetasizerlOOOHAS (MalvernInstruments)测量的胶体系统中的电动电位。
[0030]本文使用的术语"没有结晶固体"是指本发明的乳液符合注射液体中粒径(particulate size)和计数的标准(USP788,方法2显微粒子计数测试)。
【发明内容】
[0031]本发明的第一实施方案为一种用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含:
[0032]a)孕激素和/或雌激素，
[0033]b)包含磷脂或由磷脂组成的乳化剂，该磷脂含有一种或两种ω -3脂肪酸部分；和
[0034]c)油。
[0035]本发明的水包油乳液包含油相和水相。
[0036]本发明的水包油乳液包含孕激素和/或雌激素作为活性药物成分(API)。
[0037]本文所使用的，“孕激素”包括天然孕激素和合成孕激素。通常，孕激素具有通式I，其中 X1 和 X2 独立地选自-C0CH3、-OCOC5H11, -oh、乙炔基、-0C0CH3、-H、-CH2CN ;其中 X3 选自-H、-CH3、* -Cl ;其中X4选自-Η、-0Η、或-CH3,且其中X5选自CH3或CH2CH3。孕激素可包含具有一个或多个双键的环形结构，例如碳3和4之间、4和5之间、5和6之间、6和7之间，5和10之间、10和9之间，和/或15和16之间的双键。
[0038]式1:
[0039]
Xs I^x2
1113\
X4
I 9 u /
F0 ?T
X3
[0040]该孕激素包括，例如，孕酮的衍生物，例如5-α - 二氢孕酮、6-脱氢-反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)、轻基孕酮己酸酯、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯、异炔诺酮、甲基炔诺酮、甲羟孕酮、氯地孕酮和甲地孕酮。“孕激素”也包括，但不限于孕酮的17 a -OH酯的修饰，以及在孕酮上引入6- α -甲基、6_甲基、6_烯基、和6_氯取代基的产物，和/或19-去甲孕酮(19-nor-progesterones)。此外,合成的孕激素的非限制性实例包括，
炔诺酮(Micronor?)、甲基炔诺酮(Owette? )、左炔诺孕酮(NorplantiK乙炔基雌二醇；Aiesse?、 Nordette?)、孕二烯酮、醋酸甲羟孕酮((Pmvem(B)、普美孕酮醋酸酯、利奈孕酮和地诺孕素。
[0041]在一个实施方案中，该孕激素选自孕酮、异炔诺酮、醋酸炔诺酮、甲羟孕酮17-醋酸酯、左炔诺孕酮、地屈孕酮、己酸羟孕酮、炔诺酮、孕二烯酮、醋酸诺美孕酮、普美孕酮、地诺孕素、氯地孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮和/或其混合物。
[0042]在具体实施例中，该孕激素选自5-α-二氢孕酮、甲羟孕酮、地屈孕酮和孕酮和/或其混合物。
[0043]在另一具体实施例中，该孕激素选自孕烯诺龙(pregnelonone)、孕酮、甲轻孕酮和它们药学上可接受的衍生物。
[0044]在具体实施例中，该孕激素为孕酮。本文使用的术语“孕酮”是指孕激素家族中的一员，该孕激素家族的成员具有下式II的结构:
[0045]式I1:
[0046]
【权利要求】
1.一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含: a)孕激素和/或雌激素， b)含有一种或两种ω-3脂肪酸部分的磷脂；和 c)油。
2.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述油选自植物油和/或海洋油。
3.根据权利要求1或2所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述油包含中链甘油三酯(MCT)。
4.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含中链甘油三酯，且含量基于油组分的总重量计，为5至75wt%，优选为10至55wt%，且特别优选为15至45wt%。
5.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含孕激素和雌激素，优选两者重量比为2:1至500:1，更优选为2:1至200:1。
6.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含海洋油，特别是鱼油，和中链甘油三酯，且海洋油与中链甘油三酯的重量比为1:1至9:1。
7.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含雌二醇和/或孕酮。
8.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液含有孕酮，且含量为0.15至12g/l，和/或所述乳液包含雌二醇，且含量为0.015g/l至1.5g/l ο
9.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述磷脂来自于海洋甲壳类动物。
10.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含得自磷虾的磷脂。
11.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含选自以下的磷脂:含有一种或两种ω-3脂肪酸部分的卵磷脂和含有一种ω-3脂肪酸部分的溶血-磷脂酰胆碱及其混合物。
12.根据前述权利要求中一项或多项所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述水包油乳液包含: a)孕酮和/或雌二醇,所述孕酮的含量为1.0至2.0g/Ι,所述雌二醇的含量为0.05g/I 至 1.0g/1 ； b)基于水包油乳液计算，100至300g/l的油组分，所述油组分包含: i)至少50被％的鱼油和/或植物油，所述植物油选自大豆油和红花油及其混合物；和 ii)基于所述油组分的总重量计的10至5(^1:%的MCT； c)4至20g/l的磷脂，所述磷脂得自磷虾；和 d)10至50g/l的甘油。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中一项或多项所述的水包油乳液或者由所述水包油乳液组成。
14.根据权利要求13所述的药物组合物用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤的用途。
15.根据权利要求13所述的药物组合物用于治疗或预防脑震荡后的神经损伤的用途，或用于治疗或预防外伤事件的用途。
【文档编号】A61K9/00GK104136007SQ201380010731
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年2月25日 优先权日:2012年2月29日
【发明者】伊洛纳·卡斯帕, 沃尔克·克吕格, 多里斯·勒特莱因, 尤尔根·施密特, 马丁·沃尔夫 申请人:贝朗医疗有限公司